Resumos
Fundamento:
A insuficiência cardíaca é uma complicação grave associada ao uso da doxorrubicina (DOX). O strain, avaliado por speckle tracking bidimensional (2D-STE), tem se mostrado útil na identificação de disfunção ventricular subclínica.
Objetivos:
a) Investigar o comportamento do strain na identificação de disfunção ventricular subclínica em pacientes que usaram DOX; b) investigar determinantes do comportamento do strain nestes pacientes.
Métodos:
Estudo transversal com 81 participantes: 40 pacientes que usaram DOX ± 2 anos antes do estudo e 41 controles. Todos tinham fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 55%. A dose total de DOX foi de 396 mg (242 mg/m2). A função sistólica do VE foi avaliada pela FEVE (Simpson), assim como pelo strain longitudinal (εLL), circunferencial (εCC) e radial (εRR). Realizamos análise de regressão linear multivariada (RLM) usando como variáveis dependentes o εLL (modelo 1) e o εCC (modelo 2).
Resultados:
Os valores da pressão arterial sistólica e diastólica foram maiores no grupo controle (p < 0,05). O εLL foi menor no grupo DOX (-12,4 ± 2,6%) versus controle (-13,4 ± 1,7%; p = 0,044). O mesmo ocorreu em relação ao εCC: -12,1 ± 2,7% (DOX) versus -16,7 ± 3,6% (controles; p < 0,001). A onda S' foi menor no grupo DOX (p = 0,035). Na RLM, a DOX foi preditora independente de redução do εCC (B = -4,429, p < 0,001). DOX (B = -1,289, p = 0,012) e idade (B = -0,057, p = 0,029) foram marcadores independentes de redução do εLL.
Conclusões:
a) O εLL, o εCC e a onda S' estão reduzidos nos pacientes que usaram DOX ±2 anos antes do estudo, apesar da FEVE ser normal, sugerindo presença de disfunção ventricular subclínica; b) a DOX foi preditora independente de redução do εCC; c) o uso prévio da DOX e a idade foram marcadores independentes de redução do εLL.
Insuficiência Cardíaca; Disfunção Ventricular Esquerda / induzido quimicamente; Ecocardiografia; Antraciclinas / efeitos adversos
Background:
Heart failure is a severe complication associated with doxorubicin (DOX) use. Strain, assessed by two-dimensional speckle tracking (2D-STE), has been shown to be useful in identifying subclinical ventricular dysfunction.
Objectives:
a) To investigate the role of strain in the identification of subclinical ventricular dysfunction in patients who used DOX; b) to investigate determinants of strain response in these patients.
Methods:
Cross-sectional study with 81 participants: 40 patients who used DOX ±2 years before the study and 41 controls. All participants had left ventricular ejection fraction (LVEF) ≥55%. Total dose of DOX was 396mg (242mg/ms2). The systolic function of the LV was evaluated by LVEF (Simpson), as well as by longitudinal (εLL), circumferential (εCC), and radial (εRR) strains. Multivariate linear regression (MLR) analysis was performed using εLL (model 1) and εCC (model 2) as dependent variables.
Results:
Systolic and diastolic blood pressure values were higher in the control group (p < 0.05). εLL was lower in the DOX group (-12.4 ±2.6%) versus controls (-13.4 ± 1.7%; p = 0.044). The same occurred with εCC: -12.1 ± 2.7% (DOX) versus -16.7 ± 3.6% (controls; p < 0.001). The S’ wave was shorter in the DOX group (p = 0.035). On MLR, DOX was an independent predictor of reduced εCC (B = -4.429, p < 0.001). DOX (B = -1.289, p = 0.012) and age (B = -0.057, p = 0.029) were independent markers of reduced εLL.
Conclusion:
a) εLL, εCC and the S’ wave are reduced in patients who used DOX ±2 years prior to the study despite normal LVEF, suggesting the presence of subclinical ventricular dysfunction; b) DOX was an independent predictor of reduced εCC; c) prior use of DOX and age were independent markers of reduced εLL.
Heart Failure; Ventricular Dysfunction Left / chemically induced; Echocardiography; Anthracyclines / adverse effects
Introdução
As doenças mais prevalentes e as principais causas de morbimortalidade em nível global são as doenças cardiovasculares e as oncológicas. Juntas, elas estão associadas a mais de 70% das causas de morte no mundo11 Lenihan DJ, Cardinale D, Cipolla CM. The compelling need for a cardiology and oncology partnership and the birth of the international cardioncology society. Prog Cardiovasc Dis. 2010;53(2):88-93.. O tratamento do câncer tem sido feito com uma combinação de quimioterapia, radioterapia e cirurgia em uma tentativa, muitas vezes vitoriosa, de levar benefícios aos pacientes. Observou-se nos últimos anos um nítido aumento na sobrevida média de pacientes com câncer devido, entre outras causas, a uma maior efetividade das drogas antineoplásicas, em particular os antracíclicos22 Herbst RS, Bajorin DF, Bleiberg H, Blum D, Hao D, Johnson BE, et al. Clinical Cancer Advances 2005: major research advances in cancer treatment, prevention, and screening--a report from the American Society of Clinical Oncology. J Clin Oncol. 2006;24(1):190-205. Entretanto, esta maior efetividade ocorre à custa de efeitos colaterais. Tanto a quimioterapia quanto a radioterapia estão associadas a efeitos cardiotóxicos e suas complicações cardiovasculares, que se manifestam nas formas de insuficiência cardíaca, isquemia miocárdica, infarto do miocárdio, hipertensão arterial (HAS), tromboembolismo, pericardite e arritmias cardíacas33 Kalil Filho R, Hajjar LA, Bacal F, Hoff PM, Diz M del P, Galas FR, et al; Sociedade Brasileira de Cardiologia. I Diretriz Brasileira de Cardio-Oncologia da Sociedade Brasileira de Cardiologia. Arq Bras Cardiol. 2011;96(2 supl.1):1-52..
