Alta Atividade Plaquetária Residual em Resposta ao Ácido Acetilsalicílico na Síndrome Coronariana Aguda Sem Supra de ST: Comparação entre as Fases Aguda e Tardia

Resumo

Fundamento:

A alta atividade plaquetária (AAP) durante a terapia com ácido acetilsalicílico (AAS) é fator de mau prognóstico nas síndromes coronarianas agudas (SCA). A prevalência de AAP durante a SCA é maior do que a relatada na doença estável. No entanto, não está claro se esta prevalência de AAP é um fenômeno transitório ou característica dessa população de alto risco.

Objetivo:

O objetivo principal é comparar, em uma mesma população, os efeitos do AAS sobre a função plaquetária nas fases inicial e tardia da SCA. Os objetivos secundários são: correlação entre os testes entre si e a relação entre os testes e a variação dos marcadores inflamatórios (proteína C reativa e interleucina-6).

Métodos:

Foram estudados prospectivamente 70 pacientes com SCA sem elevação de ST (SCSST) em uso de 100 a 200 mg de AAS por dia por pelo menos 7 dias. A função plaquetária foi avaliada nas primeiras 48 horas e 3 meses após por quatro métodos: VerifyNow™ (VFN), agregometria de sangue total (AST) com ácido araquidônico (AA) e colágeno como agonistas, e analisador de função plaquetária (PFA). O nível de significância estatístico considerado foi < 0,05.

Resultados:

A média de idade foi de 65 ±9,7 anos e 54% da população eram do sexo feminino. De acordo com os métodos mais específicos (AST com AA e VFN), a incidência de AAP foi significativamente maior na fase inicial, em relação à tardia: AST com AA 31% versus 13%, p = 0,015; VFN 32% versus 16%, p = 0,049. Os outros métodos testados, menos específicos para o AAS, não mostraram diferenças significativas entre as fases. A correlação entre os métodos foi fraca ou moderada (r variando de 0,3 a 0,5, p < 0,05), e não houve associações significativas entre AAP e marcadores inflamatórios.

Conclusão:

A prevalência de AAP durante a terapia com AAS, avaliada por métodos específicos para cicloxigenase 1 (COX-1), é maior durante a fase aguda do que na tardia da SCASST.

Palavras-chave:
Síndrome Coronariana Aguda; Agregação Plaquetária; Isquemia Miocárdica; Idoso; Aspirina/uso terapêutico; Aspirina/efeitos adversos

Abstract

Background:

High platelet reactivity (HPR) during therapy with acetylsalicylic acid (ASA) is a poor prognostic factor in acute coronary syndromes (ACS). The prevalence of HPR during ACS is greater than that reported in stable diseases. However, it is unclear whether this prevalence of HPR is a transient phenomenon or a characteristic of this high-risk population.

Objective:

The main objective is to compare the effects of ASA on platelet function in the initial and late phases of ACS in a single population. Secondary objectives are: correlation between the tests between themselves and the relationship between the tests and the variation of the inflammatory markers (C-reactive protein and interleukin-6).

Methods:

Seventy patients with non-ST segment elevation (NSTE) ACS in use of 100-200 mg of ASA per day for at least 7 days were prospectively studied. Platelet function was assessed in the first 48 hours and subsequently after 3 months using four methods: VerifyNow™ (VFN), whole blood platelet aggregation (WBPA) with arachidonic acid (AA) and collagen as agonists, and platelet function analyzer (PFA). The level of statistical significance considered was < 0.05.

Results:

According to the more specific methods (WBPA with AA and VFN), the incidence of HPR was significantly higher in the early phase than in the late phase: WBPA with AA: 31% versus 13%, p = 0.015; VFN: 32% versus 16%, p = 0.049. The other methods tested, which were less specific for ASA, did not show significant differences between phases. The correlation between the methods was weak or moderate (r ranging from 0.3 to 0.5, p < 0.05), and there were no significant associations between HPR and inflammatory markers.

Conclusion:

The prevalence of HPR during AAS therapy, assessed by specific methods for cyclooxygenase 1 (COX-1), is higher during the acute phase than in the late phase of NSTE ACS.

