Abstract Betamethasone (BET) is a synthetic glucocorticoid recommended for pregnant women at imminent risk of preterm birth before 34 weeks to reduce neonatal complications. There are different techniques to describe BET plasma quantification. However, none quantified the plasmatic concentration of BET in dichorionic (DC) twin pregnancies using LC-MS. Our objectives were to develop and validate a method for quantifying BET by LC-MS for pharmacokinetic (PK) and placental transfer studies in DC twin pregnancies. Blood samples were collected after intramuscular administration of a single BET dose containing 6 mg disodium phosphate + 6 mg acetate. BET was determined in plasma by liquid-liquid extraction. The method showed linearity in the range of 2-250 ng/mL, as well as precision and accuracy with a coefficient of variation and relative standard errors ≤ 15%. Additionally, the method presented selectivity and did not present matrix or carry-over effect. Stability tests also presented coefficient of variation and relative standard errors ≤ 15%. This is the first study which describe maternal and fetal plasma concentrations of BET in a DC twin pregnancy. The BET PK parameters were AUC0-∞, CL/F, Vd/F, Cmax, Tmax of 292.20 h*ng/mL, 39.08 L/h, 278.72 L, 25.55 ng/mL and 0.58 h, respectively. The placental transfer ratios of umbilical vein/maternal vein and intervillous space/maternal vein were 0.14 and 0.19 and 0.40 and 0.27 for both twins, respectively. However, a clinical study with more subjects is imperative to confirm this higher concentration of BET in the intervillous space.

Abstract Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are widely used by the general population to alleviate inflammation and pain after oral surgeries. Piroxicam is among the most commonly used NSAIDs and excels in controlling pain, swelling, trismus and other common symptoms of inflammation. This study aimed to evaluate different concentrations of piroxicam and its major metabolite, 5’-hydroxypiroxicam, in human plasma samples over time using high performance liquid chromatography (HPLC) after liquid-liquid extraction. Briefly, 10 volunteers participated in this study after approval by the Ethics Committee of Bauru School of Dentistry, Universidade de São Paulo – USP, Brazil. Volunteers received a single dose oral of piroxicam (20 mg) and had blood collected at various times following an established protocol. The methodology of liquid-liquid extraction was effective for determining concentrations of piroxicam in plasma using HPLC in 10 out of 10 volunteers while 5’-hydroxypiroxicam was only detected in 2 out of 10 volunteers.

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: A interleucina-6 (IL-6) é preditora de intensidade no trauma. O objetivo deste estudo foi avaliar o efeito da lidocaína por via venosa sobre a intensidade da dor e IL-6 após histerectomia. MÉTODO: O estudo foi prospectivo, randomizado, comparativo e duplo-encoberto em 40 pacientes, entre 18 e 60 anos. Foi administrada lidocaína (2 mg.kg-1.h-1) no G1 ou solução salina a 0,9% no G2 durante a operação. A anestesia foi com O2/isoflurano. Foi avaliada a intensidade da dor (T0: despertar e seis, 12, 18 e 24 horas), a primeira solicitação de analgésico, a dose de morfina nas 24 horas. A IL-6 foi medida antes do início da operação (T0), após cinco horas do início (T5) e 24 horas após o término (T24). RESULTADOS: Não houve diferença na intensidade da dor entre os grupos. Ocorreu diminuição da intensidade da dor entre T0 e os outros momentos avaliados no G1. O tempo para primeira complementação foi maior no G2 (76,0 ± 104,4 min) do que no G1 (26,7 ± 23,3 min). Não houve diferença na dose de morfina complementar entre G1 (23,5 ± 12,6 mg) e G2 (18,7 ± 11,3 mg). Houve aumento das concentrações de IL-6 em ambos os grupos de T0 para T5 e T24. Não houve diferença na dosagem de IL-6 entre os grupos. A concentração de lidocaína foi 856,5 ± 364,1 ng.mL-1 em T5 e 30,1 ± 14,2 ng.mL-1 em T24. CONCLUSÃO: A lidocaína (2 mg.kg-1.h-1) por via venosa não promoveu redução da intensidade da dor e dos níveis plasmáticos de IL-6 em pacientes submetidas a histerectomia abdominal.

