Fatores genéticos na agregação familiar da pressão arterial de famílias nucleares portuguesas

Resumos

FUNDAMENTO: A pesar de la elevada prevalencia de hipertensión arterial en Portugal, la importancia relativa que los genes pueden ejercer en la manifestación final de los valores de la presión arterial (PA) nos parece poco estudiada. OBJETIVOS:Verificar la presencia, indirecta, de transmisión vertical de factores genéticos entre progenitores y descendientes en los valores de la PA, y estimar el aporte de los factores genéticos responsables de la variación de los valores de PA en términos poblacionales. MÉTODOS: La muestra estaba conformada por 367 individuos (164 progenitores y 203 descendientes) pertenecientes a 107 familias nucleares provenientes de diferentes regiones del norte de Portugal, participantes del proyecto "Familias Activas". La PA se midió con un aparato digital de la marca Omron®, modelo M6 (HEM-7001-E). Se utilizaron los softwares estadísticos SPSS 15.0 para el análisis exploratorio de datos y el cálculo de las estadísticas descriptivas, y el PEDSTATS para analizar el comportamiento genérico de las variables entre los diferentes miembros de la familia. El cálculo de las correlaciones entre familiares y las estimativas de heritabilidad se realizaron en los módulos FCOR y ASSOC del software de epidemiología genética S.A.G.E., versión 5.3. RESULTADOS: Para la PA sistólica (PAS), los valores de las correlaciones entre los grados de parentesco se mostraron bajos a moderados (0,21< r <0,35). Para la PA diastólica (PAD), los valores encontrados fueron moderados (0,24< r <0,50). Los factores genéticos explicaron cerca del 43 y el 49% de la variación total de la PAS y de la PAD, respectivamente. CONCLUSIÓN: Los resultados evidenciaron que se atribuye una cantidad moderada de la PAS y de la PAD a factores genéticos.

Heritabilidad; Genética; Portugal; Genética Cuantitativa

BACKGROUND: Despite of the increase in the prevalence of hypertension in Portugal, the importance of genetic factors in blood pressure (BP) has not been studied extensively in our country. OBJECTIVES: To verify the indirect presence of vertical transmission of genetic factors between parents and children in BP values, and to estimate the magnitude of genetic factors contributing for variation in BP values in the population. METHODS: Sample size comprises 367 individuals (164 parents and 203 children) pertaining the 107 nuclear families participating in "Familias Activas" project, proceeding from different regions of North Portugal. The BP was measured with Omron® model M6 (HEM-7001-E) digital device. SPSS 15.0 was used for data analysis; PEDSTATS was used to verify the structure of each family data. Familial correlations and heritability estimates were computed in FCOR and ASSOC modules of S.A.G.E. version 5.3. RESULTS: For systolic BP (SBP), correlation values were low to moderate (0,21< r <0,35); for diastolic BP (DBP) values were found to be moderate (0,24< r <0,50). Genetic factors explain 43 and 49% of the total variation in SBP and DBP, respectively. CONCLUSION: A moderate amount of the SBP and the DBP is accounted for by genetic factors.

Heredity; genetics; Portugal; quantitative genetics

ARTIGO ORIGINAL

EPIDEMOLOGIA

Fatores genéticos na agregação familiar da pressão arterial de famílias nucleares portuguesas

Rogério César Fermino; André Seabra; Rui Garganta; José António Ribeiro Maia

Laboratório de Cineantropometria e Gabinete de Estatística Aplicada - Faculdade de Desporto, Universidade do Porto, Porto - Portugal

^{Correspondência}

RESUMO

FUNDAMENTO: Apesar da elevada prevalência de hipertensão arterial em Portugal, a importância relativa que os genes possam exercer na manifestação final dos valores da pressão arterial (PA) parece pouco estudada.

OBJETIVOS: Verificar a presença, indireta, de transmissão vertical de fatores genéticos entre progenitores e descendentes nos valores da PA, e estimar a contribuição dos fatores genéticos responsáveis pela variação dos valores de PA em termos populacionais.

