Resumo Contexto Agentes antiangiogênicos podem ter implicações terapêuticas na progressão e manifestação da aterosclerose. Objetivos Demonstrar a alteração histológica secundária ao uso de bevacizumabe na aorta descendente de suínos submetida à interrupção dos vasa vasorum. Métodos Em doze suínos, divididos em dois grupos, foi realizada dissecção da aorta torácica, além de ligadura das artérias intercostais e proteção com polivinil. O grupo tratamento recebeu dose endovenosa de bevacizumabe. Após 15 dias, os animais foram sacrificados para retirada da artéria e preparo das lâminas histológicas dos grupos tratamento, controle e áreas não manipuladas para análise quanto aos graus de angiogênese, injúria, inflamação e espessamento intimal. A análise estatística foi conduzida através da média e do desvio padrão dos escores. As comparações entre os grupos foram realizadas pelo teste de Mann-Whitney. A distribuição de Poisson calculou os intervalos de confiança de 95% para as médias, a fim de determinar o efeito estatístico. Resultados O bevacizumabe causou efeitos adversos em todos os suínos tratados. As variáveis analisadas através da Escala de Magnitude para Efeito Estatístico demonstraram tendência de redução da angiogênese [0,58 (1,79/-0,63)] e da injúria [0,55 (1,76/-0,66)] e aumento da inflamação [0,67 (1,89/-0,55)] no limite do moderado. Não ocorreu diferença no espessamento intimal [0 (1,19/-1,19)]. Conclusões A medicação utilizada mostrou tendência de redução da angiogênese e da injúria, mas não reduziu o processo inflamatório ou o espessamento intimal da parede arterial. Esses achados contrariam estudos que correlacionam a neovascularização com o aumento da migração de células inflamatórias. O bevacizumabe mostrou toxicidade no modelo suíno.

Abstract Background Anti-angiogenic regulators may have therapeutic implications for onset and progression of atherosclerosis. Objectives To demonstrate histological changes secondary to the use of bevacizumab in the aorta of pigs after interruption of flow in the vasa vasorum. Methods Twelve pigs were divided into two groups. The intercostal arteries of the descending aorta were dissected and ligated and wrapped with a polyvinyl chloride membrane. The treatment group received an intravenous dose of bevacizumab. After 15 days, the animals were euthanized and the aorta removed. Histological slides were prepared for control and treatment groups and for non-manipulated areas and analyzed for degree of angiogenesis, injury, inflammation, and intimal thickening. Data were expressed as mean (SD) of scores and groups were compared using the Mann-Whitney test. The Poisson distribution was used to calculate 95% confidence intervals for mean scores, in order to determine effect statistics. Results Bevacizumab had adverse effects on all treated pigs. The analysis using a Scale of Magnitudes for Effect Statistics showed a trend toward a decrease in angiogenesis [0.58 (1.79/-0.63)] and injury [0.55 (1.76/-0.66)] and an increase in inflammation [0.67 (1.89/-0.55)] with threshold moderate effects. There was no difference in intimal thickening [0 (1.19/-1.19)]. Conclusions The medication exhibited a trend toward reduced angiogenesis and injury, but no reduction in the inflammatory process or intimal thickening of the aortic wall. These findings are in disagreement with studies that correlate neovascularization with increased migration of inflammatory cells. Bevacizumab exhibited toxicity in the porcine model.

OBJETIVO: analisar o espessamento intimal adjacente ao implante de um stent em artérias carótidas de suínos e aquele secundário à simples manipulação da artéria pelo introdutor do dispositivo. MÉTODOS: sete suínos receberam o implante de um stent na artéria carótida comum direita, sob dissecção direta do vaso e sete animais controles sofreram manipulação arterial, com o sistema introdutor, sem o implante do stent. As artérias carótidas comuns contralaterais não lesadas, dos dois grupos, também foram utilizadas como controle. Realizada a análise morfométrica de amostras de tecido arterial, obtidas junto ao segmento distal do stent, quatro semanas após o implante. Os achados morfométricos foram comparados com amostras arteriais oriundas das carótidas lesadas, no grupo controle, e das carótidas contralaterais não lesadas dos dois grupos. A análise estatística foi realizada através do teste de Mann-Whitney e do teste T de Wilcoxon, para amostras não-paramétricas (p<0,05). RESULTADOS: observado um maior espessamento intimal no grupo submetido ao implante de stent (p=0,008). As áreas luminais e da camada média não apresentaram alterações significativas, entre os dois grupos. Quando os dois grupos foram comparados às suas respectivas artérias carótidas contralaterais, foram encontradas alterações significativas nas mensurações da área intimal e do lúmen arterial. Não houve alterações estatisticamente significativas na área da camada média. CONCLUSÕES: todas as artérias submetidas ao implante do stent apresentaram espessamento intimal, sem alterações na camada média, quatro semanas após o implante de um stent. A simples manipulação arterial provocou espessamento intimal.

