OBJECTIVE: To evaluate hematological, cytogenetic and molecular responses as well as the overall, progression-free and event-free survivals of chronic myeloid leukemia patients treated with a third tyrosine kinase inhibitor after failing to respond to imatinib and nilotinib/dasatinib. METHODS: Bone marrow karyotyping and real-time quantitative polymerase chain reaction were performed at baseline and at 3, 6, 12 and 18 months after the initiation of treatment with a third tyrosine kinase inhibitor. Hematologic, cytogenetic and molecular responses were defined according to the European LeukemiaNet recommendations. BCR-ABL1 mutations were analyzed by Sanger sequencing. RESULTS: We evaluated 25 chronic myeloid leukemia patients who had been previously treated with imatinib and a second tyrosine kinase inhibitor. Nine patients were switched to dasatinib, and 16 patients were switched to nilotinib as a third-line therapy. Of the chronic phase patients (n=18), 89% achieved a complete hematologic response, 13% achieved a complete cytogenetic response and 24% achieved a major molecular response. The following BCR-ABL1 mutations were detected in 6/14 (43%) chronic phase patients: E255V, Y253H, M244V, F317L (2) and F359V. M351T mutation was found in one patient in the accelerated phase of the disease. The five-year overall, progression-free and event-free survivals were 86, 54 and 22% (p<0.0001), respectively, for chronic phase patients and 66%, 66% and 0% (p<0.0001), respectively, for accelerated phase patients. All blast crisis patients died within 6 months of treatment. Fifty-six percent of the chronic phase patients lost their hematologic response within a median of 23 months. CONCLUSIONS: Although the responses achieved by the third tyrosine kinase inhibitor were not sustainable, a third tyrosine kinase inhibitor may be an option for improving patient status until a donor becomes available for transplant. Because the long-term outcome for these patients is poor, the development of new therapies for resistant chronic myeloid leukemia patients is necessary.

OBJETIVO: investigar a eficácia da fisioterapia respiratória (FR) baseada em evidência clínica e nos parâmetros respiratórios. Estudo prospectivo realizado na Unidade de Transplante de Medula Óssea da Universidade Estadual de Campinas. Dois protocolos diferentes de FR foram previamente estabelecidos e aplicados entre D-1 e D+7 visando à reexpansão pulmonar, a desobstrução brônquica e o fortalecimento muscular. No grupo A aplicaram-se os seguintes exercícios: respiração diafragmática, padrão ventilatório com inspiração fracionada e expiração abreviada, espirômetro de incentivo Respiron®, exercícios com o Shaker®, treinamento da musculatura respiratória com Threshold® IMT, tosse espontânea. No grupo B aplicou-se somente a estimulação inspiratória com o espirômetro de incentivo. Os parâmetros analisados foram: volume corrente (VC), volume minuto (VM), pressão inspiratória máxima (PIM), pressão expiratória máxima (PEM), saturação periférica de oxigênio (SaO²), frequência cardíaca (FC) e frequência respiratória (f). Foram incluídos no estudo 67 casos submetidos ao TCPH; 39 foram avaliados e randomizados em dois grupos: A (estudo) e B (controle). Houve diferença significativa no D+2 e D+7, para VC (p = 0,007) no D+2 e PIM (p = 0,03), PEM (p = 0,03) e VC (p = 0,004) no D+7. O protocolo de FR aplicado obteve uma melhora importante no fortalecimento muscular respiratório e na ventilação dos pacientes submetidos ao TCPH, no grupo A. Este estudo obteve apoio do CNPq (Conselho Nacional de Pesquisa) e FAPESP (Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo).