MÉTODOS: A amostra foi constituída por 367 indivíduos (164 progenitores e 203 descendentes) pertencentes a 107 famílias nucleares provenientes de diferentes regiões do norte de Portugal, participantes do projeto "Famílias Activas". A PA foi medida com um aparelho digital da marca Omron^®, modelo M6 (HEM-7001-E). Foram utilizados os softwares estatísticos SPSS 15.0 para a análise exploratória de dados e o cálculo das estatísticas descritivas, e o PEDSTATS para analisar o comportamento genérico das variáveis entre os diferentes membros da família. O cálculo das correlações entre familiares e as estimativas de heritabilidade foram realizados nos módulos FCOR e ASSOC do software de epidemiologia genética S.A.G.E., versão 5.3.

RESULTADOS: Para a PA sistólica (PAS), os valores das correlações entre os graus de parentesco foram de baixos a moderados (0,21< r <0,35). Para a PA diastólica (PAD), os valores encontrados foram moderados (0,24< r <0,50). Os fatores genéticos explicaram cerca de 43 e 49% da variação total da PAS e da PAD, respectivamente.

CONCLUSÃO: Os resultados evidenciaram que uma quantidade moderada da PAS e da PAD é imputada a fatores genéticos.

Palavras-chave: Heritabilidade, genética, Portugal, genética quantitativa.

Introdução

A relação entre os valores de pressão arterial (PA) e o risco de eventos cardiovasculares é contínua e independente de outros fatores de risco¹. O aumento da PA representa um importante fator de risco para o desenvolvimento de doenças cardiovasculares, enfarte do miocárdio e doença arterial coronariana^1,2.

A hipertensão arterial (HA) é um dos principais problemas de saúde pública em vários países, atinge grandes contingentes populacionais e apresenta uma prevalência superior a 20% na população em geral³. Nos Estados Unidos, 29% da população adulta é classificada como hipertensa⁴. Um estudo realizado em seis países da Europa sugeriu uma prevalência de HA ainda maior, isto é, cerca de 44%⁵. Em Portugal, a prevalência é de 42,1%⁶.

Dentre as causas determinantes para a elevação dos valores da PA, sabe-se que tanto os fatores genéticos quanto os ambientais desempenham um importante papel⁷. Dessa maneira, a HA envolve componentes ambientais e hereditários⁸, sendo classificada como uma doença complexa e multifatorial, resultado da interação entre esses fatores⁷.

Existe forte evidência proveniente de investigação em epidemiologia genética acerca da importância familiar nos valores da PA^8-13. Essa influência é resultante da partilha de genes e ambiente comum dos membros da mesma família¹¹. Estima-se que 25¹² a 58%⁹ das variabilidades da PA podem ser determinadas geneticamente. Robinson e cols.¹⁴ sugerem que os efeitos aditivos dos genes podem ser ainda maiores na HA (cerca de 80%). Fuentes e cols.² verificaram que, quando um progenitor é hipertenso, o descendente possui até ≈ 3,5 vezes mais chances de desenvolver HA quando comparado com um descendente cujos pais são normotensos.

Em razão da reconhecida importância do controle da PA em termos de saúde pública, da eventual alteração induzida por comportamentos salutogênicos partilhados no seio da família e da escassez de informação disponível no espaço lusófono, acerca dos aspectos de agregação familiar (AgF) nos valores da PA, estabelecemos os seguintes propósitos para esta investigação preliminar:

1) Verificar a presença indireta de transmissão vertical de fatores genéticos entre progenitores e descendentes nos valores da PA e

2) Estimar a contribuição dos fatores genéticos responsáveis pela variação nos valores da PA em termos populacionais.

Métodos

Amostra

O projeto "Famílias Activas" tem, numa primeira instância, o propósito de estudar e referenciar aspectos genéticos e ambientais na atividade física, aptidão física, componentes da síndrome metabólica, hábitos nutricionais e fatores comportamentais de risco em famílias nucleares. Na segunda etapa, lidará com aconselhamento e intervenção junto das famílias com o propósito de alterar comportamentos e hábitos de risco. A amostragem desse projeto está dividida por diferentes locais com base no voluntariado de crianças e jovens que desejam envolver a sua família nessa pesquisa, desde que tenham pelo menos um irmão ou irmã com mais de sete anos de idade. Os dados utilizados referem-se ao estudo-piloto da primeira fase do projeto. Para esse fim, contatamos as escolas onde tivemos maior facilidade de acesso em alguns distritos na Região Norte do país a fim de verificar a possível adesão ao projeto.