Keywords:
Acute Coronary Syndrome; Platelet Aggregation/drug effects; Myocardial Ischemia; Aged; aspirin/therapeutic use; Aspirin/adverse effects

Introdução

O ácido acetilsalicílico (AAS) é amplamente utilizado como tratamento antiplaquetário de primeira linha para as síndromes coronarianas agudas (SCA), sendo recomendado pelas diretrizes da American Heart Association e American College of Cardiology,¹ European Society of Cardiology² e Sociedade Brasileira de Cardiologia³ para pacientes com SCA sem supradesnível do segmento ST (SCASSST).

O AAS foi testado com eficácia comprovada em vários ensaios clínicos randomizados em todo o espectro da doença arterial coronariana, tanto aguda quanto crônica.^4-7 No entanto, alguns estudos têm demonstrado alta variabilidade na resposta antiplaquetária individual ao AAS em diferentes populações e cenários.⁸ Esta variabilidade pode contribuir, pelo menos em parte, para a elevada taxa de recorrência de eventos isquêmicos em pacientes com doença arterial coronariana.^9,10

A prevalência de alta atividade plaquetária (AAP) em pacientes utilizando AAS depende, entre outros fatores, do teste laboratorial e do ponto de corte utilizados, e também do cenário clínico. Nos portadores de doença arterial crônica a prevalência varia de 0 a 57% (24%, em média).^10-13 Mais importante tem sido descrito que os pacientes portadores de AAP têm pior evolução clínica, com maior incidência de eventos cardiovasculares graves, incluindo mortalidade.^10,11,14

Nas SCA, a prevalência estimada de AAP é supostamente maior.¹⁵ Estudos prévios sugerem que a carga aterosclerótica e a inflamação sistêmica podem ter influência importante na reatividade plaquetária.^16,17 No entanto, não está claro se esta alta prevalência de AAP é um fenômeno transitório da fase aguda ou uma característica permanente dessa população de alto risco, já que nenhum estudo de nosso conhecimento analisou a resposta ao AAS durante as fases aguda e crônica em uma mesma população. O presente estudo foi desenhado para dar uma resposta definitiva sobre essa importante questão.

Métodos

População do estudo

Inclusão prospectiva de 70 pacientes consecutivos admitidos no departamento de emergência (DE) de um hospital terciário de cardiologia com diagnóstico de SCASSST, com avaliação inicial na admissão (fase aguda) e subsequentemente 3 meses após a alta (fase tardia). Os pacientes foram considerados elegíveis para inclusão se ≥ 18 anos de idade, tivessem sido diagnosticados com angina instável ou infarto agudo do miocárdio sem supradesnível do segmento ST nas primeiras 48 horas do início do quadro clínico, e estivessem em uso de 100 mg a 200 mg de AAS por, pelo menos, 7 dias antes do evento.

Os principais critérios de exclusão eram uso de outro antiagregante plaquetário além do AAS, uso de anticoagulação oral ou parenteral, realização de intervenção coronariana percutânea (ICP) nos últimos 30 dias ou cirurgia de revascularização miocárdica nos últimos 90 dias. Outros critérios de exclusão eram hemoglobina < 10 g/dL; plaquetas < 100.000/mm³ ou > 500.000/mm³; clearance de creatinina < 30 mL/minuto; insuficiência cardíaca descompensada (Killip III ou IV); uso atual de inotrópicos ou vasopressores; e doenças hematológicas ou neoplásicas conhecidas.

Modelo

Os pacientes foram avaliados em dois momentos diferentes: inicialmente, quando da admissão no DE, antes da administração de qualquer outro tratamento antitrombótico exceto AAS, e 3 meses após a alta hospitalar, quando também deveriam estar em uso de AAS como único antiagregante plaquetário. Em cada avaliação, os pacientes fizeram avaliação e entrevista médica e submeteram-se a coleta sanguínea 1 a 4 horas após o uso do AAS. Adesão ao tratamento com AAS era sistematicamente avaliada na entrevista médica presencial. O estudo está de acordo com a Declaração de Helsinki e foi aprovado pelo Comitê de Ética local, e os pacientes forneceram consentimento informado.