OBJECTIVE: To investigate the effectiveness of respiratory physiotherapy based on clinical evidence and analyze the improvement in respiratory parameters. METHODS: A prospective study was carried out in the Bone Marrow Transplant Unit of the Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Two different previously established respiratory physiotherapy protocols were applied from days D-1 to D+7 that aimed to improve airway clearance, pulmonary re-expansion and the strengthening of respiratory muscles. Group A were subjected to diaphragmatic proprioceptive stimulation, breathing exercises, incentive spirometry with Respiron®, inspiratory muscle training with the Threshold® Inspiratory Muscle Training device, bronchial hygienization with Shaker® and cough stimulation. Group B performed a protocol that only used incentive spirometry. The parameters analyzed were: tidal volume, minute volume, maximal inspiratory pressure, maximal expiratory pressure, oxygen saturation, heart rate and respiratory frequency. RESULTS: Sixty-seven patients submitted to myeloablative hematopoietic stem cell transplantation were included in this study. Among these, thirty-nine were evaluated and randomized in the two groups. There were significant differences between the groups for tidal volume at D+2 (p-value = 0.007) and maximal inspiratory pressure (p-value = 0.03), maximal expiratory pressure (p-value = 0.03) and tidal volume (p-value = 0.004) at D+7. CONCLUSION: On comparing Group A with Group B, the authors concluded that the protocol of respiratory physiotherapy applied in this study resulted in an improvement in ventilation and in respiratory muscle strength of patients submitted to hematopoietic stem cell transplantation.

Esse relato de caso descreve uma resposta primária ao Toxoplasma gondii após transplante de células progenitoras hematopoiéticas em paciente com mieloma múltiplo. A resposta primária para o T. gondii foi evidenciada pela soroconversão observada na resposta de anticorpos IgM, IgG e IgA. O paciente foi prontamente tratado e complicações relacionadas à toxoplasmose não foram observadas nos meses subseqüentes.

We report a primary response to Toxoplasma gondii following a hematopoietic stem cell transplantation in a patient with multiple myeloma. The primary response to T. gondii was supported by IgM, IgG and IgA seroconversion. The patient was promptly treated and there were no complications related to toxoplasmosis in the subsequent months.

No final da década de 70, ocorreu o primeiro relato de sucesso com a utilização de quimioterapia de alta dose, seguida de transplante de células-tronco hematopoéticas autólogo (TCTH auto), em pacientes com linfoma não Hodgkin (LNH). Desde então, o TCTH autólogo vem se constituindo em um importante instrumento na estratégia de tratamento dos LNH. Inúmeros estudos, em vários subtipos de linfomas, têm consolidado o papel do TCTH autólogo, principalmente como resgate em recidivas de doença. O melhor momento para a incorporação desta estratégia depende do subtipo do linfoma, do status de doença previamente ao transplante (sensível ou resistente) e de fatores clínico-biológicos associados à doença. Em recidiva sensível de linfoma difuso de grandes células, o TCTH autólogo é a terapia de escolha. Nestes pacientes, o transplante promove taxas de resposta completa em até 50% dos casos, comparado a aproximadamente 15%, quando esse resgate é realizado com protocolos quimioterápicos convencionais. O seu papel como parte da terapia de indução de remissão não está totalmente estabelecido. Em linfomas indolentes, principalmente folicular, é a terapia de escolha nas recidivas sensíveis à quimioterapia de resgate. Em linfomas de células do manto, o TCTH autólogo tem se incorporado à terapia de primeira linha, como consolidação de remissão. As indicações de TCTH alogênico em LNH têm se limitado aos casos de refratariedade ao tratamento convencional e recidiva pós-transplante autólogo, em pacientes jovens e sem comorbidades, em decorrência da alta toxicidade associada à utilização de regimes de condicionamento mieloablativos. A utilização de regimes de condicionamento de intensidade reduzida tem reduzido a toxicidade e ampliado o seu uso nos LNH recidivados ou refratários.