BACKGROUND AND OBJECTIVES: Interleukin-6 is a predictor of trauma severity. The purpose of this study was to evaluate the effect of intravenous lidocaine on pain severity and plasma interleukin-6 after hysterectomy. METHOD: A prospective, randomized, comparative, double-blind study with 40 patients, aged 18-60 years. G1 received lidocaine (2 mg kg-1 h-1) or G2 received 0.9% saline solution during the operation. Anesthesia was induced with O2/isoflurane. Pain severity (T0: awake and 6, 12, 18 and 24 h), first analgesic request, and dose of morphine in 24 h were evaluated. Interleukin-6 was measured before starting surgery (T0), 5 h after the start (T5), and 24 h after the end of surgery (T24). RESULTS: There was no difference in pain severity between groups. There was a decrease in pain severity between T0 and other measurement times in G1. Time to first supplementation was greater in G2 (76.0 ± 104.4 min) than in G1 (26.7 ± 23.3 min). There was no difference in supplemental dose of morphine between G1 (23.5 ± 12.6 mg) and G2 (18.7 ± 11.3 mg). There were increased concentrations of IL-6 in both groups from T0 to T5 and T24. There was no difference in IL-6 dosage between groups. Lidocaine concentration was 856.5 ± 364.1 ng mL-1 in T5 and 30.1 ± 14.2 ng mL-1 in T24. CONCLUSION: Intravenous lidocaine (2 mg kg-1 h-1) did not reduce pain severity and plasma levels of IL-6 in patients undergoing abdominal hysterectomy.

JUSTIFICACIÓN Y OBJETIVOS: La interleucina-6 (IL-6) es predictora de intensidad en el trauma. El objetivo de este estudio fue evaluar el efecto de la lidocaína por vía venosa sobre la intensidad del dolor e IL-6 después de la histerectomía. MÉTODO: El estudio fue prospectivo, aleatorizado, comparativo y doble ciego en 40 pacientes, entre 18 y 60 años. Fue administrada lidocaína (2 mg/kg-1.h-1) en el G1 o solución salina al 0,9% en el G2 durante la operación. La anestesia fue con O2/isoflurano. Se calculó la intensidad del dolor (T0: despertar y 6, 12, 18 y 24 h), la primera solicitud de analgésico, y la dosis de morfina en las primeras 24 h. La IL-6 se midió antes del inicio de la operación (T0), después de 5 h del inicio (T5) y 24 h después de finalizada (T24). RESULTADOS: No hubo diferencia en la intensidad del dolor entre los grupos. Hubo disminución de la intensidad del dolor entre T0 y los otros momentos evaluados en el G1. El tiempo para la primera complementación fue mayor en el G2 (76 ± 104,4 min) que en el G1 (26,7 ± 23,3 min). No hubo diferencia en las dosis de morfina complementaria entre G1 (23,5 ± 12,6 mg) y G2 (18,7 ± 11,3 mg). Hubo aumento en las concentraciones de IL-6 en los 2 grupos de T0 para T5 y T24. No hubo diferencia en la dosificación de IL-6 entre los grupos. La concentración de lidocaína fue 856,5 ± 364,1 ng/ml-1 en T5 y 30,1 ± 14,2 ng/ml-1 en T24. CONCLUSIÓN: La lidocaína (2 mg/kg-1 /h-1) por vía venosa no generó reducción de la intensidad del dolor y de los niveles plasmáticos de IL-6 en pacientes sometidas a histerectomía abdominal.

CONTEXTO E OBJETIVO: Existem controvérsias sobre o local de ação do fentanil injetado por via peridural. O objetivo foi comparar a eficácia do fentanil peridural e do venoso em cirurgias ortopédicas. TIPO DE ESTUDO E LOCAL: Estudo aleatório, duplo-cego, realizado no Hospital São Paulo. MÉTODO: No pós-operatório, na presença de dor, 29 pacientes foram divididos em dois grupos: grupo 1 (n = 14) recebeu solução de 100 mcg de fentanil por via peridural e 2 ml de solução salina venosa; grupo 2 (n = 15), 5 ml de solução salina peridural e 100 µg de fentanil venoso. A complementação analgésica foi com 40 mg de tenoxicam venoso e, se necessário, 5 ml de bupivacaína 0.25%. A intensidade da dor foi avaliada pela escala numérica e a concentração plasmática do fentanil foi medida simultaneamente. RESULTADOS: A percentagem de pacientes que necessitaram de complementação analgésica com tenoxicam foi menor no grupo 1 (71.4% versus 100.0% grupo 2): intervalo de confiança, IC 95% = 0.001-0.4360 (P = 0.001, teste exato de Fisher; risco relativo, RR = 0.07). A complementação com bupivacaína peridural também foi menor no grupo 1 (14.3% versus 53.3% grupo 2): IC 95% = 0.06-1.05 (P = 0.03, teste exato de Fisher; RR = 0.26). Não houve diferença na intensidade da dor avaliada pela escala numérica. As concentrações plasmáticas do fentanil foram semelhantes nos dois grupos. CONCLUSÃO: A eficácia do fentanil venoso e peridural parece ser semelhante na redução da dor de acordo com a escala numérica, porém a frequência de analgesia suplementar foi menor com o uso do fentanil peridural. REGISTRO DE ENSAIO CLÍNICO: NCT00635986