A combinação de aumento da sobrevida e consequente envelhecimento da população, associada à cardiotoxicidade do tratamento antineoplásico, fez com que a morbi-mortalidade cardiovascular aumentasse nos indivíduos com câncer44 Yeh ET, Bickford CL. Cardiovascular complications of cancer therapy: Incidence, pathogenesis, diagnosis, and management. J Am Coll Cardiol. 2009;53(24):2231-47..
Na prática clínica, a cardiotoxicidade tem sido reconhecida pela presença de disfunção do ventrículo esquerdo (VE), seja sintomática ou assintomática. Em geral utiliza-se a fração de ejeção do VE (FEVE), pelo ecocardiograma ou cintilografia miocárdica, para avaliar a função do VE55 Meinardi MT, van der Graaf WT, van Veldhuisen DJ, Gietema JA, de Vries EG, Sleijfer DT. Detection of anthracycline-induced cardiotoxicity. Cancer Treat Rev. 1999;25(4):237-47.. Este método apresenta algumas limitações, sendo pouco sensível para detecção de lesões iniciais do VE. Além disto, o fato de não se detectar alteração na FEVE não exclui uma lesão cardíaca subclínica, nem a possibilidade de deterioração cardíaca mais tardiamente66 Jensen BV, Skovsgaard T, Nielsen SL. Functional monitoring of anthracycline cardiotoxicity: a prospective, blinded, long-term observational study of outcome in 120 patients. Ann Oncol. 2002;13(5):699-709..
O strain, avaliado pelo speckle tracking bidimensional (2D-STE), é útil na identificação de doença cardíaca subclínica em uma série de patologias77 Mizuguchi Y, Oishi Y, Miyoshi H, Iuchi A, Nagase N, Oki T. The functional role of longitudinal, circumferential, and radial myocardial deformation for regulating the early impairment of left ventricular contraction and relaxation in patients with cardiovascular risk factors: a study with two-dimensional strain imaging. J Am Soc Echocardiogr. 2008;21(10):1138-44.,88 Almeida AL, Teixido-Tura G, Choi EY, Opdahl A, Fernandes VR, Wu CO, et al. [Metabolic syndrome, strain, and reduced myocardial function: multi-ethnic study of atherosclerosis]. Arq Bras Cardiol. 2014;102(4):327-35., tendo a capacidade de identificar lesão cardíaca precoce (subclínica) no curso da quimioterapia99 Migrino RQ, Aggarwal D, Konorev E, Brahmbhatt T, Bright M, Kalyanaraman B. Early detection of doxorubicin cardiomyopathy using two-dimensional strain echocardiography. Ultrasound Med Biol. 2008;34(2):208-14..
Este estudo tem como objetivos: a) Investigar o comportamento do strain, avaliado pelo 2D-STE, na identificação de disfunção ventricular subclínica em pacientes que usaram doxorrubicina (DOX); b) investigar determinantes do comportamento do strain em sobreviventes do câncer.
Métodos
Sujeitos da Pesquisa
Foram convidados a participar deste estudo de corte transversal os pacientes que finalizaram o tratamento com DOX no serviço de oncologia do nosso hospital entre fevereiro de 2010 a junho de 2011, e que moravam em nossa cidade. Através da revisão de prontuário foram coletados os dados demográficos, história médica pregressa, informações sobre o uso da radioterapia como tratamento adjuvante, doses do antracíclico utilizado (total e indexada pela superfície corporal), assim como as datas de início e fim do tratamento. Membros da equipe administrativa do hospital sem história prévia de neoplasia foram convidados para participar da pesquisa e formar o grupo controle. Nestes, foram coletados os dados demográficos e a história médica pregressa. Todas as participantes realizaram ecocardiograma transtorácico com recurso do 2D-STE e foram submetidas à avaliação clínica, com história e exame físico detalhados, quando foram obtidos peso, altura, frequência cardíaca, circunferência abdominal (CA), índice de massa corporal (IMC), e pressão arterial (PA) sistólica e diastólica. Os critérios de exclusão foram a presença de insuficiência cardíaca (IC) pelos critérios de Framingham, história de doença cardiovascular prévia (excetuando-se HAS), qualquer lesão valvar maior que discreta, alteração da função contrátil segmentar no ecocardiograma transtorácico, FEVE < 55% e/ou quimioterapia prévia.
