Raman spectroscopy pigments on decorated antique Chilean pottery belonging to the Diaguita's culture deposited in Museum of Limarí, have been studied by using Raman spectroscopy. Four ceramic fragments from the unknown contexts were examined. Four colors were found with certainty: red, black, brown and white. Quartz and manganese (kempite) salts, as well as different types of oxide pigments: hematite, tenorite and possibly goethite, were identified.

Las sulfonamidas sódicas han sido ampliamente utilizadas en el tratamiento de ciertas infecciones causadas por diferentes microorganismos. Si bien las sulfonamidas siguen siendo ampliamente usadas en la terapéutica actual, la información fisicoquímica de sus soluciones acuosas aún no es completa. En este contexto, estudiamos aquí las funciones termodinámicas de mezcla de tres sulfonamidas sódicas relacionadas estructuralmente y que fueron calculadas a partir de las propiedades calorimétricas de fusión y de los valores de solubilidad en equilibrio en mezclas etanol + agua publicados en la literatura. Mediante análisis de compensación entálpica-entrópica se obtuvieron gráficos no lineales de ΔH0mix vs. ΔG0mix exhibiendo pendientes negativas desde el etanol puro hasta la mezcla cosolvente de 0,60 en fracción másica de etanol y pendientes positivas desde esta mezcla hasta el agua pura; de acuerdo a este resultado se tiene que el proceso de disolución de estos fármacos en mezclas ricas en etanol es conducido entrópicamente, mientras que en mezclas ricas en agua el proceso es conducido entálpicamente. Sin embargo, los eventos moleculares e iónicos involucrados en el proceso de disolución de este fármaco en este sistema cosolventes aún no son claros.

Sodium sulfonamides have been extensively used for the treatment of certain infections caused by several types of microorganisms. Although sulfonamides are still widely used in therapeutics, the physicochemical information about their aqueous solutions has not been completed. In this context, the thermodynamic functions of mixing three structurally related sodium sulfonamides were evaluated: Gibbs energy, enthalpy, and entropy. The quantities of mixing were calculated based on the fusion calorimetric values obtained from differential scanning calorimetry measurements and equilibrium solubility values reported in the literature for all the drugs with ethanol + water mixtures. By means of an enthalpy-entropy compensation analysis, non-linear ΔH0mix vs. ΔG0mix plots with negative slopes from neat ethanol to a 0.60 ethanol mass fraction, and positive slopes from the latter composition to neat water were obtained. From these results, it was concluded that the dissolution process of these drugs in ethanol-rich mixtures was entropy-driven; whereas, in water-rich mixtures the process was enthalpy-driven. Nevertheless, the molecular and ionic events involved in the dissolution of these drugs in this cosolvent system remain unclear.

El Propranolol-HCl es un agente bloqueador β-adrenérgico no selectivo ampliamente usado en el tratamiento de varias enfermedades cardiovasculares; sin embargo, la información fisicoquímica acerca de su comportamiento volumétrico, así como de otras propiedades fisicoquímicas, aún es incompleta en la actualidad. Por esta razón, en este artículo se presentan los valores de densidad de algunas soluciones acuosas de este fármaco en función de la concentración (desde 0,0500 hasta 0,2500) mol kg-1 a diferentes temperaturas (278,15, 283,15, 288,15, 293,15, 298,15, 303,15, 308,15 y 313,15) K. Estos valores no habían sido reportados previamente en la literatura. Asimismo, se presentan los volúmenes molares aparentes y volúmenes molares parciales a dilución infinita del fármaco como electrolito, y de otro lado, los volúmenes molares parciales a dilución infinita del fármaco molecular y las expansibilidades molares, los cuales fueron calculados a partir de los valores de densidad y composición de las mezclas. Los resultados obtenidos se interpretaron en términos de interacciones soluto-solvente. Finalmente, se tiene que la información presentada en este trabajo podría ser utilizada para el entendimiento de algunos eventos moleculares exhibidos por este fármaco en sistemas farmacéuticos y biológicos.