High-dose chemotherapy (HDT) followed by autologous bone marrow transplantation (ABMT) has proved to provide significant advantage regarding event-free and overall survival in patients with chemosensitive relapses of aggressive non-Hodgkin's lymphoma (NHL) after conventional therapy. These results encouraged many investigators to use HDT as part of first-line therapy but the results are contradictory. There is no consensus regarding management of relapsed or refractory DLBCL. In follicular lymphomas, autologous stem cell transplantation (SCT) is considered the treatment of choice for young patients with relapsed disease. Autologous SCT has also been evaluated in prospective trials as first-line treatment for high risk patients at diagnosis, but the results are not yet conclusive. In mantle cell lymphoma, autologous stem cell transplantation has been employed as part of first-line therapy. Allo-SCT for patients with lymphoma was first performed in the mid-1980s. The high transplant-related mortality, seen after myeloablative conditioning, discouraged broader interest in this approach and made further research difficult. The generally lower relapse rates after allo-SCT, the association of GvHD with reduced relapse rates, the increase of relapse rates after ex vivo or in vivo T-cell depletion, and the frequent responses to DLIs all support the existence of a graft-vs.-lymphoma effect. However, further data analysis supports the view that not all lymphomas are equal. While slowly proliferating diseases such as follicular lymphoma seem particularly sensitive targets for allogeneic T-cells, results of allo-SCT with aggressive B-cell lymphomas have been less convincing. Patients with these latter diseases obviously need vigorous debulking of their tumor prior to conditioning. Reduced-intensity conditioning fueled a renaissance of allo-SCT as treatment of lymphoma because the lower expected TRM was highly attractive for a patient population where the transplant-related death rate after myeloablative conditioning had, in many instances, exceeded 50%.

A proposta deste trabalho foi avaliar a eficácia da HDS seguida do transplante autólogo como terapia de salvamento através da sobrevida global, livre de doença e livre de progressão bem como sua toxicidade. Realizou-se estudo retrospectivo com 106 pacientes com LNH de alto grau de malignidade entre 1998 e 2006. A mediana de idade foi 45 anos (8-65); 62% homens; DLBCL, 78%; 12%, T e anaplásico e 9%, linfoma da zona do manto; 87%, células B; 83% estádios III-IV; 63% com sintomas B; 32% com infiltração da medula óssea ao diagnóstico; 62% com grande massa e 42% com IPI de alto risco ou intermediário. Após alta dose de ciclofosfamida (HDCY), nove pacientes faleceram. Oitenta pacientes realizaram o transplante, sendo que 47% estavam em RC e 15% faleceram devido à toxicidade. A sobrevida global foi de 45% em oito anos para estes pacientes. Trinta e cinco pacientes não realizaram o transplante por causas diversas. Sobrevida global para todos os pacientes foi de 42%, DLBCL, 40%; T-cell, 40% e zona do manto, 20% (P=NS). Pacientes que obtiveram RC após HDCY tiveram melhor sobrevida global e livre de progressão (38% e 17%, respectivamente) do que os que permaneceram em PD (P<0.0001). O modelo de Cox resultou que o número de linhas terapêuticas antes da HDCY (RR 1.41 IC 95%: 1.04-1.90, P=0.02) e PD antes da HDCY (RR 2.70, IC 95%: 1.49-4.91, P<0.001) e após HDCY (RR 5.38, IC 95%: 2.93-9.87, P<0.0001). Nosso estudo sugere que HDS é um método eficiente de tratamento para melhorar o status e reduzir a massa tumoral. Em relação à toxicidade, é factível, especialmente em pacientes de prognóstico ruim

Using the overall survival (OS), disease free survival (DFS) and progression free survival (PFS), as well as associated toxicity, the purpose of this work was to evaluate the effectiveness of HDS followed by ASCT as salvage therapy. A retrospective analysis was performed of 106 patients with high grade non-Hodgkin lymphoma receiving HDS followed by ASCT, between 1998 and 2006. Median age was 45 years (Range: 8-65), with 66 (62%) men. Histopathological classification was: 78% DLBCL patients, 12% T and anaplastic and 9% Mantle cell lymphomas; 87% had B cell and 12% T cell lymphomas; 83% were stage III-IV (Ann Arbor Staging), 63% had B symptoms, 32% had bone marrow involvement, 62% bulky disease and 42% high-intermediate or high risk IPI. After HDCY, 9 patients died, 7 from toxicity and 2 from sepsis. Eighty patients underwent ASCT, 47% were in complete remission (CR) and 15% died, all from toxicity. Their OS was 45% over 8 years. During the follow-up, another 35 patients died [4 CR, 1 partial response (PR), 2 relapsed disease (RD) and 28 disease progression (DP)], 11 (31%) had not performed ASCT. OS was 37%; DFS was 49% and PFS 28%. OS by diagnosis was 42% for DLBCL, 40% for T-cell (8 y) and 20% for Mantle Cell (6 y) (P=NS). OS by B symptom patients was 22% vs. 58% (P=0.002) and PFS was 23% vs. 37% (P=0.03). Patients who achieved CR after HDCY (38) had significantly better OS and PFS (38% and 17%) than patients who remained in DP (P<0.0001). Cox Regression demonstrated therapeutic lines before HDCY (Relative risk - RR = 1.41; CI 95%: 1.04-1.90; P= 0.02) and PD both before (RR = 2.70; CI 95%: 1.49-4.91, P<0.001) and after HDCY (RR = 5.38; 95% CI: 2.93-9.87; P<0.0001). Conclusions: Our study suggests HDS is an efficient treatment to improve status and to reduce tumoral burden. Regardless of toxicity-related mortality it is feasible, especially considering the poor prognosis of patients.