A CA foi medida na altura do umbigo, utilizando-se fita métrica padrão. O IMC foi obtido dividindo-se o peso pelo quadrado da altura (Kg/m2). A PA foi aferida três vezes com os participantes na posição sentada. A média das duas últimas medidas foi usada na análise. Todos os participantes tinham FEVE ≥ 55% e não apresentavam quadro clínico de IC pelos critérios de Framingham. Foram classificados como diabéticos aqueles que tinham ao menos duas glicemias > 126 mg/dL ou usavam hipoglicemiantes orais e/ou insulina. Hipertensos foram os participantes em uso de medicamento anti-hipertensivo ou que apresentaram PA sistólica ≥ 140 mmHg e/ou PA diastólica ≥ 90mmHg em pelo menos duas ocasiões. Pacientes com dislipidemia apresentavam colesterol total > 200 mg/dL e/ou LDL colesterol > 130 mg/dL. Fumantes foram os indivíduos que continuavam fumando ou que tinham deixado o hábito há menos de 10 anos. O consumo de álcool foi categorizado como ausente, eventual, diário, ou semanal. A raça dos participantes foi classificada como branca, parda, amarela ou negra de acordo com auto-classificação. Atividade física foi definida pela prática de exercícios, pelo menos três vezes na semana, com duração mínima de trinta minutos por sessão.
O trabalho foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisas em Seres Humanos da nossa universidade e todos os participantes assinaram o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido.
Ecodopplercardiografia Convencional
As imagens ecocardiográficas foram obtidas por ecocardiografistas experientes (ALCA, VAS, ATSF e VGR) e interpretadas por um único examinador (ALCA). Os exames foram realizados no aparelho Artida (Toshiba Medical Systems Corp, Tochigi, Japão). Todas as imagens foram digitalizadas e armazenadas para análise posterior. As imagens ecodopplercardiográficas padrões foram adquiridas seguindo as recomendações da Sociedade Americana de Ecocardiografia1010 Lang RM, Bierig M, Devereux RB, Flachskampf FA, Foster E, Pellikka PA, et al. Recommendations for chamber quantification. Eur J Echocardiogr. 2006;7(2):79-108.. A massa do VE foi determinada pelo espessamento diastólico do septo, da parede posterior do VE e pelo diâmetro diastólico final do VE, e foi indexada pela área de superfície corporal, gerando a variável índice de massa do VE (IMVE)1111 Devereux RB, Alonso DR, Lutas EM, Gottlieb GJ, Campo E, Sachs I, et al. Echocardiographic assessment of left ventricular hypertrophy: comparison to necropsy findings. Am J Cardiol. 1986;57(6):450-8.. A FEVE foi calculada pelo método de Simpson modificado (biplano). As velocidades do fluxo diastólico transmitral precoce (onda E) e tardio (onda A), assim como o tempo de desaceleração foram aferidos com Doppler pulsado convencional. O Doppler tecidual avalia a excursão longitudinal do anel mitral na sístole e na diástole. As velocidades do Doppler tecidual foram investigadas nos quatro segmentos basais do VE nos cortes apicais de quatro e duas câmaras, com uma angulação menor que 200 entre o feixe de ultrassom e o plano de movimentação cardíaca. Foram medidas as velocidades sistólica de pico (onda S'), diastólica inicial (onda E') e diastólica tardia (onda A'). O resultado final de cada uma destas variáveis consistiu na média dos valores encontrados nos quatro segmentos analisados. O volume do átrio esquerdo (AE) foi avaliado por planimetria bidimensional através da técnica de Simpson biplanar, no quadro que precedia a abertura da valva mitral, e foi indexado pela superfície corporal gerando a variável índice de volume do AE (IVAE)1010 Lang RM, Bierig M, Devereux RB, Flachskampf FA, Foster E, Pellikka PA, et al. Recommendations for chamber quantification. Eur J Echocardiogr. 2006;7(2):79-108..
Ecocardiografia Bidimensional com Speckle Tracking
As imagens bidimensionais foram adquiridas no eixo curto do VE, ao nível de implantação dos músculos papilares, e nos cortes apicais de 4 câmaras e 2 câmaras. As mesmas foram gravadas com um transdutor setorial com frequência variável entre 1,7 e 3,5 MHz, com harmônica de tecidos, e frequência de repetição de ciclos entre 40 e 80 ciclos/segundo, mantendo o foco único na região central do VE, regulando a largura do setor (mais estreito possível), a profundidade (o mínimo possível) e o ganho para otimizar a qualidade de imagem do bidimensional.