CONTEXT AND OBJECTIVE: Controversy exists regarding the site of action of fentanyl after epidural injection. The objective of this investigation was to compare the efficacy of epidural and intravenous fentanyl for orthopedic surgery. DESIGN AND SETTING: A randomized double-blind study was performed in Hospital São Paulo. METHODS: During the postoperative period, in the presence of pain, 29 patients were divided into two groups: group 1 (n = 14) received 100 µg of fentanyl epidurally and 2 ml of saline intravenously; group 2 (n = 15) received 5 ml of saline epidurally and 100 µg of fentanyl intravenously. The analgesic supplementation consisted of 40 mg of tenoxicam intravenously and, if necessary, 5 ml of 0.25% bupivacaine epidurally. Pain intensity was evaluated on a numerical scale and plasma concentrations of fentanyl were measured simultaneously. RESULTS: The percentage of patients who required supplementary analgesia with tenoxicam was lower in group 1 (71.4%) than in group 2 (100%): 95% confidence interval (CI) = 0.001-0.4360 (P = 0.001, Fisher's exact test; relative risk, RR = 0.07). Epidural bupivacaine supplementation was also lower in group 1 (14.3%) than in group 2 (53.3%): 95% CI = 0.06-1.05 (P = 0.03, Fisher's exact test; RR = 0.26). There was no difference in pain intensity on the numerical scale. Mean fentanyl plasma concentrations were similar in the two groups. CONCLUSION: Intravenous and epidural fentanyl appear to have similar efficacy for reducing pain according to the numerical scale, but supplementary analgesia was needed less frequently when epidural fentanyl was used. CLINICAL TRIAL REGISTRATION NUMBER: NCT00635986

OBJETIVOS: a dor lombar crônica pode resultar em sensibilização central, com a participação de diferentes tipos de receptores. O objetivo deste estudo foi avaliar a ação analgésica por via transdérmica (T) do fentanil, cetamina, clonidina ou suas associações para o alívio da dor lombar crônica. MÉTODOS: após aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa e assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido, 54 pacientes foram avaliados de forma prospectiva, aleatória e duplamente-encoberta, sendo divididos em 6 grupos. Cada paciente recebeu duas preparações por via transdérmica, aplicadas em braços diferentes (T cetamina (1 mg/h), T clonidina (25 µg/h) ou T fentanil (25 µg/h), associados a T placebo (CloG, CetG and FenG); ou a associação de T cetamina e clonidina (Cet-CloG), T fentanil e cetamina (Fen-CetG), ou T fentanil e clonidina (Fen-CloG). A analgesia e a incidência de efeitos adversos foram avaliadas. A analgesia foi avaliada com: 1) VAS-cm, e 2) níveis plasmáticos de noradrenalina às 0-h (antes da aplicação T), 3- e 6-h após a aplicação T, com HPLC. RESULTADOS: clinicamente, os valores de VAS as 6-h foram menores comparados ao tempo de 0-h para todos os grupos (p<0,02), e menores para o Fen-CloG e Fen-CetG às 6-h em relação à administração de cada droga T isolada (p<0,05). A administração de fentanil T (FenG) resultou em diminuição dos níveis de noradrenalina plasmática às 6-h (p<0,01), enquanto a associação de fentanil T com clonidina T resultou em diminuição de noradrenalina plasmática às 3-h e 6-h em comparação aos demais grupos (p<0.01). A combinação de cetamina e clonidina (Cet-CloG) não ofereceu melhor perfil analgésico e resultou em sedação excessiva (p<0,02). CONCLUSÕES: todos os grupos apresentaram melhora clínica (VAS) da dor às 6-h. Entretanto, somente quem recebeu fentanil T apresentou níveis plasmáticos de noradrenalina mais baixos às 6-h (quando combinado com placebo) e às 3-h quando associado à clonidina T.