Propranolol-HCl is a non selective β-adrenergic blocker widely used in the treatment of several cardiovascular diseases; nevertheless, the physicochemical information about its volumetric behavior and other aqueous properties is not complete at present. In this context, densities of aqueous solutions of propanolol-HCl have been measured in this research as a function of concentration (from 0.0500 to 0.2500) mol kg-1 at several temperatures, i.e. (278.15, 283.15, 288.15, 293.15, 298.15, 303.15, 308.15 and 313.15) K. These values have not been reported earlier in the literature. The apparent molar volumes and partial molar volumes at infinite dilution for the electrolyte drug were calculated. Otherwise, the partial molar volumes at infinite dilution and the partial molar expansibilities for the drug as molecular form were also calculated. The dependence of these properties on temperature is presented. The results are interpreted in terms of several solute-solvent interactions. Ultimately, the reported information can be useful to understand the intermolecular events exhibited by this drug in pharmaceutical and biological systems.

El tinidazol es un fármaco antiparasitario ampliamente utilizado en la actualidad. Sin embargo, este fármaco no ha sido bien caracterizado desde un punto de vista fisicoquímico. Por esta razón, mediante algunos métodos ópticos y espectroscopía dieléctrica, aplicados a soluciones diluidas de tinidazol en acetona, se estimaron las polarizabilidades molares del soluto, 0P2, y del solvente, 0P1, además del momento dipolar promedio, <IMG SRC="img/revistas/vitae/v17n3/v17n3a08i1.jpg" WIDTH=286 HEIGHT=96>, del fármaco asociado a la acetona, obteniendo un valor <IMG SRC="img/revistas/vitae/v17n3/v17n3a08i1.jpg" WIDTH=286 HEIGHT=96 > o = 9,18 D. Puesto que este valor es mayor que el obtenido teóricamente para los dos confórmeros rincipales, osea 3,22 y 4,29 D, respectivamente, se asume la presencia significativa de interacciones entre el soluto y el solvente. Por lo tanto, se espera que la asociación intermolecular soluto-solvente, establecida por fuerzas de van der Waals y por enlaces de hidrógeno, conduzca a la modificación del volumen molar parcial del soluto, <IMG SRC="img/revistas/vitae/v17n3/v17n3a08i2.jpg" WIDTH=286 HEIGHT=96>. A partir del análisis experimental mediante el método de Halverstadt-Kumler se observa una reducción del 24% en el valor de <IMG SRC="img/revistas/vitae/v17n3/v17n3a08i2.jpg" WIDTH=286 HEIGHT=96>, al compararlo con el valor teórico, lo cual podría confirmar la presencia de tales interacciones.

Tinidazole is an anti-parasitic drug widely used nowadays in therapeutics. Nevertheless, it has not been well characterized from a physicochemical point of view. In this context, by means of optical experimental methods and dielectric spectroscopy applied to diluted solutions of Tinidazole in Acetone, molar polarizations of the solute, 0P2, and the solvent, 0P1, and the average dipolar moment <IMG SRC="img/revistas/vitae/v17n3/v17n3a08i1.jpg" WIDTH=286 HEIGHT=96>of tinidazole associated to acetone, were estimated, resulting in <IMG SRC="img/revistas/vitae/v17n3/v17n3a08i1.jpg" WIDTH=286 HEIGHT=96 > or = 9.18 D. Since this value is higher than the theoretical m of the two main conformers of isolated tinidazole, that is, 3.22 and 4.29 D, respectively, the formation of interactions between the solute and the solvent is assumed. An effect of intermolecular association by van der Waals and hydrogen bond interactions conducting to a modification of the partial molar volume of the solute, <IMG SRC="img/revistas/vitae/v17n3/v17n3a08i2.jpg" WIDTH=286 HEIGHT=96>, is thus expected. From the experimental and analysis by using the Halverstadt-Kumler's method, it can be seen that <IMG SRC="img/revistas/vitae/v17n3/v17n3a08i1.jpg" WIDTH=286 HEIGHT=96>had a 24% reduction as compared with the theoretical value, which would confirm the presence of such interactions

Las micropartículas son sistemas de entrega de fármacos ampliamente utilizados, que permiten mejorar la aplicabilidad terapéutica de fármacos tanto nuevos como convencionales. En el presente trabajo se elaboran micropartículas de un polímero biodegradable, ácido poli (láctico-co-glicólico), cargadas con naproxeno. Las mejores condiciones para la elaboración de las micropartículas son determinadas experimentalmente, encontrando que la relación fármaco: polímero, la cantidad de isopropanol, el volumen de fase acuosa, la velocidad de agitación y el tiempo de agitación influyen significativamente en las características de las micropartículas obtenidas. En el modelo de edema plantar inducido por carragenina en ratas Wistar, se encuentra que el naproxeno microencapsulado en dosis de 5 mg/Kg y 10 mg/Kg presenta mayor efecto antiinflamatorio que el naproxeno libre en dosis de 10 mg/Kg.