Os strains longitudinal (εLL), circunferencial (εCC) e radial (εRR) foram analisados com o software para speckle tracking bidimensional da Toshiba (Toshiba 2D Wall Motion Tracking software, Toshiba Medical Systems). O tracejamento manual da borda endocárdica no eixo curto do VE no final da sístole (feita no sentido anti-horário) foi seguido pelo desenho automático da borda epicárdica (passível de ajuste manual) e de uma linha na região média da parede do VE1212 Ishizu T, Seo Y, Enomoto Y, Sugimori H, Yamamoto M, Machino T, et al. Experimental validation of left ventricular transmural strain gradient with echocardiographic two-dimensional speckle tracking imaging. Eur J Echocardiogr. 2010;11(4):377-85.. Uma abordagem similar foi feita no plano apical de 4 câmaras, começando o tracejamento no canto lateral do anel mitral no final da diástole, e no corte apical de 2 câmaras (início do tracejamento na junção da parede inferior com o anel mitral no final da diástole). O software do 2D-STE usa a soma das diferenças dos quadrados para encontrar o padrão de pontos (speckles) mais semelhante ao modelo obtido no bidimensional em dois ciclos (quadros) subsequentes1313 Ogawa K, Hozumi T, Sugioka K, Matsumura Y, Nishiura M, Kanda R, et al. Usefulness of automated quantitation of regional left ventricular wall motion by a novel method of two-dimensional echocardiographic tracking. Am J Cardiol. 2006;98(11):1531-7.. O strain (ε, %) foi calculado como a mudança no comprimento regional relativo ao seu comprimento no final da diástole: ε = (L(t) – L0) x 100 / L0, onde L(t) é o comprimento no tempo t e L0 é o comprimento do segmento no início do QRS. O εLL global (Figura 1), o εCC global (Figura 2) e o εRR global foram representados pelo pico das médias do strain, sendo que os valores do strain longitudinal e do strain circunferencial foram aqueles representativos da região média do miocárdio. Como o εLL e o εCC refletem o encurtamento do segmento miocárdico analisado, quanto mais negativo seus valores, maior será a deformação miocárdica em relação ao estado observado no final da diástole. As regiões do eixo curto do VE e dos planos apicais de 4 e 2 câmaras foram divididas de acordo com as recomendações da Sociedade Americana de Ecocardiografia1414 Schiller NB, Shah PM, Crawford M, DeMaria A, Devereux R, Feigenbaum H, et al. Recommendations for quantitation of the left ventricle by two-dimensional echocardiography. American Society of Chocardiography Committee on Standards, Subcommittee on Quantification of Two-Dimensional Echocardiograms. J Am Soc Echocardiogr. 1989;2(5):358-67.. Segmentos do VE com qualidade de imagem inadequada foram excluídos da análise devido à presença de sombras acústicas, artefatos de imagem, reverberações ou má qualidade no rastreamento dos pontos pela avaliação manual.
Reprodutibilidade
Todas as medidas ecocardiográficas foram realizadas offline por um único examinador (ALCA) de maneira cega. A reprodutibilidade intraobservador para o εLL e o εCC foi avaliada repetindo-se as medidas em 20 participantes, selecionados aleatoriamente, com um intervalo mínimo de 30 dias do primeiro exame.
Análise Estatística
As variáveis quantitativas foram expressas como média ± desvio-padrão e comparadas pelo teste t de Student ou Wilcoxon signed rank, enquanto as qualitativas foram expressas pela sua frequência e percentual, sendo comparadas pelo teste do qui-quadrado ou teste exato de Fischer. A análise univariada foi utilizada para avaliar a relação do εCC e εLL com as variáveis de interesse. Foram criados dois modelos de regressão linear multivariada (RLM, método stepwise). As variáveis dependentes nos modelos 1 e 2 foram o εLL e o εCC, respectivamente. Foram consideradas independentes as variáveis com p < 0,20 na análise univariada e aquelas com plausibilidade biológica para interferir no strain. A variabilidade intraobservador foi aferida pelo coeficiente de correlação intraclasse. O nível de significância estatística foi p < 0,05. As análises estatísticas foram processadas utilizando‑se o software Statistical Package for the Social Sciences, versão 17.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois).
Resultados
Características da Amostra
As principais características clínicas da população do estudo estão dispostas na Tabela 1.
Apenas pacientes do gênero feminino aceitaram participar da pesquisa e compareceram ao serviço para serem avaliadas. Cinquenta e uma mulheres que haviam usado a DOX 25,5 ± 4,7 meses antes do estudo (mediana: 24 meses; intervalo interquartil [IIQ]: 22 a 28 meses) compuseram o grupo de pacientes. Onze foram excluídas da análise: seis devido a FEVE < 55%, três tinham realizado quimioterapia previamente e duas apresentaram ecocardiograma com qualidade técnica inadequada para análise. A média de idade das incluídas na pesquisa foi de 52 ± 11 anos. Uma tinha tido linfoma não-Hodgkin e 39 tiveram neoplasia de mama. O grupo controle foi composto por 42 mulheres da equipe administrativa do hospital com média de idade de 56 ± 10 anos, sem história prévia de neoplasia. Uma foi excluída por apresentar FEVE < 55%. Não houve diferença entre os dois grupos quanto ao percentual de hipertensos, diabéticos, negros, tabagistas e quanto ao consumo de álcool. Idade, CA, IMC e IMVE foram semelhantes (p > 0,05 para todos). Os níveis de PA sistólica e diastólica foram maiores no grupo controle (p = 0,028 e 0,027, respectivamente).
A média da dose total utilizada de DOX foi 396 ± 85 mg, que correspondeu a 242 ± 43 mg/m2. Nenhuma paciente utilizou o trastuzumabe. Quinze pacientes (37,5%) também utilizaram 5-fluorouracil e 31 (77,5%) receberam a ciclofosfamida. Vinte e uma pacientes (52,5%) fizeram tratamento adjuvante com radioterapia de tórax, que foi aplicada no lado direito em 13 (32,5%) pacientes e no lado esquerdo em 8 (20%) pacientes.