Objetivos

O objetivo primário do estudo foi comparar a agregação plaquetária, em pacientes com SCASSST, na fase aguda (primeiras 48 horas do quadro clínico) em relação à fase tardia (3 meses após), utilizando quatro métodos diferentes de avaliação da agregação plaquetária: VerifyNow™ aspirin (VFN) (Accumetrics, Inc., San Diego, Califórnia, EUA); agregometria de sangue total (AST) usando ácido araquidônico (AA) (Sigma-Aldrich, Saint Louis, Missouri, EUA) e colágeno (Chrono-Log^®; Chrono-Log Co., Havertown, Pennsylvania, EUA); analisador de função plaquetária PFA-100^® com o cartucho de colágeno e epinefrina (COL/EPI) (Siemens Healthcare Diagnostics, Newark, Delaware, EUA). Os objetivos secundários foram a correlação entre os quatro testes na fase aguda e a relação entre cada um dos testes com marcadores inflamatórios (proteína C reativa e interleucina-6).

Coleta de sangue

Todas as coletas sanguíneas foram realizadas por meio de punção venosa de veia antecubital com agulha de calibre 21, entre 10h00 e 13h00. Em até 2 horas da coleta os quatro testes eram realizados.

Definição de AAP

Os valores de corte utilizados para definição de AAP foram: PFA-100^®, tempo de fechamento (CT; do inglês, closure time) < 150 segundos;¹⁸ VFN, aspirin reaction units (ARU) ≥ 550 (de acordo com o fabricante); AST com AA, Ω ≥ 3;¹⁹ AST com colágeno, Ω ≥ 10.²⁰

Análise estatística

O tamanho amostral foi calculado com base no resultado médio esperado do teste de PFA-100^® de 191 segundos ± 100²¹ durante a fase aguda e a estimativa de redução de 25 segundos desse valor na fase crônica. De acordo com o teste de McNemar, com poder de 80% e alfa de 0,05, foram necessários 70 pacientes. As variáveis contínuas foram avaliadas quanto à sua distribuição (gaussiana ou não) pelo teste de Kolmogorov-Smirnov.

As variáveis contínuas paramétricas foram apresentadas com média ± desvio padrão, e as não paramétricas como medianas e intervalos interquartis (25-75). Os testes de Mann-Whitney (variáveis não gaussianas) ou T de Student (variáveis gaussianas) não pareado com a correção de Welch foram utilizados quando indicado. Ao comparar dois tempos diferentes, foram utilizados o teste de Wilcoxon para as variáveis não gaussianas e o T de Student pareado para amostras gaussianas. As variáveis categóricas foram apresentadas em frequências relativas e absolutas. As tabelas de distribuição de contingência foram analisadas usando o teste de qui quadrado e o teste exato de Fisher. A análise de correlação entre os testes foi feita com o coeficiente de correlação de Spearman. Valores de p < 0,05 foram considerados estatisticamente significativos. O software utilizado foi o SPSS (IBM Corporation), versão 11.

Resultados

Características dos pacientes

As características demográficas e basais dos pacientes estão resumidas na Tabela 1. Quase metade dos pacientes relatava história prévia de diabetes. A maioria (64%) teve classificação para trombólise no infarto do miocárdio (TIMI) de risco para SCA sem supra de ST igual a 3 ou 4 na admissão. Todos os pacientes estavam em uso de AAS 100 a 200 mg como único antiagregante plaquetário nos últimos 7 dias antes da coleta dos exames, tanto na fase aguda quanto na fase tardia.

Tabela 1
Características demográficas e basais dos pacientes

Número de pacientes	70
Idade, anos (média ± DP)	64,2 ± 9,7
Sexo feminino, n (%)	38 (54,3)
História médica
Diabetes melito, n (%)	34 (48,6)
Hipertensão, n (%)	61 (87,1)
Dislipidemia, n (%)	58 (82,9)
Tabagismo atual, n (%)	11 (15,7)
Obesidade, n (%)	16 (22,9)
História familiar de DAC, n (%)	28 (40)
IAM, n (%)	41 (58,6)
CRM ou ICP, n (%)	38 (54,3)
ICC, n (%)	6 (8,6)
Tipo de SCA
Angina instável, n (%)	54 (77,1)
IAM SST, n (%)	16 (22,9)
Escore TIMI de risco
0 a 2, n (%)	15 (21)
3 a 4, n (%)	45 (64)
≥ 5 (%)	10 (15)
Medicações de uso prévio
IBP, n (%)	32 (45,7)
Betabloqueadores, n (%)	55 (78,6)
Bloqueadores de canal de cálcio, n (%)	10 (15)
IECA/BRA, n (%)	45 (64,3)
Antagonistas da aldosterona, n (%)	3 (4,3)
Exames laboratoriais	Mediana (25º/75º)
Hemoglobina, g/dL	13.7 (12,8/14,7)
Leucócitos × 1.000/mm3	8.0 (6,5/9,2)
Plaquetas × 1.000/mm3	220 (179/273)
Creatinina, g/dL	1,0 (0,9/1,2)