ABSTRACT Microparticles are pharmaceutical dosage forms widely used because they may improve the therapeutic application of new and conventional drugs. In this work we make biodegradable microparticles with poly (lactic-co-glicolic) acid as polymer loaded with naproxen. The best microencapsulation conditions are experimentally determinate. We have found that the drug:polymer ratio, the isopropanol amount, the aqueous phase volume, the stir speed and the time of stir affect the microparticles characteristics. In the carragenin paw edema model, we have found that the microencapsulated naproxen at 5 mg/Kg and 10 mg/Kg showed greater effect than free naproxen at 10 mg/Kg.

La lidocaína-HCl y procaína-HCl son anestésicos locales ampliamente usados en procedimientos quirúrgicos menores, sin embargo la información fisicoquímica acerca de su comportamiento volumétrico, así como de otras propiedades fisicoquímicas, aún es incompleta en la actualidad. Por esta razón, en este artículo se presentan los valores de densidad de algunas soluciones acuosas de estos dos fármacos en función de la concentración (desde 0,0500 hasta 0,5000) mol kg-1 a diferentes temperaturas (278,15, 283,15, 288,15, 293,15, 298,15, 303,15, 308,15 y 313,15 K). Así mismo se presentan los volúmenes molares aparentes y volúmenes molares parciales a dilución infinita de los fármacos como electrolitos, y de otro lado, los volúmenes molares parciales a dilución infinita de los fármacos moleculares y las expansibilidades molares, los cuales fueron calculados a partir de los valores de densidad y composición de las mezclas. Los resultados obtenidos se interpretan en términos de interacciones soluto-solvente.

Lidocaine-HCl and procaine-HCl are local anesthetic drugs widely used in minor chirurgic procedures, nevertheless, physicochemical information about their volumetric behavior, as well as for other aqueous properties, is not complete at present. In this context, in this article, densities of aqueous solutions of both drugs have been measured as a function of concentration (from 0.0500 to 0.5000) mol kg -1 at several temperatures, i.e. 278.15, 283.15, 288.15, 293.15, 298.15, 303.15, 308.15, and 313.15 K. The apparent molar volumes and partial molar volumes at infinite dilution for the electrolyte drugs were calculated, whereas, the partial molar volumes at infinite dilution and partial molar expansibilities for the molecular forms were also calculated. The dependence of these properties with temperature is shown. The results are interpreted in terms of interaction solute-solvent.

En la presente investigación se evaluó la validez de una adaptación específica del modelo de Jouyban-Acree ( J-A), en comparación con la utilidad de la ecuación logarítmica-lineal de solubilidad propuesta por Yalkowsky y Roseman (Y-R), para estimar la solubilidad del ketoprofeno (KTP) en algunas mezclas cosolventes propilenoglicol + agua, en función de la composición cosolvente y de la temperatura, en el intervalo entre 293,15 y 313,15 K. Los modelos de J-A y Y-R requieren únicamente de los valores experimentales de la solubilidad en equilibrio del fármaco en los solventes puros a las diferentes temperaturas de interés. Desafiando las ecuaciones frente a valores experimentales de solubilidad, se encontró que los valores predichos por los dos modelos semiempíricos son bastante similares entre sí (difiriendo en un promedio de 0,05 unidades logarítmicas naturales), y que además, presentan algunas desviaciones notorias respecto a los valores experimentales, en particular con el modelo Y-R. Estos resultados demostraron la necesidad de mejorar las estrategias teóricas para la estimación de esta propiedad, y así mismo, demostraron la importancia de la determinación experimental de la solubilidad, en función de la temperatura, en todas aquellas mezclas cosolventes que puedan ser útiles durante el proceso de diseño de productos farmacéuticos.

