Importância dos estudos pré-clínicos em animais de experimentação para a cardiologia intervencionista

Resumos

The treatment of cardiovascular disease has changed dramatically over the past 2 decades, allowing patients to live longer and better quality lives. The introduction of new therapies has contributed much to this success. Nowhere has this been more evident than in interventional cardiology, where percutaneous cardiovascular intervention has evolved in the past 2 decades from a quirky experimental procedure to a therapeutic cornerstone for patients with symptomatic cardiovascular disease. The development of these technologies from the earliest stages requires preclinical experiments using animal models. Once introduced into the clinical arena, an understanding of therapeutic mechanisms of these devices can be ascertained through comparisons of animal model research findings with clinical pathological specimens. This review provides an overview of the emerging role, results of preclinical studies and development, and evaluation of animal models for percutaneous cardiovascular intervention technologies for patients with symptomatic cardiovascular disease.

Applied research; models, animals; coronary angiography; heart catheterization

ARTIGO DE REVISÃO

Importância dos estudos pré-clínicos em animais de experimentação para a cardiologia intervencionista

Yoriyasu Suzuki, MD; Alan C. Yeung, MD; Fumiaki Ikeno, MD

Departamento de Medicina Cardiovascular, Faculdade de Medicina da Universidade de Stanford, Stanford, Califórnia - EUA

^{Correspondência}

RESUMO

O tratamento da doença cardiovascular mudou radicalmente nas últimas duas décadas, proporcionando aos pacientes uma sobrevida maior e melhor qualidade de vida. Grande parte desse sucesso deve-se à introdução de novas terapias. Em nenhuma outra área essa mudança foi mais evidente do que na cardiologia intervencionista, pois nos últimos vinte anos as intervenções cardiovasculares percutâneas saíram do terreno experimental para formar a base terapêutica dos portadores de doença cardiovascular sintomática. O desenvolvimento dessas tecnologias, desde os primeiros estágios, requer a realização de estudos pré-clínicos com modelos animais. É possível compreender os mecanismos terapêuticos desses dispositivos, uma vez introduzidos na esfera clínica, comparando-se os achados das pesquisas realizadas com modelos animais com amostras de exames anatomopatológicos. Esta análise apresenta uma visão geral do papel emergente dos estudos pré-clínicos, bem como dos resultados, do desenvolvimento e da avaliação de modelos amimais, nas tecnologias de intervenção cardiovascular percutânea para tratamento de pacientes com doença cardiovascular sintomática.

Palavras-chave: Estudo pré-clínico; modelo animal; intervenção cardiovascular.

Introdução

Para que possam contribuir para a melhora da saúde humana, as descobertas científicas e as tecnologias precisam ser colocadas em prática. Em geral, esses avanços começam na "bancada", com pesquisas básicas em que os cientistas estudam a doença em nível molecular ou celular, e depois passam para o nível clínico, ou seja, para a "a beira do leito".

Pesquisa "translacional" é um termo intercambiável que ressalta a necessidade premente de se converter em benefícios práticos para os portadores de doença cardiovascular sintomática os grandes investimentos dos setores público e privado em pesquisas biomédicas. A pesquisa translacional deve ser encarada com uma via de mão dupla: da bancada para a beira do leito e da beira do leito para a bancada. Para tornar mais eficaz o processo de conversão da pesquisa translacional, é preciso implementar uma estratégia de ação inovadora que estimule a interação e cooperação entre pesquisadores básicos, clínicos, profissionais de laboratório e fabricantes de dispositivos.

Em nenhuma outra área isso é mais evidente do que na cardiologia intervencionista, uma vez que a intervenção cardiovascular percutânea deixou de ser um procedimento experimental para formar a base terapêutica dos portadores de doença cardiovascular sintomática. Os estudos pré-clínicos com modelos animais desempenham um papel importante no desenvolvimento dessas tecnologias. Após a introdução dessas tecnologias na esfera clínica (da bancada para beira do leito), seus mecanismos terapêuticos podem ser ainda mais bem compreendidos através de análises comparativas entre os achados das pesquisas animais com o de amostras de material anatomopatológico (da beira do leito para a bancada).

