Abstract Background: Three drugs - pentavalent antimonials, amphotericin B and pentamidine - are currently used for leishmaniasis treatment. They are administered for long periods, only parenterally, and have high cardiac, renal and hepatic toxicities. Therefore, the investigation of new compounds is required. Nitro-heterocyclic derivatives have been used as possible drug candidates to treat diseases caused by trypanosomatids. Methods: Leishmania (L.) amazonensis promastigotes (MHO/BR/73/M2269), maintained in the Laboratório de Soroepidemiologia - Instituto de Medicina Tropical- USP, were exposed to five nitroheterocyclic derivatives, with differences at phenyl-ring position 4: BSF-C4H9, BSF-H, BSF-NO2, BSF-CH3 and BSF-Cl, for 48 hours. After analyzing viability (MTT assay), we evaluated cellular-morphology activity of compounds by transmission electron microscopy (TEM) and measurement of apoptosis (phosphatidylserine expression) by flow cytometry. Results: EC50 of amphotericin B and BSF-CH3 were 0.50 (M and 0.39 (M respective. Other nitro-heterocyclic compounds presented EC50 higher than amphotericin B. All compounds showed greater AV- and PI-positive expression than amphotericin B at 100 (M, except BSF-NO2. TEM showed complete nuclear disfigurement with 100 (M of BSF-NO2, 25 and 6.25 (M of BSF-H, and 6.25 (M BSF-Cl; presence of vesicles within the flagellar pocket with 25 (M BSF-H; alteration of the kinetoplast with 25 (M BSF-C4H9, 25 (M of BSF-H, 6.25 (M BSF-CH3 and 6.25 (M of BSF-Cl. Conclusions: Nitro-heterocyclic compounds have shown activity against promastigotes of L. amazonensis, at lower concentrations. However, improvement of compound scaffolds are needed to assist the elucidation of the mechanism of action and to achieve greater activity.

Micelas poliméricas compostas de copolímeros ligadas a um elemento radioativo são utilizadas em Medicina Nuclear com aplicação predominantemente diagnóstica. A vantagem relevante da utilização de micelas poliméricas em solução aquosa é o tamanho de suas partículas, as quais podem variar de 10 a 100 nm de diâmetro. Neste trabalho de revisão são apresentadas micelas poliméricas marcadas com radioisotopos, como tecnécio-99m (99mTc) e índio-111 (111In), assim como suas aplicações clínicas em técnicas de diagnóstico como Tomografia por emissão de Fóton Único (Single photon Emission Computed Tomography - SPECT), cintilografia, e Ressonância Magnética Nuclear (RMN). Neste contexto, sua aplicação em diagnóstico de sistema linfático e linfonodo sentinela recebe atenção especial. O emprego de técnicas de diagnóstico pode ser considerado uma ferramenta importante para a exploração de sistemas no organismo humano assim como para a investigação de caminhos moleculares envolvidos nos processos de diversas doenças. O uso de metodologias de modelagem molecular e estratégias de desenvolvimento de fármacos assistidas computacionalmente também pode fornecer informações valiosas para o planejamento e o desenvolvimento racional de novos radiofármacos.

Micelles composed of amphiphilic copolymers linked to a radioactive element are used in nuclear medicine predominantly as a diagnostic application. A relevant advantage of polymeric micelles in aqueous solution is their resulting particle size, which can vary from 10 to 100 nm in diameter. In this review, polymeric micelles labeled with radioisotopes including technetium (99mTc) and indium (111In), and their clinical applications for several diagnostic techniques, such as single photon emission computed tomography (SPECT), gamma-scintigraphy, and nuclear magnetic resonance (NMR), were discussed. Also, micelle use primarily for the diagnosis of lymphatic ducts and sentinel lymph nodes received special attention. Notably, the employment of these diagnostic techniques can be considered a significant tool for functionally exploring body systems as well as investigating molecular pathways involved in the disease process. The use of molecular modeling methodologies and computer-aided drug design strategies can also yield valuable information for the rational design and development of novel radiopharmaceuticals.

Nitrocompounds are bioactive molecules used as antibacterial, antiparasitic and antitumoral agents. In the past of years, these molecules have been broadly studied in several fields, such as medicinal chemistry, organic chemistry, biochemical, toxicology and electrochemistry. The nitrocompounds mode of action involves the biotransformation of the nitro group, releasing intermediates in the redox process. Some of those intermediates attack enzymes, membranes and DNA, providing the basis for their biological activity and adverse effects. In this report, some aspects regarding the biological activity, mechanism of action and toxicity of nitrocompounds are explored, purposing the research of new bioactive derivatives having low toxicity.