• BRA: bloqueadores do receptor da angiotensina; CRM: cirurgia de revascularização miocárdica; DAC: doença arterial coronariana; IAM: infarto agudo do miocárdio; IBP: inibidores de bomba de prótons; ICC: insuficiência cardíaca congestiva; ICP: intervenção coronariana percutânea; IECA: inibidores da enzima conversora da angiotensina; SCA: síndrome coronariana aguda; SST: supradesnível do segmento ST; TIMI: thrombolysis in myocardial infarction.

Objetivo primário

Os testes de agregação plaquetária foram divididos em COX-1-específicos (AST com AA e VFN) e COX-1-não específicos (AST com colágeno e PFA-100^®). Os testes COX-1-específicos foram associados a maior reatividade plaquetária na fase aguda, em relação à fase tardia (Figura 1). As comparações entre as fases pelos testes COX-1-não específicos não mostraram diferenças significativas (PFA = 215,9 ± 83,75 segundos versus 200,51 ± 84,63 segundos, respectivamente, nas fases aguda e tardia, p = 0,233; AST com colágeno, 7,19 ± 5,64 Ω versus 6,46 ± 5,09 Ω, p = 0,658).

Figura 1
Comparação dos testes COX-1-específicos (AST com AA e VFN) entre as fases aguda e tardia. AST: agregometria de sangue total; AA: ácido araquidônico; VFN: VerifyNow™; URA: unidades de reação ao ácido acetilsalicílico.

Quando os resultados foram categorizados de acordo com os valores de corte preestabelecidos para o diagnóstico de AAP (Tabela 2), os testes COX-1-específicos foram associados a diferenças significativas entre as fases aguda e tardia (AST com AA, 31,4% versus 12,8%, p = 0,015; VFN, 32,1% versus 16%, p = 0,049), enquanto os não específicos não demonstraram diferenças significativas (PFA, 34,2% versus 40%, p = 0,50; AST com colágeno, 33,8% versus 30,8%, p = 0,86).

Tabela 2
Comparação de AAP por meio de diferentes testes plaquetários entre as fases aguda e tardia

Teste	Fase Aguda	Fase Tardia	p
	AAP	AAP
PFA	34,2%	40%	0,503
AST com AA	31,4%	12,8%	0,015
VFN	32,1%	16%	0,049
AST com Col	33,8%	30,8%	0,860

• ^®

Objetivos secundários

Correlação entre os testes plaquetários

Na fase aguda, os métodos analisados correlacionaram-se significativamente (Tabela 3). Entretanto, a magnitude dessa correlação foi apenas moderada (r > 0,4) entre AST com AA e AST com colágeno. A correlação entre os outros métodos foi apenas fraca (r > 0,2 e < 0,4).

Tabela 3
Correlação entre os testes plaquetários na fase aguda

		AST com AA	AST com Col	VFN
PFA	rs	–0,429*	–0,281*	–0,279*
AST com AA	rs		0,498*	0,393*
AST com Col	rs			0,318*

• ^*
  ^®_s

Variação dos marcadores inflamatórios e da reatividade plaquetária entre as fases aguda e tardia

Os níveis de proteína C reativa (PCR) diferiram significativamente entre as fases aguda e tardia [mediana PCR = 2,84 mg/dL (1,54 a 8,41) versus 1,41 mg/dL (0,73 a 5,64), p = 0,006], enquanto a interleucina-6 (IL-6) não diferiu entre as duas fases [mediana IL-6 = 2,1 pg/mL (2,0 a 5,68) versus 2,0 pg/mL (2,0 a 3,25), p = 0,110]. Quando a variação da PCR (aguda/tardia) foi comparada com a variação dos métodos nas duas fases analisadas, uma correlação fraca, porém significativa (Figura 2), foi demonstrada entre a PCR e o VFN (r = 0,29, p= 0,03).