Esta revisão apresenta um apanhado geral do estágio da aplicação clínica e das limitações das tecnologias usadas atualmente nas intervenções cardiovasculares percutâneas, das tecnologias que ainda estão em fase de desenvolvimento e dos resultados dos estudos pré-clínicos realizados com modelos animais.

Modelo animal experimental de reestenose e tecnologias para intervenção coronariana

Estamos em uma nova era no campo da intervenção coronariana percutânea: os stents farmacológicos (SF)^1,2. Esses stents são revestidos com fármacos antiproliferativos, como o sirolimus, e demonstraram limitar a reestenose intra-stent em lesões curtas³. Outros fármacos, como os análogos de paclitaxel, demonstraram eficácia semelhante⁴. O êxito desses agentes antiproliferativos se baseia não só em dados dos primeiros estudos clínicos realizados com seres humanos como também em estudos pré-clínicos realizados com modelo suíno de reestenose coronariana^5-8. Ainda não está claro se alguma espécie animal em particular tem maior valor prognóstico para a resposta humana a esses stents revestidos. Assim sendo, achamos que os diversos modelos animais atualmente descritos ainda podem fornecer informações sobre importantes processos biológicos e resposta ao tratamento. Esses modelos animais, portanto, podem ajudar a comprovar hipóteses importantíssimas sobre os supostos mecanismos de ação de uma intervenção, embora não possam ser utilizados para prever eficácia⁹. A próxima seção apresenta um breve apanhado geral das tecnologias atuais de stents coronarianos, bem como dos modelos animais usados na avaliação desses dispositivos.

Breve apanhado sobre cada modelo animal

Modelo animal de pequeno porte

O modelo de artéria carótida de rato desenvolvido na década de 1960 estabeleceu as bases da biologia vascular. Embora inicialmente fosse usado para o estudo da aterosclerose humana, mais tarde esse modelo foi adaptado para aumentar a compreensão da reestenose e testar terapias anti-reestenose, tornando-se uma referência no estudo da proliferação das células musculares lisas após o desnudamento endotelial^10-13. Uma das vantagens é que ele oferece a oportunidade para estudar a biologia molecular^14-16. Em contrapartida, esse modelo passou a ter menor importância depois da realização de diversos estudos sobre inibidores da enzima conversora de angiotensina^17-21, pois o fato de não prever resultados negativos nos estudos clínicos fez com que ele fosse preterido pelos pesquisadores.A lesão arterial de camundongo como modelo de reestenose foi desenvolvida a partir do seqüenciamento do genoma do camundongo e da disponibilidade de métodos moleculares que permitem o estudo dos eventos que ocorrem após a lesão arterial^22,23. Como os vasos desse modelo têm um calibre muito fino, os métodos tradicionais de lesão por balão ou stent não são práticos. No lugar desses métodos, a lesão vascular pode ser realizada girando-se um pequeno fio-guia no interior do vaso, ou por corrente elétrica, ou ainda pela colocação de um manguito perivascular não-constritivo ao redor da artéria femoral do camundongo^24,25. Esses métodos provocam nos locais lesados um espessamento neointimal variável proporcional à magnitude da lesão, com pouca formação de trombo. Depois de três semanas ocorre a formação de uma neoíntima delgada (aproximadamente 0,03 mm)². O poder da biologia molecular e da genética no modelo de camundongo permitirá avanços substanciais na compreensão das interações entre proliferação celular, migração celular, formação de trombo e remodelamento.

Modelo animal de grande porte

O modelo de reestenose de artéria ilíaca de coelho também foi extensamente estudado para testar terapias anti-reestenose e elucidar os mecanismos celulares e moleculares^26-28. Os níveis séricos de colesterol geralmente são superiores a 1,000 mg/dl e causam lesão arterial bioquímica, que pode ser complementada por lesão mecânica. A lesão inicial nesses modelos pode ser induzida por dessecação a ar, seguida por dieta hipercolesterolêmica e insuflação do balão para lesar ainda mais o vaso. Os estudos histopatológicos desse modelo revelam a presença de células espumosas (macrófagos que ingeriram uma quantidade excessiva de lipídios) e uma matriz extracelular volumosa. Uma crítica a esse modelo é que células espumosas são raras na neoíntima reestenótica de seres humanos. No entanto, a angioplastia por balão nesse modelo produz uma lesão histopatológica comparável à observada na angioplastia humana, com dissecção medial e ruptura da placa. Nos locais de ruptura de placa induzida por balão ocorre uma rápida deposição de plaquetas. Por esse motivo, o uso de antiagregantes plaquetários como uma possível terapia anti-reestenose^29,30 foi estudado no início do desenvolvimento desse modelo e mostrou ser eficaz na redução da espessura neointimal.