As células-tronco hematopoéticas periféricas (CTP) praticamente substituíram a medula óssea (MO) como fonte de células-tronco hematopoéticas nos transplantes autólogos e nos últimos anos é usada com maior frequência nos alogênicos, particularmente no tratamento de doenças avançadas. A recuperação hematopoética, utilizando esta fonte de células, é mais rápida após a utilização de CTP comparada com a MO. O sangue de cordão umbilical surgiu como uma outra fonte de células-tronco hematopoéticas para a realização de transplantes. O risco mínimo para o doador e a rápida disponibilidade estão entre as vantagens desta fonte de células. A recuperação mais lenta de neutrófilos e plaquetas é a maior preocupação do ponto de vista clínico. A biópsia de MO pode ser uma importante ferramenta para a obtenção de informações em relação à recuperação hematopoética após os transplantes de células-tronco hematopoéticas (TCTH). A histopatologia da reconstituição hematopoética da MO, após um transplante de sangue de cordão umbilical, demonstra um atraso quando comparada com os transplantes de MO. Entretanto, ocorre uma recuperação hematopoética gradual e, tardiamente, não são observadas diferenças entre os transplantes com MO e sangue de cordão umbilical. A histologia da MO, por sua vez, não esclarece a origem genotípica da hematopoese pós-transplante. Assim, a análise do quimerismo tornou-se um instrumento importante para o acompanhamento da enxertia e é a base da intervenção terapêutica para evitar a rejeição do enxerto, manter a enxertia e tratar uma recidiva clínica iminente através da imunoterapia. Esta revisão destacará a recuperação hematopoética após a realização de um TCTH.

Mobilized peripheral blood has replaced the use of bone marrow as a source of hematopoietic stem cells in most autologous transplants and is increasingly used in allogeneic transplants. The hematopoietic reconstitution after using mobilized peripheral blood is faster compared to bone marrow. Umbilical cord blood has emerged as another rich source of hematopoietic stem cells for transplantation. The minimal risk to the donor and the rapid availability are among the great advantages of this stem cell source. The slow recovery of neutrophil and platelet counts is the major clinical concern. Bone marrow biopsy is an important tool for obtaining information regarding the hematopoietic recovery after hematopoietic stem cell transplantation. The histopathological hematopoietic reconstitution of the bone marrow after umbilical cord blood transplantation is delayed compared to bone marrow transplantation. However, gradual hematopoietic recovery is seen, and afterwards no other differences comparing bone marrow and umbilical cord transplants are observed. Bone marrow histology does not elucidate the genotypic origin of post-transplant hematopoiesis. Hence, chimerism analysis has become an important instrument for engraftment surveillance, and is the basis for treatment intervention to avoid graft rejection, to maintain engraftment, and to treat clinical imminent relapse by immunotherapy. This review focuses on the hematopoietic recovery after hematopoietic stem cell transplantation.