Variáveis Ecodopplercardiográficas Convencionais
A FEVE foi normal e não mostrou diferença entre os grupos: 65,3 ± 4,8% (pacientes) versus 66,7 ± 4,3% (controles; p = 0,18). O mesmo ocorreu em relação ao IMVE: 75 ± 15 g/m2 (pacientes) versus 71 ± 16 g/m2 (controles; p = 0,34). O diâmetro absoluto do AE foi maior no grupo controle (p = 0,006). No entanto, não houve diferença quando o AE foi indexado pela superfície corporal (p = 0,11), nem quando avaliamos o IVAE (p = 0,58). A velocidade da onda S´ média no Doppler tecidual foi maior no grupo controle (6,6 ± 0,9cm/s) quando comparada à dos pacientes (6,1 ± 1,0cm/s; p = 0,035). Isto ocorreu principalmente pela maior velocidade da onda S´ no canto lateral do anel mitral (7,1 ± 1,0cm/s versus 6,3cm/s; p = 0,004). As velocidades das ondas E e E´, o tempo de desaceleração do fluxo mitral, assim como as relações E/A e E/E´ foram semelhantes entre os grupos, não havendo diferença quanto aos dados da função diastólica do VE. Todas as outras variáveis ecocardiográficas convencionais foram semelhantes entre os grupos (Tabela 2).
εLL, εCC e εRR Obtidos por Speckle Tracking Bidimensional
Apesar da FEVE ser normal e não apresentar diferença entre os grupos, o εLL nos pacientes foi de -12,4 ± 2,6%, o que representou um valor 7,5% menor que os valores correspondentes para os controles (-13,4 ± 1,7%; p = 0,04; Tabela 3). O εCC foi de -12,1 ± 2,7% nos pacientes, representando uma redução de 27,5% em relação aos controles (-16,7 ± 3,6%; p < 0,001). Não houve diferença entre os grupos em relação ao εRR (p = 0,89).
Não houve correlação entre a dose de DOX e o strain (p para DOX versus εLL = 0,89; p para DOX versus εCC = 0,95).
O coeficiente de correlação intraclasse intraobservador foi de 0,89 (p < 0,01) para o εLL e 0,83 (p = 0,01) para o εCC.
Determinantes do Strain Longitudinal
No modelo 1 da análise de RLM, o uso prévio da DOX (B = -1,289; 95% intervalo de confiança [IC]: -2,282 a -0,296; p = 0,012) e a idade em anos (B = -0,057; 95% IC: -0,108 a -0,006; p = 0,029) foram os únicos preditores independentes do comportamento do εLL (Tabela 4).
Determinantes do Strain Circunferencial
No modelo 2 de RLM, o uso prévio da DOX foi o único preditor independente da redução do εCC após ajustes para o IMVE, presença de dislipidemia, idade, radioterapia prévia e PA sistólica (B = -4,429; 95% IC: -5,907 a -2,952; p < 0,001; Tabela 5).
Discussão
Os resultados deste estudo mostram que o εLL e o εCC, avaliados por 2D-STE, estão reduzidos nos pacientes que usaram DOX 2 anos antes quando comparados com controles sadios. Isto ocorreu apesar da FEVE ser normal e não apresentar diferença entre os grupos, sugerindo presença de disfunção ventricular subclínica em um grupo considerado de alto risco para eventos cardiovasculares. Nossos resultados mostraram ainda que o uso prévio da DOX foi preditor independente de redução do εCC em sobreviventes do câncer, assim como o uso prévio da DOX e a idade foram marcadores independentes da redução do εLL nesta população. A onda S', outra variável ecocardiográfica capaz de identificar mudanças pré-clínicas da função sistólica do VE, também se mostrou reduzida nos pacientes que usaram o antracíclico.
Com a tendência de envelhecimento da população mundial, os fatores de risco para doença cardiovascular estarão mais prevalentes. Com isto, espera-se que haja um aumento na ocorrência de doenças cardíacas. Da mesma forma, há um aumento na incidência de câncer nas populações mais idosas1515 Driver JA, Djousse L, Logroscino G, Gaziano JM, Kurth T. Incidence of cardiovascular disease and cancer in advanced age: prospective cohort study. BMJ. 2008;337:a2467.. A efetividade do tratamento antineoplásico tem reduzido consideravelmente a mortalidade devido ao câncer22 Herbst RS, Bajorin DF, Bleiberg H, Blum D, Hao D, Johnson BE, et al. Clinical Cancer Advances 2005: major research advances in cancer treatment, prevention, and screening--a report from the American Society of Clinical Oncology. J Clin Oncol. 2006;24(1):190-205. Estas mesmas drogas, entretanto, têm aumentado a morbi-mortalidade devido a causas cardiovasculares. Pacientes tratados com DOX e que desenvolvem sinais de IC têm uma taxa de mortalidade em dois anos de 60%, um risco 3,5 vezes maior do que aqueles com miocardiopatia dilatada idiopática1616 Felker GM, Thompson RE, Hare JM, Hruban RH, Clemetson DE, Howard DL, et al. Underlying causes and long-term survival in patients with initially unexplained cardiomyopathy. N Engl J Med. 2000;342(15):1077-84.. A monitorização da função miocárdica dos pacientes em uso de quimioterápicos costuma ser feita com base nos achados clínicos e na FEVE. Estes dados, entretanto, só estão alterados em estados avançados de doença cardiovascular estrutural, usualmente quando já há apoptose dos miócitos e, portanto, pequena probabilidade de reversão do quadro clínico33 Kalil Filho R, Hajjar LA, Bacal F, Hoff PM, Diz M del P, Galas FR, et al; Sociedade Brasileira de Cardiologia. I Diretriz Brasileira de Cardio-Oncologia da Sociedade Brasileira de Cardiologia. Arq Bras Cardiol. 2011;96(2 supl.1):1-52.,44 Yeh ET, Bickford CL. Cardiovascular complications of cancer therapy: Incidence, pathogenesis, diagnosis, and management. J Am Coll Cardiol. 2009;53(24):2231-47.. A identificação de lesão cardíaca em estágios iniciais tem se mostrado benéfica nos pacientes em tratamento do câncer1717 Fallah-Rad N, Walker JR, Wassef A, Lytwyn M, Bohonis S, Fang T, et al. The utility of cardiac biomarkers, tissue velocity and strain imaging, and cardiac magnetic resonance imaging in predicting early left ventricular dysfunction in patients with human epidermal growth factor receptor ii-positive breast cancer treated with adjuvant trastuzumab therapy. J Am Coll Cardiol. 2011;57(22):2263-70., e sendo a redução do εLL um preditor independente de redução tardia da FEVE em pacientes que usaram antracíclicos, justifica-se o início precoce de terapia medicamentosa com efeito cardioprotetor nestes pacientes1818 Sawaya H, Sebag IA, Plana JC, Januzzi JL, Ky B, Cohen V, et al. Early detection and prediction of cardiotoxicity in chemotherapy-treated patients. Am J Cardiol. 2011;107(9):1375-80..