Após uma lesão, as artérias coronárias de porcos domésticos respondem de forma semelhante às artérias coronárias humanas^31,32. Quando artérias coronárias suínas são lesadas, uma espessa neoíntima idêntica à neoíntima reestenótica humana se forma dentro de 28 dias. Em uma lesão causada exclusivamente por balão, ocorre uma laceração típica da média, que em 28 dias é preenchida por neoíntima. Além disso, a magnitude do espessamento neointimal é diretamente proporcional à lesão, permitindo, assim, estabelecer uma relação entre lesão e regressão da resposta capaz de quantificar a resposta às possíveis terapias^33,34.

A experiência indica que as artérias coronárias dos porcos domésticos e as artérias ilíacas dos coelhos são apropriadas para esse tipo de estudo, pois seu calibre e acesso, bem como a resposta à lesão, são semelhantes aos dos seres humanos e, portanto, permitem a avaliação de dispositivos que podem ser usados na avaliação clínica³⁵. Apesar do menor número de vasos colaterais, o sistema cardiovascular suíno é semelhante ao humano, inclusive a distribuição de artérias coronárias epicárdicas.

Considerações técnicas sobre o modelo coronariano suíno

Os modelos coronarianos suínos que utilizam métodos de lesão vascular são os padrões aceitos atualmente para o estudo de terapias anti-reestenose³⁵. No modelo suíno, o tronco da artéria coronária esquerda (TCE) geralmente bifurca-se precocemente originando as artérias descendente anterior esquerda (DA) e circunflexa (Cx) (Fig. 1). O diâmetro desses vasos é semelhante ao dos vasos humanos (2,0 a 4,0 mm). Da mesma forma, a artéria circunflexa tem de um a três ramos marginais, e a artéria DA irriga o septo (Fig.1). Além disso, o diâmetro da artéria coronária direita (ACD) suína é semelhante ao da humana, embora nos porcos sua dominância seja menos freqüente do que nos seres humanos, cuja dominância é observada em 80% dos casos (Fig.1).

Técnicas de cateterização cardíaca

Em vários aspectos, as técnicas de cateterização cardíaca no porco são semelhantes às usadas no ser humano. Em geral, os procedimentos são realizados sob anestesia geral. A intubação pode ser feita com tubos endotraqueais humanos, embora a faringe mais longa do porco possa tornar essa técnica mais complexa. A via de acesso pode ser a artéria carótida ou femoral, por dissecção ou puntura percutânea direta pela técnica modificada de Seldinger, respectivamente. O equipamento diagnóstico e intervencionista pode ser o utilizado em seres humanos, e a escolha do cateter depende da abordagem empregada. Em geral, quando a via de acesso era a carótida, nosso grupo tem utilizado um cateter-guia Judkins de coronária esquerda 3,5 ou 4,0^36-39. Com a via de acesso femoral, o cateter-guia tipo "Hockey Stick" pode ser usado tanto para o óstio da coronária esquerda como da coronária direita⁸, ou um cateter-guia Judkins direita 4,0 para a coronária direita (Fig.1).

Recomenda-se o uso de terapia antiplaquetária, com aspirina (300 mg), instituída na véspera do procedimento e mantida até o sacrifício do animal^{6, 8}.Clopidogrel (75 mg) também tem sido empregado além da aspirina^36,40. Heparina (100–300 U/kg) muitas vezes é usada durante o procedimento como agente antitrombótico, embora mesmo com o uso desse esquema terapêutico ainda possa ocorrer trombose intra-stent, como no ser humano⁴¹.