Campos moleculares extraídos de aplicativos utilizados em estudos de QSAR-3D apresentam, em geral, grande número de informações, muitas vezes irrelevantes na expressão da atividade biológica. O programa Volsurf converte as informações presentes em mapas de energia de interação tridimensionais em número reduzido de descritores bidimensionais que se caracterizam como de fácil entendimento e interpretação. Assim, foram avaliados, neste estudo, dezoito derivados 5-nitro-2-tiofilidênicos com atividade antimicrobiana frente a Staphylococcus aureus multi-resistente, correlacionando as características tridimensionais destes ligantes com a referida atividade. Para o desenho e conversão tridimensional dos ligantes foram utilizados os aplicativos Sybyl (Tripos Inc) e CORINA (Molecular Networks GmbH Computerchemie), respectivamente. Os campos de interação molecular foram calculados no programa GRID (Molecular Discovery Ltd). A aplicação do programa Volsurf (Molecular Discovery Ltd) resultou em modelo estatisticamente robusto (r² = 0,93, q² = 0,87) com 48 descritores estruturais, mostrando ser a hidrofobicidade propriedade fundamental no condicionamento da atividade antimicrobiana.

Studies in three-dimensional molecular fields generally contain a large amount of data, some of which are redundant or not relevant. The program Volsurf, a quite fast method, is able to compress the relevant information present in 3D molecular structures into a few easy bidimensional descriptors. This study correlates the antimicrobial activity of eighteen 5-nitro-2-thiophylidene derivatives against multidrug-resistant Staphylococcus aureus with three-dimensional molecular fields of these ligands. For molecular structures sketching and 3D conversion, Sybyl and CORINA programs were used, respectively. The GRID force field was applied to generate the 3D interaction energies. The Volsurf characterization results on significant statistic model with 48 descriptors (r² = 0,93, q²= 0,87), observing a significant influence of hydrophobic properties on antimicrobial activity performance.

O elevado nível de resistência que cepas de Staphylococcus aureus vêm apresentando aos antibióticos atualmente disponíveis caracteriza-se como grave problema em âmbito mundial e com consequências que beiram à fatalidade. Com a atenção voltada para este fenômeno, quatorze derivados 5-nitro-2-tiofilidênicos foram sintetizados e testados quanto à atividade antimicrobiana frente a cepas padrão (ATCC 25923) e multi-resistente (3SP/R33) de Staphylococcus aureus. Todos os compostos testados apresentaram excelente atividade bacteriostática e, alguns entre eles, atividade bactericida. A 5-nitro-2-tiofilideno-4-acetilbenzidrazida se mostrou como o composto mais ativo com concentração inibitória equivalente a 0,14 mg/mL. A partir dos resultados obtidos evidenciou-se o forte potencial de derivados 5-nitro-2-tiofilidênicos como possível alternativa para o desenvolvimento de novos fármacos com atividade antimicrobiana.

Infection diseases caused by methicillin-resistant Staphylococcus aureus have been an increasing problem worldwide presenting significant morbidity and mortality rates. Thus, fourteen benzoic acid [(5-nitro-thiophen-2-yl)-methylene]-hydrazides were designed, synthesized and tested against standard (ATCC 25923) and multidrug-resistant strains of Staphylococcus aureus. All compounds exhibited significant bacteriostatic activity and, in such cases, also bactericidal activity, especially the p-COCH3 derivative with MIC = 0.14 mg/mL. The results have demonstrated the potential of synthesized compounds as alternative to the development of selective antimicrobial agents.

O avanço de estudos de QSAR (Quantitative Structure-Activity Relationships) como método de modificação molecular racionalmente planejada vem se constituindo, nos últimos anos, em alternativa bastante viável para o desenvolvimento de ligantes candidatos potenciais a fármacos. Sendo assim, aliando a excelente aplicabilidade deste método com o fenômeno de multi-resistência bacteriana, realizou-se, neste trabalho, o estudo, em duas dimensões, das relações quantitativas entre a estrutura química e a potência antimicrobiana de 5-nitro-2-tiofilideno benzidrazidas substituídas, considerando faixa de hidrofobicidade ótima pré-determinada experimentalmente. A aplicação da Análise de Hansch/Fujita possibilitou a determinação da influência de descritores estruturais de caráter físico-químico sobre a referida atividade, indicando ser a hidrofobicidade a propriedade de maior impacto no desempenho da atividade biológica analisada. Evidenciou-se, a partir das correlações obtidas, o forte potencial de derivados 5-nitro-2-tiofilidênicos como possível alternativa para o desenvolvimento racional, em nível molecular, de novos fármacos com atividade antimicrobiana.