Estudos de vários genes candidatos têm demonstrado que polimorfismos genéticos em genes de citocinas contribuem com variações nos níveis de citocinas produzidas e esta variação pode influenciar a ocorrência e gravidade de complicações após o transplante de células-tronco hematopoéticas (TCTH). Neste trabalho comparamos as concentrações séricas de TNF-α, IFN-γ, IL-6, IL-10 e TGF-β 1 em 13 receptores seguindo o TCTH com os polimorfismos TNF-308, IFNG+874, IL6-174, IL10-1082,-819,-592 e TGFB1+869,+915. Os níveis séricos de citocinas foram medidos usando-se kits comerciais de ELISA para TNF-α, IFN-γ, IL-6, IL-10 e TGF-β 1 (BioSource®, Nivelles, Belgium, Europe). Os genótipos de doadores/receptores para estes polimorfismos de citocinas foram analisados pela reação em cadeia da polimerase com sequências específicas de primer (PCR-SSP) com o kit Cytokine Genotyping Primers (One Lambda, Canoga Park, CA, USA). Encontramos correlação entre os níveis de IL-6 e IL-10 seguindo o TCTH e os polimorfismos IL6-174 e IL10-1082,-819,-592, mas não para outras citocinas investigadas neste estudo. Aqueles com genótipos relativos à baixa produção de IL-6 e IL-10 produziram mais baixos níveis destas citocinas que aqueles com genótipos relativos à produção alta e/ou intermediária destas citocinas (P < 0,05).

Several candidate gene studies have demonstrated that genetic polymorphisms in cytokine genes contribute to variations in the levels of cytokines produced and this variation may influence the occurrence and severity of complications after stem cell transplantation (HSCT). In this work we compared the serum concentrations of TNF-α, IFN-γ, IL-6, IL-10, and TGF-β1 in 13 recipients following HSCT with the TNF-308, IFNG+874, IL6-174, IL10-1082,-819,-592, and TGFB1+869,+915 polymorphisms. Serum cytokine levels were assessed using commercial ELISA kits for TNF-α, IFN-γ, IL-6, IL-10, and TGF-β1 (BioSource®, Nivelles, Belgium, Europe). Donor/recipient genotypes for these cytokine polymorphisms were analyzed by polymerase chain reaction-sequence-specific primer (PCR-SSP) with the Cytokine Genotyping Primers Kit (One Lambda , Canoga Park, CA, USA). We found correlation between the levels of IL-6 and IL-10 concentrations following HSCT and the IL6-174 and IL10-1082,-819,-592 polymorphisms, but not for other cytokines investigated in this study. Those with genotypes associated with low production of IL-6 and IL-10 produced lower levels of these cytokines than those with genotypes associated with high or intermediate production of these cytokines (P < 0.05).

O esquema de Durie / Salmon continua a ser utilizado para estadiar os pacientes com mieloma múltiplo. Recentemente, um novo sistema mais simples e eficaz foi proposto. O "International Myeloma Working Group" realizou um estudo retrospectivo com 11.179 pacientes e a partir destes dados propôs a criação de um "International Staging System (ISS)" utilizando os níveis séricos de ß2 microglobulina e de albumina ao diagnóstico. Além do ISS a pesquisa está voltada para identificar alterações citogenéticas e moleculares que se correlacionem com o prognóstico no mieloma múltiplo. Estes fatores prognósticos têm sido utilizados para estratificar pacientes em ensaios clínicos com resultados promissores.

The Durie/Salmon staging system continues to be used worldwide in patients with multiple myeloma. However, in recent years, new systems have been proposed. The International Myeloma Working Group performed a retrospective study with 11,179 patients and proposed an "International Staging System" utilizing serum levels of â2 microglobulin and albumin. In addition, current research has focused on the usefulness of cytogenetic and molecular data as prognostic factors. These data suggest that these parameters are powerful discriminators of a poor prognostic group of myeloma patients. Indeed, these prognostic indexes have been utilized in clinical trials, with interesting and encouraging results.