Implantação do stent

Deve-se implantar apenas um stent por artéria, exceto quando questões sobre sobreposição de stents ou dosagem do medicamento com o uso de diversos stents são levadas em consideração. É possível implantar stents em diversas artérias do mesmo animal, inclusive stents convencionais para o desenvolvimento de modelo de reestenose, como os de cobre e/ou ouro, ou stents somente com veículo carreador, como material polimérico, ou ainda stents com veículo carreador e fármaco para a avaliação do stent farmacológico (SF). Em relação à avaliação do stent farmacológico, as recomendações de um grupo de consenso sobre estudos pré-clínicos são de que o stent deve ter um diâmetro apropriado, calculado pela mensuração visual ou quantitativa da artéria coronária com base em uma relação entre stent e diâmetro da artéria <1:1, pois o uso de uma relação stent:artéria elevada poderia induzir o desenvolvimento de grave lesão arterial e estenose considerável da artéria coronária⁹.

Na prática clínica, é comum a ocorrência de sobreposição dos stents durante o implante, e a sobreposição de stents farmacológicos pode acarretar um efeito combinado dos medicamentos liberados pelos dois stents.

Avaliação do desempenho do stent

O dispositivo deve ser também avaliado através da apresentação de uma escala rigorosa, pré-definida, (semi)quantitativa para a descrição de:

1) Escore da lesão e da inflamação: a avaliação histopatológica da inflamação pode abranger um escore para a lesão no local de cada haste do stent (Fig. 2), uma descrição da inflamação (ausente ou tipos de célula e localização) e um escore de inflamação para o vaso como um todo, bem como para a adventícia, média e neoíntima, e nos locais onde ficam posicionadas as hastes do stent. Quando possível, a densidade celular nos compartimentos teciduais deve ser registrada como o número de células por área^32,42.

2) Posição das hastes do stent e tecido adjacente: Outros dados obtidos por observação incluem a aposição das hastes do stent sobre a parede do vaso e hastes cobertas por tecido ou endotélio. É preciso fazer também uma descrição subjetiva do tecido adjacente, inclusive adelgaçamento da média, perda de celularidade e hialinização.

3) Histomorfometria quantitativa: a histomorfometria dos cortes histopatológicos é essencial para a avaliação do stent. A mensuração de todos os cortes deve incluir a área da média, área da lâmina elástica interna (LEI), área da lâmina elástica externa (LEE), área luminal e área do stent (área no interior do próprio stent). A mensuração da neoíntima é importante para a avaliação da eficácia, devendo incluir a espessura no local de cada haste do stent e a área neointimal total⁹.

4) Resposta vascular e cicatrização: a escolha do fármaco e a cinética de liberação do fármaco são os componentes mais importantes na tecnologia do stent farmacológico (SF), pois esses são os fatores que determinam o tipo de resposta vascular e o tempo de cicatrização. Existe um volume considerável de dados sobre as diferenças entre o sirolimus e o paclitaxel em termos dos efeitos desses medicamentos sobre a parede arterial^43,46.

