Hipertensión arterial pulmonar hereditaria presentándose como venopatía oclusiva

Resúmenes

Um homem de 33 anos com hipertensão arterial pulmonar hereditária teve um diagnóstico confirmado de venopatia oclusiva e microvasculopatia. O paciente permaneceu estável por 3 anos e meio recebendo sildenafila via oral, 75 mg 3x/dia (teste de caminhada de seis minutos de 375 m vs 105 m basal), mas necessitou da adição de bosentana (125 mg 2x/dia) posteriormente. A despeito do desfecho fatal após 5 anos, as observações sugerem um utilidade potencial dos vasodilatadores como uma ponte para o transplante de pulmão em casos selecionados com envolvimento venocapilar significante. A ocorrência de lesões veno-oclusivas e capilares na forma familiar da hipertensão arterial pulmonar enfatiza as dificuldades com a atual classificação da doença.

Hipertensão pulmonar; venopatia oclusiva pulmonar; microvasculopatia; hipertensão arterial pulmonar hereditária; sildenafila

A 33-year-old male with severe hereditary pulmonary arterial hypertension had a confirmed diagnosis of occlusive venopathy and microvasculopathy. He remained stable for three and a half years on oral sildenafil, 75 mg t.i.d. (six-minute walked distance of 375 m vs 105 m at baseline), but required addition of bosentan (125 mg b.i.d.), subsequently. Despite the fatal outcome at five years post-diagnosis, the observations suggest a potential usefulness of vasodilators as a bridge for lung transplant in selected cases with significant venous/capillary involvement. The occurrence of veno-occlusive and capillary lesions in the familial form of pulmonary arterial hypertension reinforces the difficulties with the current classification of the disease.

Pulmonary hypertension; pulmonary occlusive venopathy; microvasculopathy; hereditary pulmonary arterial hypertension; sildenafil

CASO CLÍNICO

Instituto do Coração (InCor), Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo, SP - Brasil

Correspondencia

RESUMEN

Un hombre de 33 años con hipertensión arterial pulmonar hereditaria tuvo un diagnóstico confirmado de venopatía oclusiva y microvasculopatía. El paciente permaneció estable 3,5 años recibiendo sildenafila vía oral, 75mg 3x/día (test de caminata de seis minutos de 375m vs. 105m basal), pero necesitó adición de bosentánana (125mg 2x/día) posteriormente. A despecho del desenlace fatal después de 5 años, las observaciones sugieren una utilidad potencial de los vasodilatadores como un puente para el transplante de pulmón en casos seleccionados con compromiso venocapilar significativo. La ocurrencia de lesiones veno-oclusivas y capilares en la forma familiar de la hipertensión arterial pulmonar enfatiza las dificultades con la actual clasificación de la enfermedad.

Palabras clave: Hipertensión pulmonar; venopatía oclusiva pulmonar; microvasculopatía; hipertensión arterial pulmonar hereditaria; sildenafil.

Introducción

La transmisión hereditaria de la hipertensión arterial pulmonar (HAP) ha sido identificada en 6% a 10% de los individuos con HAP. Mutaciones genéticas en el BMPR2 (bone morphogenetic protein type-2 receptor) han sido relatadas en 50% a 90% de las familias con HAP¹. La venopatía pulmonar oclusiva (VPO, anteriormente llamada enfermedad veno-oclusiva pulmonar) es una forma rara de presentación histológica de la HAP, encontrada en aproximadamente 5% de las biopsias de pacientes con enfermedad vascular pulmonar no-explicada^2,3. Aun menos frecuente es la presentación familiar de la VPO. Un único relato familiar, con mutación detectada en el gen BMPR2⁴, llevó a la inclusión de la VPO (y la microvasculopatía pulmonar, anteriormente llamada hemangiomatosis capilar) en la primera categoría diagnóstica de hipertensión pulmonar (más específicamente, HAP). Una característica impressionanteimpresionante de la VPO es el desenlace desfavorable, en algunos casos, después de la administración de vasodilatadores (particularmente epoprostenol), con desarrollo de edema pulmonar macizo y muerte^5,6. Relatamos oel caso de umun paciente con VPO confirmada asociada con microvasculopatía, con historia familiar de HAP, que permaneció estable cinco años con terapia vasodilatadora oral, sin desarrollo de edema pulmonar.

Relato do Caso

Un hombre de 33 años fue admitido en octubre de 2002, con disnea reciente y progresiva, edema y pérdida de peso de aproximadamente 10 kg. Dos hermanas habían muerto de "hipertensión pulmonar primaria", a los 11 y 14 años de edad. No había otras informaciones que sugiriesen enfermedades cardíacas, respiratorias o infecciosas específicas, anormalidades en articulaciones o piel o uso de inhibidores de apetito. Al examen físico, el paciente parecía "débil" (subnutrido) (peso 60 Kg; altura 1,82 m), presentaba hepatomegalia leve y edema de miembros inferiores. Un sonido alto de cierre de la válvula pulmonar era oído en el precordio. El examen de los pulmones reveló ronquidos leves y estertores finos en ambos lados, que desaparecieron completamente después de la administración de diuréticos. Tests complementarios de imagen y de laboratorio para enfermedad cardíaca, hepática y pulmonar, tromboembolismo crónico, esquistosomiasis, infección por virus de inmunodeficiencia humana y enfermedades de tejidos conectivos fueron negativos. Las metodologías de secuenciamento de DNA no mostraron mutaciones en la región codificadora del gen BMPR2 del paciente. Los datos de la cateterización cardíaca derecha fueron compatibles con hipertensión arterial pulmonar (HAP). Óxido nítrico inhalado y sildenafila fueron eficaces en la reducción de la resistencia vascular pulmonar. Una acentuada elevación en la presión de enmentoencuñamiento pulmonar fue registrada durante la inhalación del óxido nítrico (Tabla 1). La biopsia pulmonar aa cieloéu abierto confirmó la sospecha de venopatía pulmonar oclusiva (VPO) y reveló la concomitancia de la microvasculopatía (Figura 1).