Nos locais de melhor receptividade, enviamos uma comunicação escrita a cada família convidando-a a participar na pesquisa. De acordo com os aspectos éticos referidos na Declaração de Helsínki, no texto enviado havia explicações acerca do propósito do estudo, bem como informação relativa ao consentimento de participação. Após obtenção do consentimento informado devidamente assinado, foi enviada outra comunicação às famílias explicando detalhadamente os procedimentos necessários para a realização da coleta dos dados, bem como o agendamento de data, horário e local. Pelo fato de serem coletados os dados de outros componentes da síndrome metabólica (glicemia, triglicerídios e colesterol), os indivíduos foram avaliados no período matutino e em jejum. Excluíram-se os seguintes casos: 1) pais e/ou mães não-biológicos (um pai) e 2) indivíduos sob utilização de medicação anti-hipertensiva (dois casos).

A amostra foi constituída por 367 indivíduos (164 progenitores - 41±4,6 anos e 203 descendentes - 13,2±3 anos) pertencentes a 107 famílias nucleares de diferentes regiões do norte de Portugal.

Medição da pressão arterial

Para avaliar a PA, utilizou-se um aparelho digital automático da marca Omron^®, modelo M6 (HEM-7001-E), validado de acordo com o The International Protocol of the European Society of Hypertension¹⁵.

O protocolo de medições seguiu as recomendações sugeridas na literatura^16,17, e, no início, todos os procedimentos foram explicados aos indivíduos:

• Indivíduos - Os avaliados permaneceram sentados com as pernas descruzadas, pés apoiados no chão com o dorso recostado na cadeira e relaxado. O membro superior direito foi posicionado apoiado no nível do coração, com a palma da mão voltada para cima e o cotovelo ligeiramente fletido.

• Medições - Foram realizadas três medições. A primeira após cinco minutos de repouso e as demais respeitando aproximadamente três minutos de intervalo entre elas, a fim de permitir a estabilização da circulação sanguínea. Durante os intervalos, foram tomados os cuidados possíveis para minimizar a ansiedade. Solicitou-se ainda que não conversassem durante a medição.

• Tamanho das braçadeiras - Optou-se por um critério simplificado e prático de seleção das braçadeiras, tanto para crianças e jovens quanto para adultos, que melhor atendesse aos requisitos principais:

1) Utilizar a braçadeira com largura suficiente para abranger 40% da circunferência do braço no ponto médio entre o acrômio e o olécrano, e

2) O seu comprimento deveria abranger de 80% a 100% da circunferência do braço, com o mínimo de superposição. A braçadeira foi ajustada firmemente cerca de 2 a 3 cm acima da fossa antecubital, de maneira que fosse centralizada sobre a artéria braquial e que houvesse um perfeito contato com a pele; porém, deveria permitir a introdução sem dificuldade do dedo indicador entre a braçadeira e a pele.

O valor considerado da PA foi a média obtida entre as três medições. Os indivíduos foram classificados como normotensos, pré-hipertensos e hipertensos, de acordo com as classificações sugeridas pelo Joint National Committee on Prevention, and Treatment of High Blood Pressure¹ e National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pressure in Children and Adolescents¹⁷, para os adultos e crianças e jovens, respectivamente.

Medidas antropométricas

A estatura foi medida com um antropômetro portátil da marca Siber Hegner^® com precisão de 0,1 cm. O instrumento foi fixado numa base de madeira confeccionada para tal finalidade. O indivíduo descalço posicionava-se de pé, com os calcanhares apoiados na referida base, glúteos e o dorso apoiados no antropômetro e cabeça posicionada no plano de Frankfurt. A estatura foi medida entre o vértex e o plano de referência da base de madeira¹⁸.

A massa corporal foi medida numa balança da marca Tanita^®, modelo BC-418MA (Tanita Corp., Tokyo, Japan), com precisão de 0,1 kg. O indivíduo deveria estar na posição antropométrica de referência¹⁸, descalço e vestindo roupas leves.

O índice de massa corporal (IMC) foi calculado dividindo-se a massa corporal (kg) pela estatura (m) ao quadrado, com o propósito de obter um valor final expresso em kg/m². Com base no valor de IMC, os sujeitos foram classificados em três grupos: normoponderais, com sobrepeso e obesos. Para os adultos, utilizamos a classificação sugerida pela Organização Mundial da Saúde¹⁹, e para as crianças e jovens, os pontos de corte propostos por Cole e cols.²⁰.