A endotelização após o implante do stent deve ser registrada como ausente, parcial ou completa em todos os cortes, e o tempo de reendotelização deve ser estimado. No modelo de stent coronariano suíno, uma espessa neoíntima é induzida em 28 dias (Fig. 3), e vários estudos analisaram a resposta celular fásica que ocorre com o passar do tempo após a implantação do stent^47-49.Estudos pré-clínicos realizados com stents com eluição de sirolimus (SES) e stents com eluição de paclitaxel (SEP) demonstraram a eficácia desses stents farmacológicos em relação ao stent metálico convencional (SM)^6,8. Entretanto, o entusiasmo com essa tecnologia arrefeceu um pouco recentemente em decorrência de preocupações com a ocorrência de trombose tardia do stent. Uma importante crítica aos primeiros estudos pré-clínicos, que levaram à aprovação dos dois tipos de stents pelo FDA americano, foi o fato de não terem sido detectadas diferenças significativas na resposta de cicatrização da parede arterial depois de 28 dias quando comparados ao stent convencional (SM), enquanto dados angioscópicos e necroscópicos humanos demonstravam claramente a existência de diferenças consideráveis na cicatrização^{50, 51}. A maior parte dos estudos pré-clínicos não demonstrou diferenças significativas entre os stents farmacológicos (SF) e os stents convencionais (SM) quanto à extensão da cobertura endotelial no caso de uma relação balão:artéria de 1,1:1. Essas diferenças só foram identificadas depois que os resultados de um estudo que utilizou SES e SEP sobrepostos em um modelo de artéria ilíaca de coelho mostraram endotelização incompleta em relação aos controles tratados com SM⁵². Recentemente, Nakazawa e cols.⁵³ e colegas analisaram a comparação dos dados pré-clínicos do SES, SEP e o Endeavor, um stent com eluição de zotarolimus revestido com fosforilcolina (Medtronic Vascular, Santa Rosa, CA). Nessa análise, observou-se uma cobertura endotelial incompleta em locais com e sem sobreposição dos stents, tanto do SES quanto do SEP, comparado com o SEZ e o SM, embora as diferenças não fossem mais pronunciadas nos segmentos sobrepostos (Fig. 4). Esses achados foram acompanhados de maior aumento de fibrina e células inflamatórias no SES do que no SEP ou no SM, aumento esse que persistiu por 90 dias após a implantação do dispositivo⁵³.

Dois estudos que utilizaram amostras de autópsia humana indicaram que a cobertura endotelial incompleta das hastes do stent desempenharam um papel importante como preditor morfométrico de trombose tardia do stent, embora a causa desse problema provavelmente seja multifatorial, com reendotelização retardada associada a outros fatores de risco clínicos e/ou relacionados ao procedimento^51,52. O desempenho do stent deve ser avaliado em dois momentos: o primeiro depois de 28 dias para observar a ocorrência de hiperplasia neointimal, e pelo menos mais uma vez para analisar os efeitos a longo prazo. A segunda avaliação (depois de 3 a 6 meses) depende da época em que a "cicatrização" e a liberação do fármaco tenham sido concluídas. É importante observar que o FDA recomenda um intervalo de seis meses após a implantação do stent para a obtenção dos dados pré-clínicos.

Modelo de reestenose por lesão térmica em suínos

O modelo de reestenose de stent coronariano em suínos é um padrão bem aceito. Entretanto, a principal desvantagem desse modelo é que não há lesão estenótica nas artérias coronárias, e o próprio stent é um material estranho. Conseqüentemente, ele pode não ser apropriado para avaliar o desempenho de stents em bifurcação ou de stents bioabsorvíveis, devido à ausência de uma verdadeira lesão estenótica. Além disso, as imagens das artérias coronárias, como tomografia computadorizada (TC), ressonância magnética (RM), ultra-som intravascular (USIV) e tomografia de coerência óptica (TCO), podem ser prejudicadas, uma vez que o stent pode produzir artefato.

A angioplastia com balão térmico e radiofreqüência foi introduzida na década de 1990 como uma nova técnica de dilatação arterial percutânea^54-56. No entanto, em virtude do aumento das taxas de reestenose nos pacientes que receberam essa terapia⁵⁷, não demorou muito para que a técnica fosse abandonada como opção de tratamento percutâneo.Usando esse sistema, Staab e col.⁵⁸ e o nosso laboratório³⁹ analisaram um modelo suíno de reestenose por lesão térmica. No nosso estudo, realizado com 22 porcos e um total de 54 artérias coronárias, estenoses coronarianas foram sistematicamente desenvolvidas quatro semanas após a lesão induzida por calor (Fig. 5). Com base nesses resultados, esse modelo suíno de reestenose coronariana pode ser útil na avaliação de stents em bifurcação e stents bioabsorvíveis, em estudos de imagens coronarianas, como RM, TC, USIV e TCO, e no treinamento técnico de intervenções coronarianas percutâneas complexas, como a implantação de stents em lesões de bifurcação e aterectomia³⁹.