Durante los dos primeros años de terapia con sildenafila oral (75mg 3x/día), hubo una mejora sostenida de la distancia caminada en el test de 6 minutos (105m y 399m, respectivamente, valor basal y después de 2 años) asociada con un aumento de flujo pulmonar (y sistémico) estimado por la ecocardiografía con Doppler (integral velocidad-tiempo del flujo sistólico pulmonar de 0,10m y 0,19m, respectivamente). Edema pulmonar nunca fue observado. El estado clínico se deterioró entre 3,5 y 4 años (distancia caminada de 375m para 261m); bosentánana fue adicionado entonces(125mg 2x/día, vía oral, dosis final) y el paciente fue colocado en la lista de espera para transplante de pulmón. Murió 5 años después del diagnóstico inicial, a despecho de la terapia combinada. Los hallazgos de la autopsia confirmaron el diagnóstico inicial.

Discusión

El presente caso adiciona informaciones a la discusión sobre la presentación familiar de la VPO. Primeramente, como no tenemos datos histológicos de los otros miembros de la familia (especialmente las dos hermanas que murieron de "hipertensión pulmonar primaria"), no podemos afirmar que el fenotipo de los otros individuos con HAP era realmente VPO. El mismo punto fue discutido por Runo et al.⁴ en su relato familiar. Así, aun precisa ser aclarado si la VPO es una expresión individual de la enfermedad vascular pulmonar en esas familias o se afecta a todos los miembros de la familia. Además de eso, la frecuente concomitancia de la venopatía oclusiva y focos de microvasculopatía en tejido pulmonar ha levantado la posibilidad de que ellas representen un espectro morfológico de la misma entidad. En segundo lugar, como no analizamos los otros genes de la superfamilia TGF-beta, no podemos excluir mutaciones en esos genes como una posible explicación para la característica familiar de la enfermedad en el presente relato. Alternativamente, permanece la posibilidad de que la presentación de la VPO con HAP familiar esté relacionada a otros genes que no sean los de la familia TGF-beta. De cualquier manera, la concomitancia de la VPO/microvasculopatía y presentación familiar refuerza la limitación de la actual clasificación de la hipertensión pulmonar, donde esas condiciones aparecen separadamente en la primera categoría diagnóstica ( hipertensión arterial pulmonar)⁷.

Otro punto a ser discutido es el curso clínico relativamente estable con la terapia vasodilatadora. Altas dosis de sildenafila fueron administradas desde el inicio, ya que el tratamiento fue iniciado mucho antes de la publicación del estudio SUPER-1⁸. A pesar de las evidencias de los efectos benéficos dela sildenafila y dela bosentánana en la HAP, no hubo experiencia con el uso de esos medicamentos en condiciones raras, como es el caso de la VPO/microvasculopatía. Otra posible explicación para la no-ocurrencia de edema pulmonar en el presente caso es la presencia de lesiones acentuadamente obstructivas en el lado arterial de la circulación pulmonar (Figura 1). Por otro lado, observaciones preliminares en el laboratorio de hemodinâmicahemodinámica sugirieron que ael sildenafila, particularmente, puede tener efectos diferentes en la circulación venosa pulmonar, cuando es comparado con otros vasodilatadores tales como el óxido nítrico inhalado⁹. Eso está de acuerdo con las observaciones iniciales de leve aumento de la presión de enmentoencuñamiento pulmonar después de la administración de sildenafila (dosis única) y señala la necesidad de estudios controlados a fin de investigar los efectos de ese medicamento (así como de otros vasodilatadores) en la ocurrencia de HAP con compromiso venoso significativo.

Conclusiones

Venopatía pulmonar oclusiva y microvasculopatía pueden ocurrir concomitantemente en HAP hereditaria. En casos seleccionados, terapia oral con sildenafila puede ser benéfica como puente para el transplante de pulmón. Estudios controlados son obviamente necesarios para se investigar tal posibilidad. Entre tanto, la raridad de la enfermedad es una limitación clara al estudio de grandes series.

Potencial ConflitoConflicto de InteressesIntereses

Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.

Fouentes de FinanciamentoFinanciamiento

El presente estudio no tuvo fuentes de financiamiento externas.

Vinculaçãoción AcadêmicaAcadémica

No hay vinculación de este estudio a programas de post grado.

Referencias

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• 7. Simonneau G, Robbins IM, Beghetti M. Update clinical classification of pulmonary hypertension. Proceedings of the 4th World Symposium on Pulmonary Hypertension, February 2008, Dana Point, California, USA. J Am Coll Cardiol. 2009;54(1 Suppl):S43-54.
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• 9. Michelakis E, Tymchak W, Lien D, Webster L, Hashimoto K, Archer S. Oral sildenafil is an effective and specific pulmonary vasodilator in patients with pulmonary arterial hypertension: comparison with inhaled nitric oxide. Circulation. 2002;105(20):2398-403.

Hipertensión arterial pulmonar hereditaria presentándose como venopatía oclusiva

Sonia Meiken Franchi; Vera D. Aiello; Antonio Augusto Lopes

Fechas de Publicación

• Publicación en esta colección
  30 Ago 2011
• Fecha del número
  Jul 2011

Histórico

• Recibido
  23 Oct 2009
• Revisado
  05 Nov 2009
• Acepto
  29 Mar 2010