Análise estatística

O software SPSS 15.0 foi utilizado na análise exploratória de dados a fim de verificar possíveis erros de entrada das informações, a presença de outliers e a normalidade das distribuições, bem como para calcular a média, o desvio padrão e a amplitude das variáveis. O t-teste de medidas independentes foi aplicado para verificar possíveis diferenças nas médias das variáveis entre os grupos. Para o cálculo dos intervalos de confiança das prevalências entre os grupos, de acordo com a classificação da PA e do IMC, foi utilizado o software PEPI. O software PEDSTATS foi utilizado para verificar a estrutura de cada família e analisar o comportamento genérico das variáveis entre os diferentes membros da família. Os cálculos das correlações entre familiares e as estimativas de heritabilidade (h²) foram realizados nos módulos FCOR e ASSOC do software de epidemiologia genética S.A.G.E. 5. A PAS foi ajustada às covariáveis idade, sexo, idade², idade x sexo, idade²x sexo, IMC, e a PAD às covariáveis idade², idade x sexo, idade²x sexo e IMC. Adotou-se o nível de significância de 0,05.

Resultados

A tabela 1 apresenta os aspectos descritivos fundamentais dos elementos da amostra. Os progenitores apresentaram valores semelhantes de IMC, na medida em que evidenciam níveis de sobrepeso (> 25 kg/m²). Os pais apresentaram valores médios de PA superiores, sendo a maior diferença verificada na PAS, contudo não foi estatisticamente significativa. Entre os descendentes, com exceção da PAS, as meninas evidenciaram valores de IMC e PAD mais elevados que os meninos. Todavia, esses resultados não foram significativos.

Entre os progenitores, verificou-se uma maior prevalência de HA nos pais (≈ 1/3 vs. 1/5). Para o IMC, a maior prevalência de obesidade foi apresentada pelas mães (23% vs. 15,6%). É importante salientarmos a elevada prevalência de sobrepeso/obesidade em ambos os sexos (♂: 78,1% e ♀: 75%). Entre os descendentes, tanto para a HA quanto para a obesidade, observou-se maior prevalência nos meninos. Entretanto, apenas na obesidade essa diferença foi estatisticamente significativa. Se somarmos sobrepeso e obesidade, a maior prevalência é apresentada pelas meninas (32% vs. 27,2%) (tab. 2).

Os valores dos coeficientes de correlação (r) entre familiares e as estimativas de h² (±erro padrão) para a PAS e a PAD são apresentados na tabela 3. Para a PAS, os valores de r entre os graus de parentesco no seio da família nuclear são baixos a moderados (0,21< r <0,35), exceto na relação mãe-filho (r = 0,01). Para a PAD, os valores encontrados são moderados (0,24< r <0,50). As estimativas de h² apresentadas foram moderadas e estatisticamente significativas (p < 0,001). Os fatores genéticos explicaram cerca de 43% e 49% da variação total da PAS e da PAD, respectivamente.

Discussão

De maneira geral, os dados de um importante e recente estudo epidemiológico, realizado por Macedo e cols.⁶, apresentaram cerca de 42% de HA na população adulta portuguesa. No presente estudo, a prevalência entre os adultos foi de 26%, e os homens apresentaram uma prevalência 7,5% mais elevada. No estudo supracitado, essa diferença foi ainda maior (10,6%) e também, quando comparado aos resultados encontrados, a prevalência foi mais elevada em ambos os sexos (♂: 49,5% e ♀: 38,9% vs ♂: 29,7% e ♀: 22,2%). Para os descendentes, a prevalência entre os meninos foi superior a das meninas (22,5% vs. 10,8%). Sorof e cols.²¹ encontraram resultados semelhantes nos meninos e superiores nas meninas (♂: 23% e ♀: 16%).

As pesquisas de AgF têm o propósito de quantificar a contribuição dos fatores genéticos que são responsáveis pela variação dos valores da PA no seio da família. Uma das maneiras de interpretar essa contribuição resulta no cálculo das estimativas de h². Os valores encontrados no presente estudo evidenciaram que os fatores genéticos explicaram de maneira significativa, 43 e 49% dos valores da PAS e PAD, respectivamente. Esses resultados indicam que uma parte substancial de ambas as componentes da PA possuem um forte caráter hereditário.