O transplante alogênico de célula-tronco hematopoética permanece como a única terapêutica com potencial terapêutico para a LMC in todas as fases da doença. Entretanto, os resultados com a utilização do mesilato de imatinibe são suficientemente impressionantes para deslocar a utilização do transplante para segunda ou mesmo terceira linha de tratamento dependendo da disponibilidade dos novos inibidores de tirosino quinases. A decisão para a indicação do transplante depende da fase clínica e dos achados biológicos. As recomendações da Leukemia Net e as diretrizes da NCCN nos auxiliam a escolher o melhor momento para a elaboração do transplante. Em 1998, Gratwohl e colaboradores publicaram um escore no sentido de estabelecer o risco do transplante antes de sua realização. Em 2005, um grupo brasileiro estudando mais de 1.000 pacientes em uma população independente validou o escore de risco proposto pelo grupo europeu. Neste manuscrito o autor discutirá a posição do transplante em países com limitações de recursos como o Brasil. Em 2006, a mesma escola européia publicou um estudo de monitoramento do transplante e discutiu as mudanças desta modalidade de tratamento nos últimos 15 anos e apresentou as diferenças no comportamento médico na Europa do oeste (mais rica) versus do leste (mais pobre) na indicação e utilização do transplante. A despeito dos riscos, o transplante permanece como uma terapêutica curativa válida. Atrasar a indicação ou realizar o procedimento em fases avançadas, como a fase acelerada ou blástica, aumenta o risco de mortalidade relacionada ao procedimento e reduz a probabilidade de cura.

Allogeneic Stem Cell Transplantation (ASCT) remains the unique curative therapy for CML in all clinical phases of the disease. However, the results of Imatinib Mesilate (IM) therapy are sufficiently impressive to have displaced ASCT to second- or third-line treatment depending on the availability of newly developed tyrosine kinase inhibitors. The decision for transplantation depends on a variety of clinical and biological situations. The Leukemia Net recommendations as well the NCCN guidelines help us to choose the best moment to perform ASCT. In 1998, Gratwohl and colleagues published a score in order to establish the risk of ASCT before the procedure. In 2005, the Brazilian group, studying more than 1000 patients in an independent population, validated the risk score previously proposed by the EBMT Group. In this paper we discuss the position of ASCT in a country such as Brazil that presents resource limitations. In 2006, the EBMT published an activity survey about ASCT in CML and discussed the changes in treatment indications over the past 15 years and presented differences in medical conduct in West versus East Europe concerning ASCT indication. Despite of risks, ASCT remains a valid curative treatment. To delay or to perform the ASCT in advanced phases (accelerated- or blastic-phase) increases procedure-related mortality rates and reduces the probability of cure.

O transplante de células progenitoras hematopoéticas é o tratamento de escolha para muitas doenças hematológicas e imunodeficiências primárias. A doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH) é ainda uma grave complicação após o transplante alogênico e a principal causa de mortalidade e morbidade. O estudo da patogênese da DECH auxilia no desenvolvimento de medidas preventivas da doença, assim como na escolha de terapias imunossupressoras adequadas de tratamento. Este estudo discute os principais componentes imunológicos envolvidos na patogênese da DECH aguda e crônica, com ênfase à participação das citocinas e seu controle.

Stem cell transplantation is the first line treatment of many hematological diseases and primary immunodeficiencies. Graft-versus-host disease (GVHD) is still a severe complication after allogeneic transplantation and the main cause of mortality and morbidity. The study of the pathogenesis of GVHD may help to develop ways to prevent the disease, as well as to choose adequate immunosuppressant therapies. This study discusses the main immunological components involved in the pathogenesis of acute and chronic GVHD, with emphasis on the participation of cytokines and their control.

A LMC é um modelo de investigação biológica e clinica que deve ser seguido nesta nova fase da oncologia moderna. A resposta terapêutica ao uso do imatinibe como droga de primeira linha mudou os conceitos e paradigmas e criou uma expectativa que drogas mais potentes possam ser desenvolvidas no futuro. Infelizmente nem todos conseguem atingir essa situação ideal. Por esta razão, Baccarani M sugeriu que a falência de resposta subótima, precaução ou alerta fossem estudadas no sentido de serem desenvolvidas intervenções terapêuticas diferenciadas mais precoces. A resistência ao imatinibe existe e depende de vários mecanismos. Tanto mais tardia a introdução do imatinibe e mais avançada for a fase evolutiva da doença maior a freqüência de resistência. Do ponto de vista biológico, a superexpressão do BCR-ABL, os defeitos genéticos adicionais e as mutações que podem atingir várias regiões da molécula - a alça de fosfato, a alça de ativação, o domínio da quinase são os mais importantes fatores associados à resistência ao imatinibe. Por esta razão, são necessárias outras opções terapêuticas e hoje há o desenvolvimento de um grande número de drogas para um número maior de alvos. Inicialmente temos o dasatinibe, já aprovado nos EUA, na Europa e também no Brasil; o nilotinibe, em fase avançada de estudos clínicos (inclusive de fase III), e também já aprovado para uso nos EUA; o bosutinibe, o INNO - 406 bem como outras drogas que atuam em alvos como as aurora-quinases ou inibidores de histona-deacetilases.