OBJECTIVES: chronic low back pain may result in central sensitization, with involvement of different receptors. The aim of this study was to evaluate the analgesic action of transdermal (T) ketamine (a NMDA antagonist), clonidine (an α2-agonist), fentanyl (an opioid agonist), or their combination in chronic low back pain. METHODS: after the institutional approval and informed consent signature, 54 patients were prospectively randomized into 6 groups. Each patient had two of the T preparations applied in different arms. The effect of either T ketamine (1 mg/h), T clonidine (25 µg/h) or T fentanyl (25 µg/h), combined with T placebo (CloG, KetG and FenG); or the combination of T ketamine and clonidine (Ket-CloG), T fentanyl and ketamine (Fen-KetG), or T fentanyl and clonidine (Fen-CloG) was searched for pain and adverse effects. Pain was evaluated by: 1) VAS pain scores, and 2) noradrenaline plasma levels at 0-h (just prior to T application), 3- and 6-h after the T application of two medications, by HPLC. RESULTS: clinically, the pain VAS score at 6-h was smaller in comparison to the 0-h in all groups (p<0.02), and lower when compared to the Fen-CloG and Fen-KetG at the 6-h in relation to the administration of each correspondent T drug alone (p<0.05). The laboratorial data revealed that administration of T fentanyl alone (FenG) resulted in plasma noradrenaline decrease at 6-h (p<0.01), while the association of T fentanyl with clonidine resulted in plasma noradrenaline decrease at 3- and 6-h as compared to the others (p<0.01). The combination of both T ketamine and clonidine (Ket-CloG) did not result in a better analgesic profile and resulted in excessive sedation during the evaluation (p<0.02). CONCLUSIONS: all the studied drugs resulted in clinical analgesia (VAS) at 6-h. However, T fentanyl analgesia was corroborated by lower plasma noradrenaline levels at 6-h when applied alone or at 3-h when combined with T clonidine.

OBJETIVOS: el dolor lumbar crónico puede resultar en sensibilización central, con la participación de diferentes tipos de receptores. El objetivo de este estudio fue evaluar la acción analgésica por vía transdérmica (T) del fentanyl, cetamina, clonidina o sus asociaciones en dolor lumbar crónico. MÉTODOS: después de la aprobación por el Comité de Ética en Investigación y Consentimiento, 54 pacientes fueron evaluados de forma prospectiva, aleatoria e duplamente-ciego siendo divididos en seis grupos. Cada paciente recibió dos preparaciones por vía transdérmica, aplicadas en brazos diferentes (T cetamina (1 mg/h), T clonidina (25 µg/h) o T fentanyl (25 µg/h), asociados a T placebo (CloG, CetG y FenG); o la asociación de T cetamina y clonidina (Cet-CloG), T fentanyl y cetamina (Fen-CetG), o T fentanyl y clonidina (fen-CloG). La analgesia y la incidencia de efectos adversos fueron evaluadas. La analgesia fue evaluada con: 1) VAS-cm, y 2) niveles plasmáticos de noradrenalina a las 0 hora (antes de la aplicación T), tres y seis horas después de la aplicación T, con HPLC. RESULTADOS: clínicamente los valores de VAS a las seis horas fueron menores comparados a 0 hora para todos los grupos (p<0,02), y menores para el Fen-CloG y Fen-CetG a las seis horas después de la administración de cada droga T aislada (p<0,05). La administración de fentanyl T (Feng) resultó en disminución de los niveles de noradrenalina plasmática a las seis horas (p<0,01). La combinación de cetamina y clonidina (Cet-CloG) no ofreció mejor perfil analgésico y resultó en sedación excesiva (p<0,02). CONCLUSIONES: todos los grupos presentaron mejoría clínica (VAS) del dolor a las seis horas. Sin embargo, solamente quien recibió fentanyl T presentó menores niveles plasmáticos de noradrenalina a las seis horas (cuando combinado con placebo) y a las tres horas cuando asociado con clonidina T.