Na população portuguesa⁶, identificou-se um conjunto de fatores que pode condicionar os valores da PA em termos populacionais. Entre eles, destacamos as informações mais relevantes para nossa pesquisa:

1) há uma elevação da PA com o aumento da idade;

2) há diferença nos valores médios da PA entre os sexos, e os homens possuem a PAS e PAD mais elevadas;

3) o IMC foi significativamente superior em indivíduos com a PA elevada. Para crianças e jovens, esse comportamento tende a ser semelhante, uma vez que a classificação da PA para essa população é realizada de acordo com a idade, o sexo e o percentil de estatura para a idade¹⁷.

Essas informações reforçam e justificam o fato de as covariáveis (e algumas interações) terem mostrado o seu impacto significativo em nossos resultados.

Apesar da importância da PA em termos epidemiológicos, os aspectos da AgF parecem pouco estudadas em Portugal. O único trabalho a que tivemos acesso foi realizado por Campos e cols.¹¹, em que se encontraram estimativas de h² inferiores, 34% e 17% para PAS e PAD, respectivamente. Quando comparada com a presente amostra, a amostra proveniente dos Açores era constituída somente por 66 famílias nucleares e composta exclusivamente por trios (pai, mãe e filho/filha). É importante salientarmos que no presente estudo ≈87% das famílias apresentavam quatro ou cinco indivíduos (3,94 ± 0,45). As ilhas dos Açores possuem um aspecto ambiental distinto do continente. Pode inferir-se que, pelo fato de as ilhas apresentarem basicamente a orografia com uma nuança de relevo muito acidentada, é possível que os indivíduos que lá residem possuam níveis de atividade física superiores aos do continente. Apesar de os autores referirem que ≈60% dos indivíduos são insuficientemente ativos (<10.000 passos/dia), as médias das PA são inferiores quando comparadas aos indivíduos do presente estudo. Uma vez que a h² representa uma estimativa populacional da magnitude do efeito dos fatores genéticos, há que ter algum cuidado na comparação direta com outros estudos, sobretudo se estes apresentarem características distintas, tais como: dimensão da amostra, composição das famílias, idade, nível socioeconômico e aspectos étnicos e culturais. É plausível que as diferenças ambientais inerentes a ambos os casos possam ter sido também responsáveis pela diferença nas estimativas de h² encontradas.

A fim de exemplificarmos como os fatores supracitados podem influenciar as estimativas de h², referenciamos o estudo de Gu e cols.¹³. O objetivo dos autores era verificar a AgF na PA de famílias nucleares sedentárias de diferentes raças. Foram selecionados 434 indivíduos pertencentes a 86 famílias de origem caucasiana (85 pais, 85 mães, 127 filhos e 137 filhas) e 193 indivíduos de 74 famílias negras (22 pais, 37 mães, 50 filhos e 84 filhas), participantes do The Heritage Family Study. Independentemente do sexo e da condição de ser progenitor ou descendente, os indivíduos negros apresentaram valores médios de PAS e PAD superiores aos caucasianos. Verificou-se que os fatores genéticos tiveram uma maior contribuição na PA dos indivíduos negros quando comparados aos caucasianos (PAS: 68% vs. 43% e PAD: 56% vs. 24%).

Evidências recentes, providenciadas por estudos em epidemiologia genética realizados em populações de diversos países, sustentam a afirmação de que os fatores genéticos possuem uma importante influência sobre os valores da PA^{8,10,13,22-25}. Alguns estudos recorreram a famílias nucleares^13,22,25 e outros a pedigrees extensos^8,10,23,24. Os resultados encontrados evidenciaram valores situados entre 16²⁴-68%¹³ e 6²²-62%¹⁰ da responsabilidade dos valores da PAS e PAD, respectivamente, e podem ser imputados aos fatores genéticos.