The feasibility of a trained version of the Jouyban-Acree ( J-A) model was evaluated in this research to predict the solubility of ketoprofen (KTP) in some propylene glycol + water cosolvent mixtures. The usefulness of the solubility log-linear equation proposed by Yalkowsky and Roseman (Y-R) was also evaluated for the same drug in this cosolvent system. The solubility estimation was studied as a function of temperature and cosolvent composition. The J-A and Y-R models require only the experimental equilibrium solubility values in the pure solvents at all the temperatures evaluated. The estimated solubility values obtained by using both semiempiric models were similar between them (differing in 0.05 natural logarithmic units), but they present notorious deviations with respect to the experimental values, in particular the Y-R model. These results demonstrated that it is necessary to improve the theoretical strategies for estimating this property, and on the other hand, they also demonstrated the great importance of the experimental determination of drugs solubility in those cosolvent mixtures useful in dosage forms design.

En este trabajo se estudió la solubilidad del Eudragit S100® respecto al pH en medios acuosos y a la polaridad en solventes orgánicos. Además, se estimó el parámetro de solubilidad del polímero [1], de forma experimental y teórica, mediante los métodos de contribución de grupos de Fedors y de van Krevelen, estableciendo su mapa de solubilidad. Los resultados mostraron que la solubilidad del polímero depende del pH siendo soluble a partir de pH 6,0. El valor [1] estimado experimentalmente fue de 12,9 [1] 2,4 cal1/2 cm-3/2 siendo casi concordante con los obtenidos mediante los métodos de Fedors y de van Krevelen. Adicionalmente, se construyó el diagrama de Teas para la identificación de solventes y no solventes para el polímero.

In this paper the solubility of Eudragit S100® was studied with respect to pH in aqueous media and with respect to the polarity of some organic solvents. The polymer solubility parameter [1], was established by means of experimental solubility determinations and by theoretical ways, by using the Fedors and van Krevelen methods, which are based on groups’ contribution. The respective solubility map was thus established. The results show that the polymer is soluble in water over pH 6.0. The [1] value obtained experimentally was 12.9 [1] 2.4 cal1/2 cm-3/2, which is almost concordant with those obtained by means of Fedors and van Krevelen’s methods. In turn, the Teas diagram was developed for identifying the solvents and non-solvents for this polymer.

Neste papel o solubilidade de Eudragit S100® foi estudado com respeito ao pH em meios aqueus e com respeito à polaridade de alguns solventes orgânicos. O parâmetro da solubilidade ( ) do polímero foi estabelecido por meio das determinações experimentais da solubilidade e por maneiras teóricas, usando os métodos de Fedors e de van Krevelen, que são baseados na contribuição dos grupos funcionais. O mapa respectivo da solubilidade foi estabelecido assim. Os resultados mostram que o polímero é solúvel na água a pH maior que 6,0. O valor obtido experimentalmente foram 12,9 [1] 2,4 cal1/2 cm-3/2, que é quase concordante com os aqueles obtidos por meio de métodos de Fedors e de van Krevelen. Por sua vez, o diagrama dos Teas foi desenvolvido identificando os solventes e os não solventes para este polímero.

En este trabajo se presentan las energías de Gibbs para los procesos de disolución del triclosan (TS) en solventes orgánicos de diferente capacidad de formación de enlace de hidrógeno, las cuales fueron calculadas a partir de los valores de solubilidad a 25,0 °C. La solubilidad del TS se determinó en etanol, octanol, octanol saturado de agua, miristato de isopropilo, cloroformo, y heptano. Así mismo se calcularon las energías de Gibbs de exceso y los coeficientes de actividad del soluto en los mismos solventes. Adicionalmente, mediante el uso de valores previamente reportados en la literatura, se calcularon las energías de Gibbs de transferencia del TS desde el agua hasta los solventes orgánicos comprendidos en el estudio. En todos los casos, esta propiedad termodinámica fue negativa demostrando la preferencia del TS por los medios orgánicos evaluados.

The thermodynamic function Gibbs energy for the dissolution processes of triclosan (TS) was calculated from solubility values obtained at 25.0 °C in organic solvents with different hydrogen-bonding capability. TS solubility was determined in ethanol, octanol, water-saturated octanol, isopropyl myristate, chloroform, and heptane. The excess Gibbs energy and the activity coefficients of the solute were also calculated. In addition, the corresponding Gibbs energies of the drug transfer process from water to the organic solvents under investigation were also calculated by means of previous reports. In all cases, this thermodynamic property comprised a negative value, indicating the preference of TS for all the organic media evaluated.