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: Apesar do uso freqüente do fentanil em altas doses para operações de grande porte, a contribuição da concentração plasmática residual desse fármaco sobre a analgesia pós-operatória merece maiores investigações. O objetivo deste estudo é avaliar o efeito analgésico do fentanil residual no primeiro e segundo dias após revascularização miocárdica, bem como quantificar sua concentração. MÉTODO: Foram investigados 11 pacientes submetidos a revascularização do miocárdio com circulação extracorpórea, sob anestesia geral empregando-se 50 µg.kg-1 de fentanil, por via venosa. Avaliou-se a analgesia pela escala numérica verbal nos tempos zero (extubação), 70 minutos, 3, 5, 8 e 12 horas no primeiro dia e nos tempos zero (24 horas após extubação), 70 minutos, 3, 5, 8 e 12 horas no segundo dia. A dor foi avaliada mediante tosse vigorosa e fisioterapia respiratória. A cada mensuração da dor, questionou-se sobre a necessidade de o paciente receber complementação analgésica. As amostras plasmáticas do fentanil foram coletadas nos tempos zero, 70 minutos, 3, 5, 8 e 12 horas do primeiro e segundo dia de pós-operatório e mensuradas pelo método de radioimuno-ensaio. RESULTADOS: A intensidade da dor variou em média de 1,9 a 3,7 no primeiro dia e de 2,1 a 3,8 no segundo dia de pós-operatório Os níveis plasmáticos de fentanil (> 1 ng/ml), evidenciaram sua contribuição na analgesia no primeiro dia após a operação. CONCLUSÕES: Apesar de não ter sido observada correlação entre a concentração plasmática residual de fentanil e a intensidade da dor, os pacientes apresentaram dor leve durante todo o período investigado.

BACKGROUND AND OBJECTIVES: In spite of the frequent use of high doses of fentanyl for major surgeries, the correlation of its residual plasma concentration to postoperative analgesia deserves further investigation. This study aimed at evaluating the residual analgesic effect of fentanyl in the first and second postoperative days of myocardial revascularization, as well as quantifying its concentration. METHODS: Participated in this study 11 patients undergoing myocardial revascularization with cardiopulmonary bypass under general anesthesia with 50 µg.kg-1 intravenous fentanyl. Analgesia was evaluated by a numeric verbal scale at moments zero (extubation), 70 min, 3, 5, 8 and 12 hours in the first day; and moments zero (24 h after extubation), 70 min, 3, 5, 8 and 12 hours in second post-operative day. Pain intensity to vigorous cough and respiratory physical therapy was evaluated. At every measurement, patients were asked about the need for analgesic complementation. Plasma samples were collected in moments zero (extubation), 70 min, 3, 5, 8 and 12 hours during the first and second postoperative days for fentanyl radioimmunoassay. RESULTS: Mean pain intensity varied from 1.9 to 3.7 in the first day and from 2.1 to 3.8 in the second postoperative day. Fentanyl plasma levels (> 1 ng/ml) evidenced its contribution to post-operative analgesia during the first postoperative day. CONCLUSIONS: In spite of the lack of correlation between residual fentanyl plasma concentration and pain intensity, patients referred only mild pain during the whole investigation period.

JUSTIFICATIVA Y OBJETIVOS: A pesar del uso frecuente del fentanil en altas dosis para operaciones de grande porte, la contribución de la concentración plasmática residual de ese fármaco sobre la analgesia pós-operatoria merece mayores investigaciones. El objetivo de este estudio es evaluar el efecto analgésico del fentanil residual en el primero y segundo día después de revascularización miocárdica, bien como dosificar su concentración. MÉTODO: Fueron investigados 11 pacientes sometidos a revascularización del miocárdio con circulación extracorpórea, bajo anestesia general empleando 50 µg.kg-1 de fentanil, por vía venosa. Se evaluó la analgesia por la escala numérica verbal en los tiempos cero (extubación), 70 minutos, 3, 5, 8 y 12 horas en el primero día y en los tiempos cero (24 horas después de extubación), 70 minutos, 3, 5, 8 y 12 horas en el segundo día. El dolor fue evaluado mediante tos vigorosa y fisioterapia respiratoria. A cada mensuración del dolor, se cuestionó sobre la necesidad del paciente recibir complemento analgésico. Las muestras plasmáticas del fentanil fueron colectadas en los tiempos cero, 70 minutos, 3, 5, 8 y 12 horas del primero y segundo día de pós-operatorio y mensuradas por el método de radioinmunoensayo. RESULTADOS: La intensidad del dolor varió en media de 1,9 a 3,7 en el primero día y de 2,1 a 3,8 en el segundo día de pós-operatorio. Los niveles plasmáticos de fentanil (> 1 ng/ml), evidenciaron su contribución en la analgesia en el primero día después de la operación. CONCLUSIONES: A pesar de no haber sido observada correlación entre la concentración plasmática residual de fentanil y la intensidad del dolor, los pacientes presentaron dolor leve durante todo el período investigado (ENV < 4,5).