Modelo animal experimental de oclusão total crônica (OTC)

Avanços recentes alcançados na tecnologia dos stents farmacológicos (SF) mudaram o enfoque da cardiologia intervencionista de prevenção da reestenose para o tratamento de OTC. A recanalização da oclusão total crônica (OTC) é considerada a "última fronteira" da intervenção coronariana percutânea. Esse interesse estimulou o desenvolvimento de dispositivos especializados, como o Frontrunner (Lumend Inc., Redwood City, CA), que realiza microdissecções rombas⁵⁹, e o Safecross (Intraluminal Therapeutics Inc., Carlsbad, CA), que usa reflectometria de coerência óptica para transpassar a OTC⁶⁰. Embora a ocorrência de oclusão total crônica seja comum, existe pouquíssima informação sobre a sua fisiopatologia, e não se sabe por que algumas podem ser transpassadas e outras não. Nos últimos anos, os pesquisadores desenvolveram modelos de OTC para nortear as investigações terapêuticas, inclusive intervenções guiadas por imagem e o desenvolvimento de novos dispositivos.

Apanhado geral sobre modelos animais para OTC

A ruptura espontânea da placa aterosclerótica e a subseqüente oclusão arterial não ocorrem naturalmente em nenhum modelo animal, mesmo naqueles que foram geneticamente modificados para apresentar maior formação de ateroma. Nos últimos anos, os pesquisadores têm tentado desenvolver diversos tipos de modelos animais de OTC. O método inicial utilizado para a produção de uma oclusão total usou ligadura externa ou constrição ameróide^61,62. Entretanto, uma grande desvantagem desse método é a incapacidade de facilitar o desenvolvimento de dispositivos para recanalizar a OTC. As técnicas empregadas subseqüentemente para a formação endoluminal de OTC em artérias coronárias e periféricas diferiam em sua abordagem. Murphy e cols.⁶³ avaliaram quatro métodos em um modelo de artéria ilíaca de coelho para o desenvolvimento de trombose obliterante arterial periférica. Desses métodos, o que emprega secagem a gás, injeção de trombina e dieta hipercolesterolêmica foi considerado o mais eficaz. Strauss e colegas posteriormente modificaram o modelo de injeção de trombina infundindo colagenase antes da passagem do fio-guia⁶⁴. Várias características da OTC humana ficaram evidentes nesse modelo, inclusive a presença de tecido fibroso maduro, múltiplos microcanais vasculares intraluminais, depósitos lipídicos extracelulares e ruptura da lâmina elástica interna (LEI) (Fig.6). Esse estudo indicou que os microcanais podem facilitar a passagem do fio-guia no local da oclusão⁶⁵. Outros modelos de OTC foram stents com fluxo obstruído e até mesmo injeção direta de álcool para promover trombose⁶⁶. O desenvolvimento de um modelo preciso e reprodutível de OTC coronária semelhante à humana é uma tarefa complexa, pois 1) os vasos coronários são menos acessíveis a uma abordagem cirúrgica direta; 2) é difícil simular uma patologia luminal e medial, que inclua também a formação de microcalcificações; e 3) para mimetizar uma lesão OTC humana é preciso que haja um componente inflamatório concomitante^67,68.A angioplastia com balão e a implantação de stents em artérias coronárias de animais, ambos métodos padronizados para o desnudamento dos vasos e a conseqüente proliferação neointimal, raramente resultam no desenvolvimento de OTC. Algumas medidas mais agressivas já testadas são o uso de lesão térmica e a implantação de stent de cobre, como descrito anteriormente³⁹. Foram utilizados também polímeros para produzir oclusões coronarianas crônicas. Os primeiros implantes poliméricos foram abandonados como plataformas de stents, pois induziam uma forte resposta inflamatória e oclusão do vaso⁶⁹. Prosser e cols.⁷⁰ relataram a colocação do polímero acido poli-L-láctico microporoso em artérias coronárias de porcos e cães. O polímero é absorvido em cerca de 28 dias, produzindo uma oclusão com microcanais histologicamente semelhante ao do ser humano⁷⁰. Esses modelos animais podem contribuir para uma maior compreensão da biologia da OTC humana, permitindo a realização de pesquisas sobre novos dispositivos e fármacos com o objetivo de aumentar a taxa de sucesso da recanalização dessas lesões complexas.