Sawaya e cols.1818 Sawaya H, Sebag IA, Plana JC, Januzzi JL, Ky B, Cohen V, et al. Early
detection and prediction of cardiotoxicity in chemotherapy-treated patients. Am J
Cardiol. 2011;107(9):1375-80. mostraram que, diferente do
strain longitudinal, a FEVE e dados da função diastólica do VE
não predizem cardiotoxicidade, sendo a FEVE pouco sensível para detecção de lesões
iniciais do VE1919 Eidem BW. Identification of anthracycline cardiotoxicity: Left
ventricular ejection fraction is not enough. J Am Soc Echocardiogr.
2008;21(12):1290-2.. Ou seja, quando a disfunção
é detectada, a lesão cardíaca já ocorreu há algum tempo, não permitindo lançar mão de
estratégias preventivas. Além disto, o fato de não se detectar alteração na FEVE não
exclui uma lesão cardíaca subclínica, nem a possibilidade de deterioração cardíaca
mais tardiamente66 Jensen BV, Skovsgaard T, Nielsen SL. Functional monitoring of
anthracycline cardiotoxicity: a prospective, blinded, long-term observational study
of outcome in 120 patients. Ann Oncol. 2002;13(5):699-709.,2020 Cardinale D, Colombo A, Lamantia G, Colombo N, Civelli M, De Giacomi G,
et al. Anthracycline-induced cardiomyopathy: clinical relevance and response to
pharmacologic therapy. J Am Coll Cardiol. 2010;55(3):213-20.. Nossos resultados mostraram que marcadores
mais sensíveis relacionados à lesão miocárdica subclínica, como o εLL, o
εCC e a onda S', estão reduzidos nos pacientes que usaram o
antracíclico, apesar da FEVE ser normal e não apresentar diferença entre os grupos.
Resultados semelhantes foram obtidos por outros autores, sinalizando que o uso destas
novas tecnologias pode ser útil na avaliação de cardiotoxicidade nos pacientes em
tratamento quimioterápico1717 Fallah-Rad N, Walker JR, Wassef A, Lytwyn M, Bohonis S, Fang T, et al.
The utility of cardiac biomarkers, tissue velocity and strain imaging, and cardiac
magnetic resonance imaging in predicting early left ventricular dysfunction in
patients with human epidermal growth factor receptor ii-positive breast cancer
treated with adjuvant trastuzumab therapy. J Am Coll Cardiol.
2011;57(22):2263-70.,2121 Stoodley PW, Richards DA, Hui R, Boyd A, Harnett PR, Meikle SR, et al.
Two-dimensional myocardial strain imaging detects changes in left ventricular
systolic function immediately after anthracycline chemotherapy. Eur J Echocardiogr.
2011;12(12):945-52.
22 Khouri MG, Hornsby WE, Risum N, Velazquez EJ, Thomas S, Lane A, et al.
Utility of 3-dimensional echocardiography, global longitudinal strain, and exercise
stress echocardiography to detect cardiac dysfunction in breast cancer patients
treated with doxorubicin-containing adjuvant therapy. Breast Cancer Res Treat.
2014;143(3):531-9.-2323 Kang Y, Cheng L, Li L, Chen H, Sun M, Wei Z, et al. Early detection of
anthracycline-induced cardiotoxicity using two-dimensional speckle tracking
echocardiography. Cardiol J. 2013;20(6):592-9..
As diferenças observadas no valor absoluto do strain costumam ser pequenas quando lidamos com disfunção ventricular subclínica88 Almeida AL, Teixido-Tura G, Choi EY, Opdahl A, Fernandes VR, Wu CO, et al. [Metabolic syndrome, strain, and reduced myocardial function: multi-ethnic study of atherosclerosis]. Arq Bras Cardiol. 2014;102(4):327-35.,1717 Fallah-Rad N, Walker JR, Wassef A, Lytwyn M, Bohonis S, Fang T, et al. The utility of cardiac biomarkers, tissue velocity and strain imaging, and cardiac magnetic resonance imaging in predicting early left ventricular dysfunction in patients with human epidermal growth factor receptor ii-positive breast cancer treated with adjuvant trastuzumab therapy. J Am Coll Cardiol. 2011;57(22):2263-70.. Em nosso estudo, a diferença relativa observada no εLL foi de 7,5% e no εCC de 27,5%, semelhante aos resultados obtidos em outros estudos2121 Stoodley PW, Richards DA, Hui R, Boyd A, Harnett PR, Meikle SR, et al. Two-dimensional myocardial strain imaging detects changes in left ventricular systolic function immediately after anthracycline chemotherapy. Eur J Echocardiogr. 2011;12(12):945-52.,2424 Negishi K, Negishi T, Haluska BA, Hare JL, Plana JC, Marwick TH. Use of speckle strain to assess left ventricular responses to cardiotoxic chemotherapy and cardioprotection. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2014;15(3):324-31..