With the constant advance of QSAR (Quantitative Structure-Activity Relationships) studies as molecular modification methodology, a frequent application of this procedure in many science areas was observed. Besides, the rational ligand development for many diseases has been growing in recent years. Thus, in order to ally these medicinal chemistry advances with the necessity to combat the high incidence of antibiotic-resistant microorganisms, the purpose of this study was the 2D-QSAR study of p-substituted 5-nitro-2-thiophylidene derivatives with antimicrobial activity against Staphylococcus aureus, considering hydrophobicity range experimentally determined. The statistical significant correlations obtained by Hansch/Fujita Analysis showed significant influence of hydrophobicity on antimicrobial activity, prove by reasoning the potential of synthesized compounds as a good alternative to the rational development, on molecular level, of selective drugs used to the treatment of infections caused by Staphylococcus aureus multidrug-resistant strains.

Uma propriedade importante das micelas, do ponto de vista farmacêutico, refere-se ao potencial destas em solubilizar fármacos pouco solúveis em água, aumentando sua biodisponibilidade. No presente trabalho, estudou-se a solubilização de ibuprofeno (IBU) em soluções micelares constituídas de três tensoativos apresentando a mesma cauda apolar, porém diferentes grupos hidrofílicos. Os tensoativos estudados foram dodecil sulfato de sódio (SDS), brometo de dodeciltrimetilamônio (DTAB) e óxido de n-dodecil octaetileno (C12EO8). De acordo com os resultados obtidos, a solubilidade do IBU aumentou linearmente com o aumento da concentração de todos os tensoativos estudados, devido às interações entre as micelas e o fármaco. O fármaco IBU apresentou um aumento de 16 vezes em sua solubilidade na presença de DTAB 80 mM e de C12EO8 80 mM. Por outro lado, na presença de SDS 80 mM a solubilidade do IBU aumentou apenas 5,5 vezes. O maior valor para o parâmetro capacidade molar de solubilização (chi) foi observado com o tensoativo DTAB, chi = 0,97, seguido pelo C12EO8, chi = 0,72 e, finalmente, o SDS, chi = 0,23. Entretanto, devido à grande tendência do C12EO8 em formar micelas, o perfil de solubilidade do IBU foi semelhante em DTAB e C12EO8.

An important property of micelles with particular significance in pharmacy is their ability to increase the solubility of poorly soluble drugs in water, thus increasing their bioavailability. In this work, the solubilization of ibuprofen (IBU) was studied in micellar solutions of three surfactants possessing the same hydrocarbon tail but different hydrophilic head groups, namely sodium dodecyl sulphate (SDS), dodecyltrimethylammonium bromide (DTAB), and n-dodecyl octa(ethylene oxide) (C12EO8). The results showed that, irrespective of the surfactant type, the solubility of IBU increased linearly with increasing surfactant concentration, as a consequence of the association between the drug and the micelles. The 80 mM DTAB and the 80 mM C12EO8 micellar solutions resulted in a 16-fold increase in solubility of IBU when compared to the buffer solution, whereas the 80 mM SDS micellar solution resulted in a 5.5-fold increase in IBU solubility. The highest value of molar solubilization capacity (chi) was obtained with DTAB, chi = 0.97, followed by C12EO8 ,chi = 0.72, and finally SDS, chi = 0.23. However, due to the stronger tendency of the nonionic surfactant in forming micelles in solution, at the same surfactant concentration, we obtained the same solubility of IBU in both DTAB and C12EO8.

The Hansch Analysis, also known by QSAR-2D, is an extremely effective tool in the identification and/or improvement of the pharmacological or toxicological profile of xenobiotics. This article presents the theme didactically and with enough detail to clarify the conceptual basis of Hansch Analysis. Besides, it shows the application of the technique in measuring the influence of physicochemical properties on the biological activity of compounds with pharmacological interest.

Com o propósito de validar o uso da freqüência de absorção do grupo carbonila, ½C=O , na região do infravermelho como descritor estrutural de caráter eletrônico para aplicação em estudos de QSAR/QSPR, este trabalho teve como objetivo correlacionar quantitativamente a estrutura química de compostos benzidrazídicos para-substituídos com o efeito eletrônico de grupos substituintes do anel benzênico. A validação foi obtida através da aplicação da equação de Hammett adaptada para freqüência de absorção no IV utilizando-se o Billin Program, versão 98. Aplicaram-se as constantes de substituintes de Hammett, Ãp, ÃI e ÃR, e as constantes N e O de Swain e Lupton, observando-se excelente correlação entre a constante Ãp e ½C=O possibilitando, inclusive, quantificar separadamente a influência dos efeitos indutivo e de ressonância sobre a polaridade do grupo carbonila de grupos substituintes na série de compostos estudados.