Intervenções percutâneas para tratamento de valvopatia

Reparo e substituição de valva são procedimentos cirúrgicos comuns e eficazes na eliminação ou redução significativa da disfunção valvar. Entretanto, o uso desses procedimentos como tratamento único de pacientes com baixa fração de ejeção ainda é objeto de controvérsia. A dificuldade no tratamento de pacientes com insuficiência cardíaca congestiva causada por valvopatia reside na escolha de um único método de reparo para abordar diversos fatores, como alinhamento dos folhetos valvares, o diâmetro do anel e a geometria do aparelho subvalvar. Aliado ao risco de morbimortalidade associado à cirurgia cardíaca a céu aberto, esses procedimentos representam um desafio para o cirurgião e um risco para o paciente. Isso motivou os cientistas a projetar dispositivos capazes de tratar a disfunção valvar de maneira minimamente invasiva. Com base na experiência adquirida com o desenvolvimento de próteses valvares cirúrgicas, o FDA estabeleceu diretrizes detalhadas para a avaliação de fatores como fadiga, dinâmica de fluxo e hidrodinâmica dos implantes valvares, bem como processos para estudos pré-clínicos in vitro e in vivo de próteses valvares cardíacas. O objetivo desses estudos pré-clínicos não é apenas o desenvolvimento dos dispositivos e a aplicação de testes de durabilidade, mas também otimizar a avaliação por métodos de imagem e estabelecer protocolos ideais para o implante das próteses. Além disso, os últimos estágios da avaliação pré-clínica devem incluir um treinamento abrangente do usuário⁷¹.

A próxima seção enfocará o tratamento percutâneo de valvopatia.

Substituição de valva aórtica

A aortopatia relacionada com a idade contribui para o aumento contínuo da morbidade e mortalidade em todo o mundo e está associada ao aumento do número de procedimentos de substituição da valva aórtica registrado na última década. Estenose aórtica degenerativa, uma anomalia valvar comum do adulto⁷², tem sido tratada por métodos percutâneos desde meados da década de 1980. Até o momento, foram introduzidos dois procedimentos de valvoplastia aórtica percutânea^73,74 (Fig.7).O modelo ovino é o preferido para a avaliação in vivo de dispositivos percutâneos de valva aórtica. Atualmente, não existe modelo animal crônico de estenose aórtica. Embora o modelo ovino saudável tenha contribuído para a validação do funcionamento do cateter, ancoramento da prótese, funcionamento do dispositivo após a implantação e fluxo de sangue coronariano normal, esse modelo tem diversas limitações:

1) o diâmetro das artérias femorais (geralmente < 5mm);

2) a angulação do arco aórtico (a causa de dobra do sistema introdutor);

3) o comprimento do arco aórtico (mais curto do que o do ser humano); e

4) a localização dos óstios coronários (mais próximos da valva aórtica do que no ser humano)⁷¹. Novas tecnologias valvares poderão solucionar os problemas de acesso e outras limitações dos dispositivos de primeira geração.