Chronic Myeloid Leukemia (CML) is a model of clinical and biological investigation that may be useful for other neoplastic diseases. The therapeutic response to imatinib as the front line therapy has changed concepts and procedures in CML and has created hope concerning new more potent drugs for this and other oncological diseases that have a similar mechanism of action. However, not all patients achieve this ideal situation. Thus, Baccarani et al. suggested that cases of failure of suboptimal response, as a precaution or in warning situations should be studied in order to develop differentiated new therapies earlier. Resistance to imatinib exists and may depend of several mechanisms. Delay in its use or the advanced phase of the disease are more frequently associated with imatinib resistance. In respect to the biological point of view, over expression of the BCR-ABL gene, additional genetics abnormalities and mutations that involve other regions of the molecule (P-Loop, A-Loop or kinase dominion) are the most important factors associated to imatinib resistance. Hence, new therapeutic options are necessary in order to overcome resistance and to act on other target cells. Currently, Dasatinib was approved in the US, Europe and Brazil. Nilotinib is in advanced phase III studies and was recently approved in the US. Both Dasatinib and Nilotinib have been approved for intolerant and refractory imatinib patients. Bosutinib, INNO - 406 as well as other TK, aurora kinase and histone deacetylase inhibitors are in clinical studies and probably will be available in the future.

O mieloma múltiplo (MM) é uma neoplasia hematológica incurável com uma sobrevida mediana de três anos com a utilização de tratamento convencional. O transplante de células-tronco hematopoéticas alogênico (TCTH-alo) pode curar alguns pacientes, mas está associado com uma alta mortalidade relacionada ao transplante (MRT) podendo atingir mais de 40%. As vantagens do TCTH-alo são a capacidade de coletar um enxerto livre de mieloma e o efeito enxerto-versus-mieloma (EVM). Entretanto, apesar destes fatores, a cura é rara. As recidivas ocorrem em uma taxa de 7% ao ano em seguimentos prolongados. A doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD) pode também ser um problema, necessitando de tratamento específico e prejudicando a qualidade de vida. Novas técnicas para melhorar os resultados do TCTH-alo para o MM incluem a consideração do status do paciente, a eficácia e a toxicidade do tratamento de indução, o tipo do enxerto e o regime de condicionamento utilizado. Recentemente foi incluído o transplante autólogo seguido pelo transplante alogênico não mieloablativo e o TCTH- alo com depleção de células T e subseqüente infusão de linfócitos do doador. A utilização de novas estratégias terapêuticas direcionadas para a regulação do ciclo celular poderá prolongar a sobrevida dos pacientes e melhorar a qualidade de vida se comparada com os atuais resultados do transplante, que ainda apresentam claros benefícios na sobrevida.

Multiple myeloma (MM) is a incurable hematological malignancy with an average survival of 3 years with conventional therapy. Allogeneic hematopoietic cell transplantation (allo - HCT) may cure some patients, but has been associated with a high transplantation-related-mortality (TRM) of over 40%. The potential advantages of allo - HCT are the ability to collect myeloma free stem cells and the graft - versus - myeloma effect. But, despite these factors, long term cure is rare. Relapse continues at a rate of approximately 7% per year with long term follow-up. The graft-versus-host disease (GVHD) can also be a problem, requiring therapy and impairing quality of life. Approaches to improve the outcome of allo - HCT for MM include consideration of patient status, efficacy and toxicity of induction therapy, source of hematopoietic graft, and conditioning regimens. Recent attempts to improve outcome include autologous hematopoietic cell transplantation (AHCT) followed by non - myeloablative allogeneic transplantation, and allo-HCT with T depletion and subsequent donor lymphocyte infusions. With the use of strategies directed at cell signaling, patients' lives can be prolonged, and the quality of their lives can be improved compared with the current approach that transplantation provides, despite its survival benefit.