Apesar da análise qualitativa (DOX: sim versus não) ter influenciado nos resultados do εCC e do εLL, a variação na dose da DOX utilizada em nosso estudo foi muito baixa (mediana = 240 mg/m2; IIQ: 231-286 mg/m2), justificando a ausência de correlação observada entre a dose da DOX e o strain.
As participantes do grupo controle deste estudo não podem ser consideradas normais. Apesar delas terem sido incluídas como controles, nenhuma delas realizou um teste provocativo de isquemia, portanto, não tiveram excluídas potenciais cardiopatias incipientes. Associado a isto, as prevalências de dislipidemia, diabetes, HAS, tabagismo e consumo de álcool em ambos os grupos aproximam nossa amostra do “mundo real”, o que na nossa visão valoriza ainda mais os resultados do estudo. Em um artigo do estudo MESA (Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis)88 Almeida AL, Teixido-Tura G, Choi EY, Opdahl A, Fernandes VR, Wu CO, et al. [Metabolic syndrome, strain, and reduced myocardial function: multi-ethnic study of atherosclerosis]. Arq Bras Cardiol. 2014;102(4):327-35., as características do grupo controle eram muito semelhantes às do nosso grupo controle e o software utilizado para a análise do strain foi o mesmo utilizado em nosso estudo. Neste artigo, o strain longitudinal entre os controles foi de -13,9 ± 2,3%, valor muito semelhante ao encontrado em nosso estudo (-13,4 ± 1,7%), sendo possível que estes valores estejam um pouco abaixo dos valores encontrados em indivíduos verdadeiramente normais.
O algoritmo utilizado pelo equipamento da Toshiba permite a aferição do strain circunferencial e longitudinal nas regiões endocárdica, miocárdica média e epicárdica. Na ausência de isquemia, o strain é maior no endocárdio do que na região epicárdica, assumindo valores intermediários na região média do miocárdio1212 Ishizu T, Seo Y, Enomoto Y, Sugimori H, Yamamoto M, Machino T, et al. Experimental validation of left ventricular transmural strain gradient with echocardiographic two-dimensional speckle tracking imaging. Eur J Echocardiogr. 2010;11(4):377-85.. Dados experimentais, validados pela sonomicrometria, mostram que enquanto o strain circunferencial na região média do miocárdio foi de -13,3±4,7%, os resultados no endocárdio e no epicárdio foram, de -25,2±8,7% e -9,4±9,3%, respectivamente1212 Ishizu T, Seo Y, Enomoto Y, Sugimori H, Yamamoto M, Machino T, et al. Experimental validation of left ventricular transmural strain gradient with echocardiographic two-dimensional speckle tracking imaging. Eur J Echocardiogr. 2010;11(4):377-85.. Em nosso estudo, os valores dos strains longitudinal e circunferencial foram aqueles representativos da região média do miocárdio, conforme descrito na metodologia.
Segundo Feigenbaum e cols.2525 Feigenbaum H, Mastouri R, Sawada S. A practical approach to using strain echocardiography to evaluate the left ventricle. Circ J. 2012;76(7):1550-5., uma das limitações para a difusão do método de análise do strain pela técnica do speckle tracking é o fato dos vários fabricantes ainda não terem apresentado resultados intercambiáveis entre os diferentes aplicativos de software para análise do strain. Ou seja, os resultados obtidos com o software da Toshiba, utilizado em nosso trabalho, provavelmente não seriam os mesmos obtidos por outro fabricante.
Os participantes do grupo controle apresentavam níveis de PA sistólica e diastólica mais elevados na avaliação clínica inicial, apesar de não haver diferença entre os grupos no percentual de participantes considerados hipertensos. Este achado parece contraditório, mas provavelmente ocorreu devido à maior aderência à terapia anti-hipertensiva entre os pacientes que estavam fazendo acompanhamento médico pós-quimioterapia. A elevação dos níveis pressóricos tende a influenciar os valores do εLL e do εCC. Marwick e cols.2626 Marwick TH, Leano RL, Brown J, Sun JP, Hoffmann R, Lysyansky P, et al. Myocardial strain measurement with 2-dimensional speckle-tracking echocardiography: definition of normal range. JACC Cardiovasc Imaging. 2009;2(1):80-4. mostraram que quanto mais elevada a PA diastólica, maior será o comprometimento do strain. Nossos resultados mostraram que os pacientes submetidos à quimioterapia apresentaram valores de εLL e εCC mais reduzidos, apesar de apresentarem níveis mais baixos de PA sistólica e diastólica quando comparados com os controles saudáveis. Embora contraditório em relação aos resultados do estudo de Marwick e cols.2626 Marwick TH, Leano RL, Brown J, Sun JP, Hoffmann R, Lysyansky P, et al. Myocardial strain measurement with 2-dimensional speckle-tracking echocardiography: definition of normal range. JACC Cardiovasc Imaging. 2009;2(1):80-4., este dado pode estar reforçando a importância do uso prévio da DOX como preditora independente da redução do εLL e do εCC em nossos pacientes.