Reparo da valva mitral

A valva mitral é uma estrutura anatômica e fisiologicamente complexa. Seu funcionamento adequado depende de uma interação coordenada entre o anel mitral, as cúspides, as cordas, os músculos papilares e o ventrículo esquerdo. Uma maior compreensão dos mecanismos da disfunção da valva mitral, associada aos avanços alcançados na tecnologia de cateter, levou ao desenvolvimento de diversas abordagens percutâneas para reparo da valva mitral⁷⁵. As inovações tentam reproduzir as técnicas de reparo mitral cirúrgico. Assim como no caso das próteses de valva aórtica, o modelo ovino é o preferido para avaliação in vivo de dispositivos percutâneos de valva mitral. Até hoje, foram publicados os dados de dois tipos de modelos animais^76-79. Um deles é o modelo de insuficiência cardíaca induzida por estimulação rápida, e o outro é o modelo de insuficiência mitral (IM) isquêmica. Com o emprego de estimulação ventricular rápida progressiva durante 5 a 8 semanas (180 a 240 batimentos por minuto), o aumento na dimensão do ventrículo esquerdo produz insuficiência cardíaca congestiva e insuficiência mitral. Alguns estudos relatam redução de até 24% a 28% da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) e o desenvolvimento de insuficiência mitral moderada a grave após estimulação rápida^77,78,80. Uma desvantagem desse modelo é que, após a recuperação da estimulação rápida, a função do VE retorna aos níveis observados em animais sadios⁸¹. Os pesquisadores devem atentar para esse fato na hora de avaliar a eficácia do dispositivo. A insuficiência mitral isquêmica é induzida por oclusão da artéria coronária; no entanto, a anatomia variável da árvore coronariana representa uma dificuldade. Gorman e cols.⁸² analisaram a relação entre a anatomia da artéria coronária e o desenvolvimento de insuficiência mitral isquêmica e concluíram que só um infarto posterior por oclusão da artéria circunflexa esquerda era capaz de induzir IM isquêmica aguda ou crônica. As principais preocupações em relação a esse modelo são a mortalidade e o desenvolvimento sistemático de insuficiência mitral. A taxa de mortalidade associada ao infarto do miocárdio é de aproximadamente 30% a 40%, e o desenvolvimento de insuficiência mitral gira em torno de 20% a 30%⁸². Talvez não seja necessário um modelo "doente" para o desenvolvimento de dispositivos ou para a elaboração de testes de durabilidade dos protocolos de colocação ideal. Duas abordagens percutâneas – reparo borda a borda e anuloplastia – foram submetidas a extensos estudos pré-clínicos e a uma análise clínica preliminar, como mostra a tabela:

1) Reparo borda a borda: o primeiro estudo de fase I de viabilidade sobre um dispositivo mitral percutâneo já foi concluído⁸³. Um clipe mitral transcateter (MitraClip^TM , EValve, Menlo Park, CA) colocado nas bordas livres dos folhetos mitrais através de uma punção transeptal simula o procedimento cirúrgico de Alfieri (Fig.8). Outra tecnologia de reparo borda a borda, o sistema de reparo de folheto valvar MIOBIUS (Edwards Lifesciences, Irvine, CA), usa uma tecnologia baseada em sutura para completar um reparo do tipo de Alfieri. Os resultados dos estudos pré-clínicos confirmaram a viabilidade dessa abordagem para a criação de um reparo borda a borda⁸⁴.

2) Anuloplastia: foram desenvolvidas diversas técnicas percutâneas para alterar a geometria do anel mitral, como anuloplastia baseada no seio coronário, anuloplastia intracavitária direta e outros dispositivos constritivos novos^76-79,85. O encurtamento ou remodelamento do anel por meio da inserção de um dispositivo no seio coronário pode imitar uma anuloplastia cirúrgica. Provas preliminares de conceito foram demonstradas experimentalmente com a publicação de um estudo inicial de viabilidade em seres humanos com o MONARCH^TM (Edwards Lifesciences, Irvine, CA), que consiste em um implante de nitinol auto-expansível com âncoras distais e proximais semelhantes a um stent⁸⁶.

Existem vários outros dispositivos valvares percutâneos em desenvolvimento. Ao longo da próxima década, os estudos clínicos elucidarão a relação dessas novas abordagens entre si e em relação aos tratamentos cirúrgicos e clínicos atuais. Essas tecnologias percutâneas serão cuidadosamente estudadas e submetidas a um escrutínio muito maior do que o aplicado às novas terapias cirúrgicas.

Conclusão

A área de tecnologia de intervenções cardiovasculares percutâneas está se desenvolvendo rapidamente, o que significa que as informações contidas neste artigo em breve poderão estar obsoletas. Será importante, porém, compreender os conceitos básicos, pois todos os futuros avanços serão gerados pelos estudos iniciais, inclusive os estudos pré-clínicos. O sucesso dessa subespecialidade intervencionista depende de um trabalho conjunto entre o cardiologista, o cirurgião cardíaco e a indústria de aparelhos médicos. Está começando uma nova era na disciplina de doenças cardiovasculares, com implicações não apenas no tratamento dos pacientes, mas também na área de cooperação multidisciplinar.

Agradecimentos

Agradecemos ao Dr. Heidi Bonneau, RN, MS, CCA, pela revisão editorial deste trabalho.

Potencial Conflito de Interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

Fontes de Financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação Acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  05 Jan 2009
• Data do Fascículo
  Nov 2008