SUMMARY Friedreich Ataxia (FA) is an autosomal recessive neurodegenerative disease with multisystemic involvement. This update of epidemiological, pathophysiological, and clinico-therapeutic aspects of FA, includes a systematic review of cases in Latin America. The estimated FA prevalence in Caucasian populations is between 2 to 5 cases per 100 000. In Latin America, 1481 cases have been published in 35 articles from six different countries. Caused by an abnormally repeated expansion of GAA trinucleotide inside the FXN gene, FA’s etiopathogenesis is associated with reduced levels of the frataxin protein, which disturb the energy metabolism and result in mitochondrial iron accumulation. The classic phenotype usually shows symptoms before the age of 25, although there are others with a later onset. The main symptoms of AF are progressive ataxia, sensory disturbances, areflexia, dysarthria, and oculomotor alterations, in addition to cardiac, endocrine, and musculoskeletal compromise. Diagnostic workup requires a detailed neurological examination, neuroconduction studies, neuroimaging, and biochemical tests. The definitive diagnosis is provided by genetic testing showing biallelic variants within the FXN gene. The management is multidisciplinary, aimed at reducing symptoms, preventing complications, and providing an appropriate genetic counseling. Recently, the first pharmacological treatment for AF has been approved, with several others in clinical assessment trials.

RESUMEN La Ataxia de Friedreich (AF) es una enfermedad neurodegenerativa autosómica recesiva con compromiso multisistémico. En esta revisión, se actualizan aspectos epidemiológicos, fisiopatológicos y clínico-terapéuticos y se conduce una búsqueda sistemática de casos de AF reportados en Latinoamérica. La prevalencia de AF en poblaciones caucásicas es estimada entre 2 y 5 casos por 100 000 habitantes. En Latinoamérica se han publicado 35 estudios que reúnen 1481 casos en 6 países. Causada por la expansión anormal de repeticiones GAA en el gen FXN, la etiopatogenia está asociada a una reducción en los niveles de la proteína frataxina (que altera el metabolismo energético) y el acúmulo de hierro mitocondrial. El fenotipo clásico de AF suele comenzar antes de los 25 años, aunque hay otros de inicio tardío y retención de reflejos. La sintomatología se caracteriza por ataxia progresiva, alteración sensitiva, arreflexia, disartria, y alteraciones oculomotoras, además de compromiso cardiaco, endocrino y musculoesquelético. El diagnóstico requiere evaluación neurológica detallada, estudios neurofisiológicos, neuroimágenes y pruebas bioquímicas pero el enfoque determinante es el estudio genético que demuestre variantes genéticas bialélicas en el gen FXN. El manejo es multidisciplinario, orientado a aminorar los síntomas, prevenir complicaciones y brindar asesoramiento genético apropiado. Recientemente se ha aprobado el primer tratamiento farmacológico para AF con varios más en fases de experimentación.

ABSTRACT Ataxia-Telangiectasia (AT) is a rare autosomal recessive disease with multisystemic involvement, characterized by slowly progressive ataxia, variable immunodeficiency with recurrent infections, increased risk of neoplasms with or without oculocutaneous telangiectasias. AT is caused by biallelic pathogenic variants within the ATM gene. Its diagnosis is based on suspicion of a compatible clinical symptomatology, increased levels of alpha-fetoprotein, cerebellar atrophy, and genetic testing. There is no curative treatment for AT and its management is based on supportive and preventive measures of eventual complications and genetic counseling. This review updates the epidemiology, clinical manifestations, diagnosis, and treatment of AT, including a search for cases published in Peru.

RESUMEN La Ataxia-Telangiectasia (AT) es una rara enfermedad de herencia autosómica recesiva y de afección multisistémica, caracterizada por ataxia progresiva, inmunodeficiencia variable con infecciones recurrentes, riesgo incrementado de neoplasias con o sin telangiectasias óculo-cutáneas. La AT es causada por variantes patogénicas bialélicas en el gen ATM. Su diagnóstico se basa en la sospecha de un cuadro clínico compatible, niveles elevados de alfafetoproteína, atrofia cerebelosa y estudios genéticos. No existe tratamiento curativo de AT y su manejo se basa en medidas de soporte y prevención de complicaciones y asesoramiento genético. En esta revisión, actualizamos la epidemiología, manifestaciones clínicas, diagnóstico y tratamiento de AT incluyendo una búsqueda de casos publicados en el Perú.

SUMMARY Dopa-responsive dystonia (DRD) encompasses a heterogenous group of primary dystonias, caused by enzymatic deficiencies across the amines pathway and, by definition, show as their main characteristic a favorable and sustained response to levodopa. There are up to 6 genes associated with DRD, including pathogenic variants of the GCH1 gene as the most frequently involved. The typical presentation of DRD is characterized by start in childhood, lower limb-onset dystonia with daytime fluctuation, mild parkinsonism, and a sustained response to low doses of levodopa. A systematic literature search on DRD reported cases in Latin America is presented.