Figura 2
Correlação entre a variação da PCR e do VFN (aguda/tardia). PCR: proteína C reativa; VFN: VerifyNow™; r: coeficiente de Spearman.

Discussão

Nossos dados demonstram diferenças significativas quanto à resposta ao AAS durante as fases aguda e tardia da coronariopatia aguda.

Estudos prévios documentaram, de forma inequívoca, que o AAS reduz a ocorrência de eventos cardiovasculares em pacientes com DAC.^4-7 Mesmo com o advento dos novos agentes antiplaquetários que atuam bloqueando o receptor P2Y12, o papel do AAS permanece, sendo considerado, em todas as diretrizes, como tratamento de uso rotineiro nessa população.^1-2 No entanto, está bem estabelecido que existe uma variabilidade significativa na função plaquetária residual durante a terapia com AAS, especialmente no contexto da SCA, na qual a prevalência de AAP é mais evidente.^8,17 O motivo dessa variabilidade não é totalmente compreendido. Uma hipótese é que a AAP esteja presente em uma subpopulação de pacientes com DAC crônica, levando a diminuição da eficácia do AAS e, como conseqüência, aumentando a probabilidade de desenvolver eventos cardiovasculares isquêmicos. Outra hipótese é a de que a AAP se desenvolva durante o episódio isquêmico agudo, em consequência do aumento da reatividade plaquetária pelos fenômenos que ocorrem na fase aguda (aumento da atividade inflamatória, aumento da taxa de renovação plaquetária, ativação do sistema de coagulação, entre outros).

Que seja do nosso conhecimento, este estudo foi o primeiro a testar ambas as hipóteses em uma mesma população de pacientes com SCASSST. Nossos resultados mostraram que, para a maioria dos pacientes, a AAP é lábil, com maior prevalência observada durante a fase aguda em comparação com a fase tardia. Esses resultados são consistentes com os dados relatados por Hobikoglu et al.,²¹ que analisaram duas populações diferentes (um grupo de pacientes hospitalizados com SCA e outro grupo de pacientes com DAC crônica). As presentes demonstrações podem ter um importante impacto terapêutico, já que aproximadamente um terço dos nossos pacientes apresentou AAP durante a fase inicial da SCA, e novos regimes, incluindo modificação da dosagem e utilização de antiplaquetários mais potentes, podem ser propostos para diminuir o risco de eventos isquêmicos. Neubauer et al.,²² avaliaram um esquema terapêutico de escalonamento de dose de AAS e clopidogrel em pacientes com SCA ou angina instável submetidos a ICP e considerados não respondedores pelo AST com AA e difosfato de adenosina (ADP). Os pacientes considerados não respondedores ao AAS foram tratados com doses crescentes de 100 mg a 300 mg por dia, e até 500 mg, se necessário, com melhora da resposta terapêutica.

Por outro lado, nossos dados demonstram que, apesar de haver diminuição significativa na incidência de AAP durante a fase crônica, um percentual significativo da população ainda apresenta AAP nessa fase.

A alta taxa de renovação plaquetária que ocorre em diversas situações (inclusive nas SCA) poderia ser uma das explicações para os nossos achados; porém, esse mecanismo não foi analisado no presente estudo. Conforme demonstrado em estudos prévios em pacientes diabéticos e em pós-operatório de cirurgia cardíaca,^23-25 o número de plaquetas imaturas circulantes aumenta em consequência ao aumento do consumo de plaquetas, levando a elevação exponencial da taxa de renovação plaquetária. Em estudo realizado por Dillinger et al.,²⁶ comparando diferentes doses de AAS duas vezes ao dia em pacientes diabéticos com DAC e pelo menos um fator de risco, o uso do fármaco duas vezes ao dia reduziu a taxa de AAP quando comparado à mesma dose administrada uma vez ao dia. No entanto, no estudo CURRENT o uso de dose dobrada de AAS não demonstrou benefícios quando comparado à dose convencional.²⁷