Apesar do valor absoluto do AE ter se mostrado maior nos controles, não houve diferença quando o mesmo foi indexado pela superfície corporal. Da mesma forma, não houve diferença nos valores do IVAE, que é um índice mais robusto para representar as dimensões do AE e apresenta uma maior correlação com doença cardiovascular1010 Lang RM, Bierig M, Devereux RB, Flachskampf FA, Foster E, Pellikka PA, et al. Recommendations for chamber quantification. Eur J Echocardiogr. 2006;7(2):79-108.,2727 Tsang TS, Barnes ME, Bailey KR, Leibson CL, Montgomery SC, Takemoto Y, et al. Left atrial volume: important risk marker of incident atrial fibrillation in 1655 older men and women. Mayo Clin Proc. 2001;76(5):467-75..
coronariana (DAC) e, principalmente, pericardiopatia33 Kalil Filho R, Hajjar LA, Bacal F, Hoff PM, Diz M del P, Galas FR, et al; Sociedade Brasileira de Cardiologia. I Diretriz Brasileira de Cardio-Oncologia da Sociedade Brasileira de Cardiologia. Arq Bras Cardiol. 2011;96(2 supl.1):1-52.,2828 Adams MJ, Hardenbergh PH, Constine LS, Lipshultz SE. Radiation-associated cardiovascular disease. Crit Rev Oncol Hematol. 2003;45(1):55-75.. Derrame pericárdico tem sido relatado em fases mais precoces pós-radiação. Entretanto a pericardite constrictiva, DAC, valvopatias e miocardiopatias costumam aparecer após um período mais longo de acompanhamento33 Kalil Filho R, Hajjar LA, Bacal F, Hoff PM, Diz M del P, Galas FR, et al; Sociedade Brasileira de Cardiologia. I Diretriz Brasileira de Cardio-Oncologia da Sociedade Brasileira de Cardiologia. Arq Bras Cardiol. 2011;96(2 supl.1):1-52., sendo a incidência maior quando a radiação é direcionada para o lado esquerdo do tórax2929 Paszat LF, Mackillop WJ, Groome PA, Schulze K, Holowaty E. Mortality from myocardial infarction following postlumpectomy radiotherapy for breast cancer: a population-based study in ontario, canada. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1999;43(4):755-62.. Em nossa amostra, 52,5% das pacientes receberam radioterapia adjuvante. No entanto, apenas 20% receberam este tratamento no lado esquerdo do tórax. Além disto, o tempo médio pós-quimioterapia foi de apenas 2 anos, o que o pode justificar a ausência de sinais de pericardiopatia na nossa amostra..
A ciclofosfamida e o 5-fluorouracil foram utilizados por 77,5% e 37,5% das nossas pacientes, respectivamente. Ambos também estão associados à cardiotoxicidade, porém com uma frequência bem menor do que aquela associada ao uso de antracíclicos33 Kalil Filho R, Hajjar LA, Bacal F, Hoff PM, Diz M del P, Galas FR, et al; Sociedade Brasileira de Cardiologia. I Diretriz Brasileira de Cardio-Oncologia da Sociedade Brasileira de Cardiologia. Arq Bras Cardiol. 2011;96(2 supl.1):1-52..
Limitações
Trata-se de um estudo de corte transversal e como tal não é possível estabelecer uma relação causal precisa entre o uso de antracíclicos e os achados de redução do εLL e εCC. Entretanto, a redução nos valores do εLL e εCC nos pacientes que usaram a DOX foi observada mesmo na ausência de IC pelos critérios de Framingham, história de doença cardiovascular prévia, qualquer lesão valvar maior que discreta, alteração da função contrátil segmentar no ecocardiograma transtorácico e FEVE <55%. Além disto, os participantes foram examinados em condições estáveis para evitar as mudanças secundárias aos efeitos da instabilidade hemodinâmica. Entretanto, estudos prospectivos maiores serão necessários para avaliar os possíveis efeitos de variáveis confundidoras. Mesmo sem história prévia de angina e infarto agudo do miocárdio, não fizemos teste provocativo de isquemia nos participantes. A amostra foi composta apenas por mulheres, portanto estes resultados não podem ser extrapolados para pacientes do gênero masculino. A análise das variáveis ecocardiográficas foi feita por apenas um examinador.
Conclusões
O εLL, o εCC a onda S' estão reduzidos nos pacientes que usaram DOX ±2 anos antes do estudo, apesar da FEVE ser normal, sugerindo presença de disfunção ventricular subclínica em um grupo considerado de alto risco para eventos cardiovasculares. O uso prévio de DOX foi preditor independente de redução do εCC em sobreviventes do câncer. O uso prévio de DOX e a idade foram marcadores independentes de redução do εLL.
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Fontes de financiamentoO presente estudo foi parcialmente financiado pela Toshiba Medical Systems.
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Vinculação acadêmicaNão há vinculação deste estudo a programas de pós‑graduação.
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Datas de Publicação
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Publicação nesta coleção
27 Jan 2015 -
Data do Fascículo
Abr 2015
Histórico
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Recebido
19 Jun 2014 -
Revisado
21 Ago 2014 -
Aceito
08 Out 2014