RESUMEN Las distonías que responden a levodopa (DRD, siglas en inglés) abarcan un grupo de distonías primarias, causadas por deficiencias enzimáticas en la vía metabólica de las aminas y, por definición, comparten como característica principal su respuesta favorable y sostenida a levodopa. Existen hasta seis genes asociados a DRD, siendo el gen GCH1 el más frecuentemente involucrado. La presentación típica de esta entidad se caracteriza por su aparición en la niñez, distonía de inicio en miembros inferiores con fluctuación diurna, leve parkinsonismo y respuesta clara a dosis bajas de levodopa. Se incluye una búsqueda sistemática de la literatura con casos de DRD publicados en Latinoamérica.

SUMMARY A thematic review on MELAS in Latin America between 1990 and 2021 was conducted through a systematic literature search on LILACs, Scielo, PubMed/Medline and Scopus databases. Nineteen case reports/series out of 966 publications were selected and included 51 patients, 42 of them with genetic diagnosis reported in eight Latin American countries. The m.3243A> G variant was the most frequently reported, the mean age at onset being 12 ± 9.7 years, with a mild female predominance. The most frequent neurological features were stroke-like episodes and seizures. Neuroimaging tests highlighted ischemic stroke-like lesions as well as calcified lesions in the basal ganglia.

RESUMEN Revisión temática sobre la enfermedad de MELAS y casos reportados en Latinoamérica entre 1990 y 2021, mediante búsquedas en las bases de datos LILACs, Scielo, PubMed/Medline y Scopus. De un total de 966 publicaciones, se seleccionaron 19 reportes/series de casos y se describen 51 casos (39 niños y 12 adultos), 42 de ellos en ocho países latinoamericanos y con estudios genéticos. La variante m.3243A>G fue la más frecuentemente identificada, con una edad media de 12 ± 9.7 años y un discreto predominio en mujeres. Las manifestaciones neurológicas más frecuentes fueron episodios de stroke like y epilepsia. Las lesiones más frecuentes detectadas por resonancia magnética fueron de tipo isquémico stroke like y calcificación de núcleos de la base.

SUMMARY Duchenne muscular dystrophy (DMD) is a rapidly progressive dystrophinopathy with X-linked inheritance. This report describes a woman with a family history of male relatives affected by DMD, as she sought out genetic counseling about her concerns related to family planning and risks of eventually having children with the disease. We proposed her to get involved in a pilot program for carrier-status diagnosis and genetic counseling. This case illustrates the importance of a genetic counseling program for diagnosis of asymptomatic carriers in neurogenetic diseases, particularly in regions with low-resource settings. We discussed successes and misunderstandings faced throughout the process, supporting policies for present and future challenges from this and similar kinds of diagnoses.

RESUMEN La distrofia muscular de Duchenne (DMD) es una distrofinopatía rápidamente progresiva con herencia ligada al cromosoma X. Este reporte describe el caso de una mujer con historia familiar de hermano y sobrinos con DMD, que acudió a consulta para orientación e información sobre riesgos inherentes a una eventual planificación familiar. Le propusimos participar en un programa piloto de asesoramiento genético para determinar su estado de portador o no de la variante causal de DMD en la familia. Esta primera experiencia ilustra la importancia de tener un programa de asesoramiento genético para el diagnóstico de portadores asintomáticos de enfermedades neurogenéticas en regiones con bajos recursos. Se incluyen reflexiones y comentarios sobre aspectos positivos y retos presentados durante el proceso, las políticas de apoyo presente y futuro para el afronte de los complejos problemas planteados por éste y similares diagnósticos.

Introduction. Parkinson’s Disease (PD) is a common neurodegenerative disorder, the second most frequent after Alzheimer’s Disease. The A53T mutation in the SNCA gene was the first one identified in association with PD. Most of familial PD cases with this mutation come from regions close to the original discovery site. Objectives: To evaluate the presence of the A53T-SNCA mutation in a Peruvian sample of Parkinson´s Disease cases familial, sporadic and healthy controls. Material and Methods: DNA samples from 34 cases with sporadic PD, 7 cases of familial PD, and 32 control individuals were analyzed by PCR-RFLP. Results: The A53T mutation was not found. This mutation would be confined to a few families of European or Caucasian origin linked to the cases originally described. Conclusions: The A53T mutation would not be the primary causal factor of PD in the evaluated cases