Outra possibilidade seria a influência do processo inflamatório, característico da fase aguda, sobre a função plaquetária, resultando em maior ativação plaquetária e aumento da AAP em resposta ao AAS. No presente estudo, observou-se associação significativa, porém fraca, entre inflamação e reatividade plaquetária, analisadas por PCR e VFN, respectivamente (r = 0,293, p = 0,03). Em população de DAC estável, Bernlochner et al.,²⁸ mostraram associação significativa, positiva e independente entre níveis de PCR e de agregação plaquetária, esses avaliados por meio de AST com ADP. Na mesma direção, Tantry et al.,²⁹ relataram correlação significativa entre marcadores inflamatórios (incluindo PCR), marcadores de hipercoagulabilidade e função plaquetária em diferentes espectros da DAC (assintomáticos, DAC estável e SCA). Entretanto, contrariamente a esses achados Ziegler et al.,³⁰ demonstraram que, em pacientes com doença arterial periférica, não houve correlação significativa entre PCR e agregação plaquetária mensurada pelo PFA-100^®. Esses resultados conflitantes podem ser atribuídos, pelo menos parcialmente, a diferenças metodológicas.

Em nosso estudo, foram utilizados simultaneamente diferentes métodos de determinação da função plaquetária. A correlação entre os testes durante a fase aguda foi significativa, mas a magnitude dessas correlações foi apenas fraca ou moderada. Inesperadamente, mesmo os métodos classificados como COX-1-específicos mostraram correlação de média a baixa entre si. Esses achados são consistentes com resultados de estudos anteriores: Lordkipanidzé et al.,¹⁹ estudaram 201 pacientes com DAC estável em uso aspirina¹⁹ usando seis testes diferentes. A prevalência de AAP variou de 4%, quando analisado por agregometria óptica com AA, a 59,5%, quando analisado por PFA-100^® (COL/EPI). Nesse estudo, como no nosso, houve correlações fracas entre os métodos de determinação da função plaquetária, incluindo os métodos específicos da COX-1. O presente estudo foi o primeiro a analisar diferentes métodos de agregação plaquetária durante as fases aguda e tardia, em uma mesma população de portadores de SCASSST.

Em resumo, nossos achados podem ter importante implicação terapêutica ao demonstrar que um terço dos pacientes demonstraram AAP na fase aguda, gerando a hipótese de que novos regimes posológicos devam ser testados nessa população. Além disso, apesar do fato de haver diminuição significativa na incidência de AAP durante a fase crônica, um percentual significativo da população ainda apresenta AAP nessa fase.

Limitações do estudo

Em primeiro lugar, nosso estudo teve um tamanho amostral relativamente pequeno, mas foi adequado para avaliar o desfecho primário. No entanto, os resultados secundários devem ser considerados como geradores de hipóteses e ser interpretados com cautela; portanto, também devem ser analisados com igual cautela. Segundo, todos os pacientes faziam uso crônico de AAS em dose de 100 mg/dia a 200 mg/dia, mas as doses individuais não foram coletadas, e podem ter influenciado os resultados obtidos.²⁵ Finalmente, em tempos recentes, o papel das plaquetas jovens (imaturas) tem sido valorizado; se tivessem sido avaliadas no presente estudo (o que não foi feito), poderiam ter acrescentado informações importantes.

Conclusão

Em conclusão, a prevalência de AAP durante a terapia com AAS medida por métodos COX-1-específicos é maior durante a fase aguda do que na fase tardia de pacientes com SCA sem supra de ST. No entanto, a relação entre a inflamação, como indicado pela PCR e pela IL-6, e a reatividade plaquetária nessas duas fases é fraca, sugerindo que a variabilidade no estado de inflamação pode não desempenhar um papel nas mudanças temporais da reatividade plaquetária nessa população.

• Fontes de financiamento
  O presente estudo foi financiado pela FAPESP.
• Vinculação acadêmica
  Este artigo é parte de tese de Doutorado de Marianna Deway Andrade Dracoulakis pelo Instituto do Coração - HCFMUSP.
• Aprovação ética e consentimento informado
  Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética da CAPPESQ - HCFMUSP sob o número de protocolo 0992/08. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  15 Ago 2019
• Data do Fascículo
  Set 2019

Histórico

• Recebido
  31 Jul 2018
• Revisado
  20 Jul 2018
• Aceito
  19 Dez 2018