Rice e cols.²⁶ realizaram uma pesquisa que evidencia a importância do exercício aeróbio nas estimativas de h² para PA. Recorrendo a uma amostra de 529 indivíduos sedentários pertencentes a 99 famílias nucleares do The Heritage Family Study, os autores calcularam a h² para a PAS e PAD, pré e pós um programa de intervenção de 20 semanas de treinamento aeróbio. Os resultados demonstraram que no início do estudo as estimativas de h² foram moderadas (PAS h² = 0,51 e PAD h² = 0,42)²⁵. Contudo, com o efeito induzido pelo exercício, os valores reduziram, sendo a maior magnitude apresentada pela PAS (PAS h² = 0,18 e PAD h² = 0,14)²⁶. Esses resultados são interessantes, pois evidenciam que ambas as componentes da PA são condicionadas por uma forte influência do exercício aeróbio.

Uma forma complementar de interpretar as estimativas de h² é a verificação da AgF com base nos valores de r. Os resultados encontrados na presente pesquisa foram baixos a moderados (0,21 - 0,50), nas oito correlações calculadas entre os graus de parentesco, em ambas as componentes da PA. Apesar de se verificar um padrão distinto de semelhança entre os pares de indivíduos aparentados (progenitores-descendentes: 0,24< r <0,32 e irmãos: 0,21< r <0,50) quando comparados a indivíduos não-aparentados (cônjujes r ≈0,25), esses valores sugerem a presença de AgF nos valores da PA. Entre indivíduos aparentados, essa semelhança pode ser atribuída aos fatores genéticos. Entretanto, a semelhança encontrada entre cônjuges expressa uma importante influência do ambiente comum. A única correlação díspar foi encontrada na relação mãe-filho para a PAS. Esse fato sugere que apenas nesse componente os descendentes do sexo masculino não se assemelham às suas mães.

Resultados similares foram encontrados no estudo de Campos e cols.¹¹. Os autores encontraram valores de r entre -0,08 e 0,38, para a PAD (pai-filho) e PAS (mãe-filha), respectivamente. Na relação entre progenitores-descendentes, os valores situaram-se entre -0,05< r <0,38 e -0,08< r <0,27 para a PAS e PAD, respectivamente. Entre cônjuges, a semelhança foi de 0,34 para a PAS e de 0,14 para a PAD. Tal como nos resultados da presente pesquisa, a semelhança entre mãe-filho na PAS foi baixa (r = 0,09). Num contexto geral, apesar de as correlações encontradas serem semelhantes às do presente estudo (0,27< r <0,38), os resultados evidenciaram valores negativos. Outras pesquisas realizadas em famílias nucleares^2,22,27 e em pedigrees extensos²³ verificaram um padrão semelhante de AgF na PA entre membros da família. Os valores encontrados variaram entre 0,03²³ a 0,51²² e 0,06^2,22 a 0,33²² para a PAS e PAD, respectivamente.

Os resultados de AgF salientam, de maneira clara, a magnitude da responsabilidade dos fatores genéticos sobre os valores da PA. Esses resultados são de elevada importância para a realização de estudos subsequentes, na área da genética molecular com base no genome wide scan, a fim de identificar possíveis regiões em diferentes cromossomas que possam albergar os genes e mutações responsáveis pela variabilidade dos valores da PA. Algumas pesquisas têm salientado linkage significativo apenas para a PAS nos cromossomas 2 (D2S1788/2p22.1-2p21), 5 (D5S1471/5q33.3-5q34), 6 (D6S1009-D6S1003/6q23.1-6q24.1), 15 (D15S652/15q25.1-15q26.1)²⁸ e 17 (D17S1299 e ATC6A06)⁸, onde possivelmente poderão alojar-se os genes responsáveis pelo controle dessa componente da PA. Um estudo recentemente publicado²⁹ salientou alguns SNP´s na proximidade de genes cujas mutações podem influenciar os valores da PA.

Conclusões

Os resultados evidenciaram uma forte AgF em ambas as componentes da PA, sendo que uma quantia moderada da variação deste fenótipo complexo é imputado a fatores genéticos.

Potencial Conflito de Interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

Fontes de Financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação Acadêmica

Este artigo é parte da Dissertação de Mestrado de Rogério César Fermino pela Faculdade de Desporto da Universidade do Porto - Portugal.

Artigo recebido em 05/12/07; revisado recebido em 05/06/08; aceito em 05/06/08.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  17 Abr 2009
• Data do Fascículo
  Mar 2009

Histórico

• Aceito
  05 Jun 2008
• Revisado
  05 Jun 2008
• Recebido
  05 Dez 2007