Introducción. La enfermedad de Parkinson (EP) es un trastorno neurodegenerativo común, el segundo más frecuente después de la enfermedad de Alzheimer. La mutación A53T en el gen SNCA, fue la primera identificada en asociación con EP. La mayoría de casos de EP en familias con esta mutación provienen de regiones cercanas al lugar del descubrimiento original. Objetivos: Evaluar la presencia de la mutación A53T en el gen SNCA en una muestra peruana de casos con EP de incidencia familiar, esporádicos y controles sanos. Material y Métodos: Se analizaron, mediante la técnica de PCR-RFLP, las muestras de ADN de 34 casos con EP esporádico, 7 casos de EP familiar y 32 individuos control. Resultados: No se encontró la mutación A53T en la muestra analizada, por lo que se infiere que ella estaría confinada a pocas familias de origen caucásico (europeo) asociadas a aquéllas con los casos originalmente descritos. Conclusiones: La mutación A53T no sería un factor causal o primario de EP en los casos evaluados.

Neurogenetics is an emerging discipline in Peru that links basic research with clinical practice. The Neurogenetics Research Center located in Lima, Peru is the only unit dedicated to the specialized care of neurogenetic diseases in the country. From the beginning, neurogenetics research has been closely linked to the study of Huntington’s Disease (HD), from the PCR genotyping of the HTT gene, to the current haplogroup studies in HD. Research in other monogenic diseases led to the implementation of alternative methodologies for the genotyping of Fragile X and Myotonic Dystrophy Type 1. Both, national and international collaborative efforts have facilitated the discovery of new genetic variants in complex multigenic diseases such as Parkinson’s disease and Alzheimer’s disease. Additionally, multidisciplinary education and mentoring have allowed for the training of new neurogenetics specialists, supporting the sustained growth of the discipline in the country. The promotion of research in Peru has spurred the growth of neurogenetics research, although limitations in infrastructure, technology, and education remain a challenge for the further growth of research in this field

La neurogenética es una disciplina emergente en el Perú que vincula la investigación básica con la práctica clínica. El Centro de Investigación Básica en Neurogenética, es el único centro en el Perú dedicado a la atención especializada de enfermedades neurogenéticas. La investigación en esta área está estrechamente ligada a la enfermedad de Huntington, desde la genotipificación del gen HTT por PCR, hasta los actuales estudios de haplogrupos en esta enfermedad. La investigación en otras enfermedades monogénicas permitió la implementación de metodologías alternativas para la genotipificación del síndrome X frágil y distrofia miotónica tipo 1. Esfuerzos colaborativos nacionales e internacionales han permitido conocer nuevas variantes genéticas en enfermedades complejas, como la enfermedad de Parkinson y Alzheimer. El entrenamiento multidisciplinario y la mentoría fomentan la formación de nuevos especialistas en neurogenética, permitiendo el crecimiento sostenido de esta disciplina en el país. El impulso de la investigación en el Perú ha impulsado el crecimiento de la investigación en neurogenética; sin embargo, las limitaciones en infraestructura, tecnología y capacitación aún son un reto para el crecimiento de investigación en esta disciplina

Neurogenetics is an emerging discipline in Peru that links basic research with clinical practice. The Neurogenetics Research Center located in Lima, Peru is the only unit dedicated to the specialized care of neurogenetic diseases in the country. From the beginning, neurogenetics research has been closely linked to the study of Huntington’s Disease (HD), from the PCR genotyping of the HTT gene, to the current haplogroup studies in HD. Research in other monogenic diseases led to the implementation of alternative methodologies for the genotyping of Fragile X and Myotonic Dystrophy Type 1. Both, national and international collaborative efforts have facilitated the discovery of new genetic variants in complex multigenic diseases such as Parkinson’s disease and Alzheimer’s disease. Additionally, multidisciplinary education and mentoring have allowed for the training of new neurogenetics specialists, supporting the sustained growth of the discipline in the country. The promotion of research in Peru has spurred the growth of neurogenetics research, although limitations in infrastructure, technology, and education remain a challenge for the further growth of research in this field

La neurogenética es una disciplina emergente en el Perú que vincula la investigación básica con la práctica clínica. El Centro de Investigación Básica en Neurogenética, es el único centro en el Perú dedicado a la atención especializada de enfermedades neurogenéticas. La investigación en esta área está estrechamente ligada a la enfermedad de Huntington, desde la genotipificación del gen HTT por PCR, hasta los actuales estudios de haplogrupos en esta enfermedad. La investigación en otras enfermedades monogénicas permitió la implementación de metodologías alternativas para la genotipificación del síndrome X frágil y distrofia miotónica tipo 1. Esfuerzos colaborativos nacionales e internacionales han permitido conocer nuevas variantes genéticas en enfermedades complejas, como la enfermedad de Parkinson y Alzheimer. El entrenamiento multidisciplinario y la mentoría fomentan la formación de nuevos especialistas en neurogenética, permitiendo el crecimiento sostenido de esta disciplina en el país. El impulso de la investigación en el Perú ha impulsado el crecimiento de la investigación en neurogenética; sin embargo, las limitaciones en infraestructura, tecnología y capacitación aún son un reto para el crecimiento de investigación en esta disciplina