La acetanilida (ACN) y la fenacetina (FNC) son dos compuestos estructuralmente relacionados con el acetaminofeno que son ampliamente utilizados en química farmacéutica como fármacos modelo. Con base en valores termodinámicos publicados para los procesos de disolución, reparto y sublimación de la ACN y la FNC, presentados a 25,0 °C, se calculan las funciones termodinámicas de solvatación de los dos fármacos en agua saturada de ciclohexano (W(CH)), ciclohexano saturado de agua (CH(W)), agua saturada de cloroformo (W(CLF)), cloroformo saturado de agua (CLF(W)), agua saturada de miristato de isopropilo (W(MIP)) y miristato de isopropilo saturado de agua (MIP(W)), así como las respectivas funciones termodinámicas de los fármacos en los solventes orgánicos. Las energías libres de Gibbs de solvatación son favorables en todos los casos. Las respectivas entalpías y entropías son negativas indicando una conducción entálpica para el proceso de solvatación en todos los casos. De otro lado, las energías libres de dilución son favorables para ACN y PNC en MIP(W) pero desfavorables en los otros solventes orgánicos, mientras que las respectivas entalpías y entropías son negativas para los dos fármacos en todos los solventes orgánicos, excepto para PNC en CH(W), lo que indica que el proceso de dilución es conducido entálpicamente en los primeros casos y entrópicamente en el último. A partir de los valores termodinámicos obtenidos para los procesos de transferencia se desarrolla una interpretación en términos de interacciones soluto-soluto y soluto-

Acetanilide (ACN) and phenacetin (PNC) are compounds structurally related with acetaminophen widely used as model drugs in pharmaceutical chemistry. Based on published thermodynamic quantities for dissolution, partitioning and sublimation of ACN and PNC, at 25.0 °C, thermodynamic quantities for drugs solvation in cyclohexane-saturated water (W(CH)) and water-saturated cyclohexane (CH(W)), chloroform-saturated water (W(CLF)) and water-saturated chloroform (CLF(W)), and isopropyl myristate-saturated water (W( IPM)) and water-saturated isopropyl myristate (IPM(W)), as well as the drugs dilution in the organic solvents were calculated. The Gibbs energies of solvation were favourable in all cases. Respective enthalpies and entropies were negative indicating an enthalpy-driving for the solvation process in all cases. Otherwise, the Gibbs energies of dilution were favourable for ACN and PNC in IPM(W) but unfavourable in the other organic solvents, whereas the respective enthalpies and entropies were negative for both drugs in all the organic solvents, except for PNC in CH(W) indicating enthalpy-driving for the dilution process in the former cases and entropy-driving for the later. From obtained values for the transfer processes, an interpretation based on solute-solute and solute-solvent interactions was developed.

La microencapsulación por coacervación consiste en el recubrimiento de micropartículas con una película polimérica, la cual es obtenida por la precipitación del material polimérico disuelto en el medio dispersante. El presente trabajo pretende estudiar la coacervación con el copolímero del ácido metacrílico Eudragit S100® y su uso potencial para el desarrollo de microcápsulas de un baculovirus entomopatógeno del gusano cogollero del maíz, Spodoptera frugiperda. Se estudia la solubilidad del polímero en 16 solventes orgánicos y la compatibilidad de éstos con el principio activo (baculovirus). Teniendo en cuenta los solventes compatibles se seleccionan parejas de solventes-no-solventes con las que se evalúan cuatro relaciones de volumen, tres concentraciones de polímero y cuatro velocidades de adición de los no-solventes. Se seleccionan las parejas: etanol-heptano, etanol-hexano, acetona-heptano y acetona-hexano, como concentración de polímero 0,50 % p/v y como relación de volúmenes 1:3, por presentarse la aparente formación de una fase de coacervado. El sistema consistente en acetona-hexano a una velocidad de 1,0 mL/min, es seleccionado como el más promisorio por producir una separación lenta del polímero y el depósito uniforme de éste sobre el balón, comportamiento que podría permitir la microencapsulación del núcleo requerido.