OBJECTIVE: To evaluate intimal thickening secondary to stent placement or to insertion of the delivery system without stent placement in pig carotid arteries. METHODS: Stents were placed in the right common carotid arteries of 7 pigs, and 7 other control pigs underwent only insertion of the delivery system without stent placement. Uninjured contralateral common carotid arteries of the two groups were also used as controls. Samples of arterial tissue, obtained from the area adjacent to the distal segment of the stent four weeks after placement, underwent morphometric analysis. Morphometric data were compared with findings for arterial samples from injured arteries of the control group and uninjured contralateral arteries of the two groups. The unpaired Mann-Whitney U test and the Wilcoxon t test for nonparametric samples were used for statistical analysis. RESULTS: Greater intimal thickening was found in the group in which stents were placed (p=0.008). Changes in luminal area and media layer were not significantly different between the two groups. The comparison of contralateral carotid arteries of the two groups revealed significant changes in intimal and luminal areas. No statistically significant changes were found in medial layer area. CONCLUSIONS: All arteries that underwent stent placement showed intimal thickening without changes in the tunica media at four weeks. Dissection and insertion of the delivery system without stent placement was associated with a lesser degree of intimal thickening.

OBJETIVO: Analisar, por meio da morfometria digital, o espessamento intimal das artérias ilíacas comuns (AIC) de suínos, submetidas à angioplastia e à angioplastia seguida do implante de stent. MÉTODOS: Em dez suínos, foi realizada a angioplastia da AIC bilateral, seguida do implante do stent na AIC esquerda. Após quatro semanas, o segmento aorto-ilíaco foi retirado. As lâminas histológicas foram divididas em três grupos: segmento proximal (grupo 1) e distal (grupo 2) do local de implante do stent na AIC esquerda e a área da angioplastia da AIC direita (grupo 3). As imagens das lâminas foram digitalizadas e analisadas por programa de morfometria com cálculo das áreas luminal, da camada íntima e da camada média dos cortes histológicos. A análise estatística foi realizada através de média e desvio padrão das áreas em cada grupo, utilizando ANOVA, com teste Post-Hoc LSD (p<0,05). RESULTADOS: Na análise das médias das áreas obtidas, foi encontrada diferença estatisticamente significativa quanto à camada íntima dos grupos 1 e 2, quando comparados ao grupo 3 e em relação à camada média dos grupos 1 e 2 quando comparados ao grupo 3 e não se observou diferença significativa nas médias das áreas luminais dos três grupos. CONCLUSÃO: A angioplastia seguida do implante do stent gerou um espessamento intimal maior do que aquele produzido apenas pela angioplastia, porém, a área da camada média apresentou-se diminuída nos grupos "angioplastia + stent"; a luz arterial não apresentou diferença entre estes grupos.

PURPOSE: To compare through digital morphometry, the intimal thickening of the common ilíac arteries (CIA) in pigs, submitted to angioplasty and angioplasty followed by stent implantation. METHODS: Angioplasty was performed in 10 pigs in both CIA, followed by a stent implantation in the left CIA. After four weeks, the aorto-iliac segment was dissected. Histologic slices where divided in three groups: left CIA in the area of the proximal (group 1) and distal (group 2) implantation site of the stent and the region of angioplasty in the right CIA (group 3). The histological slices were digitalized to be analyzed by morphometry with calculation of the luminal, intimal and media layers areas. Descriptive statistics analysis was performed through average and standard deviation of areas on each group, using ANOVA, with LSD Post-Hoc test (p<0.05). RESULTS: A significant statistic difference was observed when the median area of intimal layer of the groups 1 and 2 where compared with group 3 and in the media layer area of the groups 1 and 2 when compared with group 3. No difference was observed in luminal areas among the three groups. CONCLUSION: Angioplasty followed by stent insertion produces an intimal thickening larger than that observed after simple angioplasty. However, the area of the media layer is smaller in the "angioplasty plus stent" group and there is no significant change in the luminal area among the three groups.