With the aim of validanting the use of carbonyl group absorption frequency, ½C=O, at the IR as electronic descriptor for application in QSAR/QSPR studies, this paper correlates quantitatively the chemical structure of the benzhydrazides para-substituted with the electronic effect of its substituents. The validation has been achieved with application of the Hammett equation adapted to the IR absorption frequency using the Billin Program, 98 version. It has been used the Hammett substituents constants, ÃP, ÃI, ÃR and the Swain and Lupton constants, N, O, observing an excellent correlation with ½C=O and ÃP, also allowing, on the set of compounds analysed, quantify individually the inductive and resonance effects influence on the polarity of carbonyl group.

Os inúmeros avanços técnico-científicos das últimas décadas possibilitaram identificar e caracterizar a estrutura de uma variedade de neurotransmissores e de seus receptores no cérebro, bem como estudar suas interações. Nesse artigo serão relacionados os radiofármacos utilizados em medicina nuclear diagnóstica para acesso a neurorreceptores. Radioligantes cerebrais são moléculas marcadas com isótopos emissores de pósitron ou emissores de fótons (gama emissores) que se ligam seletivamente a sítios receptores específicos no SNC (Sistema Nervoso Central). Para utilizaçãoin vivoesses radioligantes não devem apresentar toxicidade e, também, não devem apresentar atividade farmacológica na dose administrada. Utilizando-se ligantes marcados com nuclídeos radioativos, em técnicas como tomografia por emissão de pósitron (PET) e tomografia por emissão de fóton único (SPECT), é possível gerar imagens que auxiliam eficazmente no diagnóstico de doenças neuropsiquiátricas, tanto pela visualização da distribuição e função dos inúmeros tipos de neurorreceptores como pela investigação de anormalidades neuroquímicas. Salienta-se que a utilização dessas técnicas constitui-se em ferramenta de fundamental importância para a exploração funcional do SNC.

In the last decade several technological advances allowed the biochemical characterization of many specific transmitters and receptors in the brain and the study of the respective interactions. This review focuses the most important radiopharmaceuticals used in diagnostic nuclear medicine to access neuroreceptors. In this case, radioligands are molecules labeled with positron or photon emission (gamma) radioisotopes that interact with a specific neuroreceptor. For in vivoapplication, these radioligands must present no toxicity and pharmacological properties in the administered dose. The visualization of the neuroreceptors distribution in brain and the study of the neuroreceptors function is possible using labeled radioligands in diagnostic techniques like positron emission tomography (PET) and single photon emission tomography (SPECT). The same principle can be applied to the investigation of neurochemical abnormalities. This development represents an important tool for the investigation of neurological dysfunction and exploration of functional aspects of the central nervous system.

Com atividade antioxidante e estrogênica, isoflavonas de soja têm sido associadas à diminuição do risco de câncer e doenças cardiovasculares. Assim, buscou-se nesse trabalho a padronização de um método de extração de isoflavonas a partir do melaço de soja e avaliar a respectiva concentração plasmática e urinária após o consumo deste extrato, em coelhos. As isoflavonas foram extraídas em etanol 90% e purificadas em uma coluna de extração em fase sólida C18, obtendo-se rendimento de 81%. O extrato purificado foi adicionado à dieta dos animais (5 mg de isoflavonas/kg de peso corporal/dia), que foram observados por período experimental de 6 meses. A concentração das isoflavonas (genisteína e daidzeína) dos extratos, da ração, do plasma e da urina foi determinada por CLAE. A concentração média de isoflavonas no plasma foi de 4 mM e a excreção urinária foi de 22 mmoles/24 horas. A purificação das isoflavonas a partir do melaço de soja resultou em preparação adequada para estudos experimentais.

Soy isoflavones show antioxidant and estrogenic effects and have been related to decreased risk of cancer and cardiovascular diseases. The goal of the present study was to standardize the extraction of isoflavones from soy molasses and to evaluate the plasmatic and urinary concentrations of isoflavones in rabbits after consumption of extracted isoflavones. Isoflavones were extracted with 90% ethanol and purified with a C18 column. The extraction yield was 81%. The purified isoflavone extract was added to the chow (5 mg isoflavone/ kg body weight/ day) used for feeding rabbits during 6 months. The concentration of isoflavones (genistein and daidzein) in the extracts, chow, blood plasma and urine was determined by high performance liquid chromotagraphy. The mean concentration of isoflavones in blood plasma was 4 mM and the urinary excretion was 22 µmol/24 h. The extraction of isoflavones from soy molasses resulted in a suitable preparation for experimental studies.