Microencapsulation by coacervation consists in the coating of microparticles by depositing a polymeric film on them. This process is carried out by the precipitation of the polymer dissolved in the dispersing medium. The present work pretends to study the coacervation of a methacrylic acid copolymer (Eudragit S100®) and their potential use in the development of microcapsules containing an entomopathogen baculovirus of corn armyworm Spodoptera frugiperda. The polymer solubility in 16 solvents, as well as the compatibility of them with the baculovirus is studied. By considering the compatible solvents, several couples of Solvent-Non-Solvent are selected, with which four volume ratios, three polymer concentrations, and four Non-Solvent addition velocities are evaluate. The couples Ethanol-Heptane, Ethanol-Hexane, Acetone-Heptane, and Acetone-Hexane are chosen. The values 0.50 % w/v and 1:3 are chosen as polymer concentration and volumes ratio respectively, because they show the apparent formation of a coacervate phase. Finally, the system Acetone-Hexane with velocity 1.0 mL/min is chosen as the most promissory because this system produces a slow polymer separation and therefore, the formation of a uniform film inside the balloon. These behaviors could allow the nucleus microencapsulation.

En la presente investigación, el Método Extendido de Solubilidad de Hildebrand (MESH), desarrollado por Martin y cols . se ha aplicado al estudio de la solubilidad del ibuprofén (IBP) y del naproxén (NAP) en mezclas binarias propilenoglicol + etanol a 298,15 K ± 0,05 K. Se han utilizado los volúmenes molares aparentes de los solutos y las fracciones volumétricas de los solvente en las respectivas soluciones saturadas. Se encontró una adecuada capacidad predictiva del MESH al utilizar modelos polinómicos regulares de cuarto orden para IBP y de tercer orden para NAP, relacionando el parámetro de interacción W con el parámetro de solubilidad de las mezclas solventes. Sin embargo, las desviaciones obtenidas en la solubilidad estimada, respecto a los valores experimentales, fueron de magnitud semejante a las obtenidas al calcular esta propiedad directamente, utilizando regresiones empíricas de la solubilidad experimental de los fármacos en función del parámetro de solubilidad de las mezclas cosolventes.

In this work the Extended Hildebrand Solubility Approach (EHSA) developed by Martin et al ., has been applied to evaluate the solubility of ibuprofen (IBP) and naproxen (NAP) in propylene glycol + ethanol cosolvent mixtures at 298.15 K ± 0.05 K. Apparent molar volumes of the solutes and the volumetric fraction of the solvents in the saturated solutions were employed. A good predictive capacity of EHSA was found using regular polynomial models of order four for IBP and of order three for NAP, when the W interaction parameter was related to the solubility parameter of the solvent mixtures. Nevertheless, the deviations obtained for the estimated solubility respect to experimental solubility were of the same order as compared with those obtained directly using empiric regressions of the experimental solubilities as a function of the cosolvent solubility parameters.

Neste trabalho a aproximação ampliada da solubilidade de Hildebrand (AASH) desenvolvida por Martin e colaboradores, foi aplicada para avaliar a solubilidade de ibuprofeno e naproxeno em misturas cosolvente do propileno glicol + etanol do 298,15 K ± 0.05 K. Os volumes molares aparentes dos solutos e a fração volumétrica dos solventes nas soluções saturadas foram empregados. Uma boa capacidade predictiva de AASH foi encontrada do usar um modelo polinomial regular em ordem quatro para IBP e em ordem três para a NAP, quando o parâmetro da interação W foi relacionado ao parâmetro da solubilidade das misturas dos solventes. Não obstante, os desvios obtidos na solubilidade estimada respeito aos valores experimentais foram na mesma ordem comparada com as aquelas obtidas diretamente usando regressões empíricas das solubilidades experimentais em função dos parâmetros da solubilidade dos cosolventes.

We describe an innovative use of multimedia materials to support training and advocacy within a schistosomiasis control programme. The Schistosomiasis Control Initiative (SCI) at Imperial College London works with selected sub-Saharan African countries to develop schistosomiasis control programmes. Two elements of the SCI programme were supported by multimedia materials developed at the Wellcome Trust in collaboration with the SCI: (1) training of programme managers, district health officers, and those delivering practical elements of the programme; and (2) advocacy targeted at decision-makers and donors. Evaluation of the materials revealed high reported ratings for both user satisfaction and impact from use of the product. From this experience we draw out several general messages about development of multimedia materials and how these will play a growing future role in promoting training within international health.