A doença de Machado-Joseph é uma enfermidade autossômica dominante de origem açoriana primeiramente descrita em 1972. Desde então, vários pesquisadores brasileiros têm estudado as implicações clínicas e genéticas relacionadas com a doença. Atualmente, a doença de Machado-Joseph é considerada a ataxia espinocerebelar mais frequente em todo o mundo. Ainda não há terapia específica para interromper a progressão da doença de Machado-Joseph. Mas o mecanismo fisiopatológico complexo, as características relacionadas às questões genéticas, a variabilidade fenotípica, o envolvimento global do sistema nervoso e os desafios terapêuticos continuam a atrair investigadores no campo das ataxias espinocerebelares. Pesquisadores brasileiros têm se destacado na investigação e na busca de novos conhecimentos sobre a doença Machado-Joseph.

Machado-Joseph disease is an autosomal dominant inherited disorder of Azorean ancestry firstly described in 1972. Since then, several Brazilian researchers have studied clinical and genetic issues related to the disease. Nowadays, Machado-Joseph disease is considered the most common spinocerebellar ataxia worldwide. Machado-Joseph disease still has no specific therapy to arrest progression, but the unclear pathophysiological mechanism, features related to genetic characteristics, phenotype variability, apparently global involvement of the nervous system in the disease and the therapeutic challenges continue to attract investigators in the field of spinocerebellar ataxias. Brazilian researchers have distinguished themselves in the ongoing investigation seeking new knowledge about Machado-Joseph disease.

A encefalopatia necrotizante aguda foi descrita inicialmente em crianças japonesas e se caracteriza por rápida evolução e lesões simétricas no tronco encefálico, cerebelo e especialmente nos tálamos. Avaliamos uma menina de 7 meses de idade, que apresentou dois episódios de depressão da consciência de rápida instalação e paresias, sem alterações metabólicas. Houve uma rápida melhora na primeira crise, porém o segundo episódio foi fulminante, tendo evoluído para estado de morte encefálica em dois dias. Os estudos de ressonância magnética mostraram lesões simétricas nos tálamos e acometimento também do tronco encefálico e cerebelo.

Acute necrotizing encephalopathy was initially reported in Japanese children. The rapid evolution and symmetrical brain lesions seen in the brainstem, cerebellum and specially in the thalamus characterize the disease. We studied a 7-month-old-girl, who presented with two episodes of rapid loss of consciousness and paresis without metabolic disturbances. At the first time she had a rapid improvement, but at the second episode the course was fulminant and in two days she lapsed into a clinical state of brain death. The magnetic resonance studies showed symmetrical lesions in the thalamus and additional lesions involving the brainstem and the cerebellum.

Ataxia espinocerebelar tipo 1 (SCA1), ataxia espinocerebelar tipo 2 (SCA2) e doença de Machado-Joseph ou ataxia espinocerebelar tipo 3 (MJD/SCA3) são três formas de ataxia espinocerebelar (SCA) que apresentam herança genética autossômica dominante. Nessas três doenças foi encontrada uma expansão instável de trinucleotídeo CAG localizada na região codificadora dos genes responsáveis pelas três doenças. Portanto, para SCA 1, SCA2 e MJD/SCA3 o diagnóstico molecular é agora possível. A atrofia dentatorubropalidoluisiana (DRPLA) é também causada pela expansão de trinucleotídeos CAG e pode por vezes se apresentar como uma SCA. Nós investigamos a freqüência das mutações responsáveis por SCA1, SCA2, MJD/SCA3 e DRPLA em um grupo de 328 pacientes brasileiros com SCA pertencentes a 90 famílias não aparentadas. Esses pacientes apresentavam padrões diferentes de herança genética e eram provenientes de várias regiões do Brasil. Nós identificamos mutações em 35 famílias, 32 das quais com herança claramente autossômica dominante. A freqüência da mutação SGA1 foi de 3% no grupo total de pacientes, e 6% nos pacientes com herança autossômica dominante. Nós encontramos a mutação SCA2 em 6% de todas as famílias e em 9% das famílias com herança autossômica dominante. A mutação MJD/SCA3 foi encontrada em 30% de todos os pacientes, e em 44% quando consideramos somente os pacientes com herança autossômica dominante. Nenhuma mutação DRPLA foi encontrada. Nós observamos também variabilidade na freqüência das diferentes mutações em pacientes provenientes de diferentes regiões geográficas, o que provavelmente se correlaciona com os padrões distintos de colonização do Brasil. Nossos resultados sugerem que os casos de SCA no Brasil podem ser causados ocasionalmente pela mutação SCA1 e SCA2, mas que a causa mais freqüente de SCA de herança autossômica dominante no Brasil é a mutação MJD/SCA3.

Spinocerebellar ataxia type 1 (SCA1), spinocerebellar ataxia type 2 (SCA2) and Machado-Joseph disease or spinocerebellar ataxia type 3 (MJD/SCA3) are three distinctive forms of autosomal dominant spinocerebellar ataxia (SCA) caused by expansions of an unstable CAG repeat localized in the coding region of the causative genes. Another related disease, dentatorubropallidoluysian atrophy (DRPLA) is also caused by an unstable triplet repeat and can present as SCA in late onset patients. We investigated the frequency of the SCA1, SCA2, MJD/SCA3 and DRPLA mutations in 328 Brazilian patients with SCA, belonging to 90 unrelated families with various patterns of inheritance and originating in different geographic regions of Brazil. We found mutations in 35 families (39%), 32 of them with a clear autosomal dominant inheritance. The frequency of the SCA1 mutation was 3% of all patients; and 6 % in the dominantly inherited SCAs. We identified the SCA2 mutation in 6% of all families and in 9% of the families with autosomal dominant inheritance. The MJD/SCA3 mutation was detected in 30 % of all patients; and in the 44% of the dominantly inherited cases. We found no DRPLA mutation. In addition, we observed variability in the frequency of the different mutations according to geographic origin of the patients, which is probably related to the distinct colonization of different parts of Brazil. These results suggest that SCA may be occasionally caused by the SCA1 and SCA2 mutations in the Brazilian population, and that the MJD/SCA3 mutation is the most common cause of dominantly inherited SCA in Brazil.