Homocystinuria is an autosomal-recessive metabolic disorder whose classical phenotype is caused by a deficiency of cystathionine β-synthase, dueto mutations within the CBS gene(Cr21q22.3). Here in we report a 17 years old man with hypopigmented skin and hair, mental retardation, marfanoid habitus, severe myopia, bilateral lens subluxation, psychotic episodes, and left-sided hemiparesis secondary to alacunar brain infarction. Laboratory tests showed increased levels of homocysteine (>9.9mg/dl) in plasma and high levels of urinary sodium nitroprusside (4+), consistent with the clinical diagnosis of classical homocystinuria. This systemic disorder includes dermal, ophthalmic, cognitive, osteoarticular and psychiatric alterations, all of which could be potentially prevented with early diagnosis and therapy as part of new born screening, which is still unavailable in Peru.

La Homocistinuria, es un desorden metabólico autosómico recesivo, cuya forma clásica es causada por deficiencia de cistationina β-sintasa, debido a mutaciones en el gen CBS (Cr21q22.3). Se describe el caso de un varón de 17 años con hipopigmentación de piel y faneras, retraso psicomotor moderado, hábito marfanoide, miopía severa, subluxación del cristalino bilateral, que además presentóeventos psicóticos y una hemiparesia izquierda secundaria a un infartolacunar. La determinación de homocisteína en plasma se encontró elevada (>9,9mg/dl), así como niveles altos denitroprusiato de sodio en orina(4+)que confirmaron el diagnóstico clínico de homocistinuria. La homocistinuria clásica genera múltiples complicaciones a nivel dérmico, oftalmológico, cognitivo, osteoarticular y psiquiátrico; que podrían evitarse con un diagnóstico y tratamiento oportuno a través del tamizaje neonatal, aún no disponible en la mayoría de centros asistenciales en el Perú.

Objectives: To design an alternative strategy for genotyping cytosine-rich sequences using PCR and nucleotide modification. Methods: The FMR1 gene wild type was modified in the DNA obtained from eight individuals clinically unaffected for Fragile X Syndrome; cytosines were replaced by uracils using sodium bisulfite. Modified DNA was purified and quantified by spectrophotometry. Alternative structures and potential CpG islands of the unstable microsatellite were simulated using MFOLD and CpGplot tools. Specific primers were generated to hybridize with both the modified microsatellite (Primer G) and a modified sequence of CpG islands (Primer M) using the MethPrimer software. Finally, both sequences were amplified by PCR and the amplicons were separated by electrophoresis in silver-stained PAGE 6% gels. Results: The DNA modification was evidenced by spectrophotometry to uracil. We found two potential CpG islands. The amplification with T primers confirmed the "in silico" design developed to engage hairpin structures. The amplification with M primers detected methylation of the first CpG island in the FMR1 gene. Conclusion: We propose an alternative design for amplifying microsatellite sequences that contain methylated and unmethylated cytosine bases. Further studies are required with DNA samples containing expanded microsatellites to validate its molecular diagnostic application

Objetivos: Diseñar una estrategia alternativa por PCR para el genotipado de secuencias ricas en citosinas, basada en modificación nucleotídica. Material y métodos: Se modificó el gen FMR1 nativo de ocho individuos clínicamente no afectados por el Síndrome X frágil, cambiando las citosinas por uracilos, empleando bisulfito de sodio. El ADN modificado fue purificado y cuantificado por espectrofotometría. Las estructuras alternativas y potenciales islas CpG que adopta el microsatélite inestable fueron simuladas con los programas MFOLD y CpGplot. Se generaron cebadores específicos que hibriden tanto con el microsatélite modificado (Primer T) y con una secuencia modificada de las islas CpG (Primer M), utilizando el programa MethPrimer. Finalmente, ambas secuencias fueron amplificadas por PCR y los amplicones fueron separados por electroforesis en gel de poliacrilamida (PAGE por sus siglas en inglés) al 6% y visualizados con tinción de nitrato de plata. Resultados: La modificación del ADN fue evidenciada por espectrofotometría al uracilo. Las estructuras observadas en la simulación fueron las horquillas encontrándose dos potenciales islas CpG. La amplificación con los cebadores T, confirmó el diseño in silico desarrollado para abordar la estructura en horquillas. La amplificación con los cebadores M permitió detectar metilación de la primera isla CpG del gen FMR1.Conclusión: Se propone un diseño alternativo para amplificación de secuencias de microsatélite que contengan citosinas metiladas y no metiladas. Se requieren estudios posteriores con muestras de ADN que contengan microsatélites muy expandidos para validar su aplicación para diagnóstico molecular.