Espectro óculo-aurículo-vertebral en pacientes con defectos cardíacos congénitos

Resúmenes

FUNDAMENTO: Há poucos estudos avaliando a frequência do espectro óculo-aurículo-vertebral (EOAV) nos pacientes com defeitos cardíacos congênitos (DCC). OBJETIVO: Verificar a frequência do EOAV em uma amostra de pacientes com malformações cardíacas graves. MÉTODOS: Avaliamos uma coorte prospectiva de pacientes com DCC, admitidos em uma unidade de terapia intensiva (UTI) cardiopediátrica no Brasil. O diagnóstico de EOAV foi feito com base em dados clínicos, considerando critérios padrões. Os pacientes que preenchiam esses critérios foram submetidos ao cariótipo de alta resolução com bandamento GTG e hibridização fluorescente in situ para a microdeleção 22q11.2. O teste exato de Fisher (P < 0,05) foi usado para as análises estatísticas. RESULTADOS: Durante o período de avaliação, 330 pacientes foram hospitalizados pela primeira vez na UTI, mas trinta deles não participaram deste estudo. Dos 300 pacientes que constituíram a amostragem final, o EOAV foi verificado em três casos (1%). Todos apresentaram estudos citogenéticos normais. CONCLUSÃO: O EOAV parece ser uma condição frequente em pacientes com DCC. Contudo, não podemos excluir a possibilidade de que a frequência de EOAV encontrada em nosso estudo possa ter sido subestimada devido à baixa taxa de detecção pré-natal de DCC e ao acesso limitado dos pacientes ao tratamento médico apropriado em nosso meio. Estudos prospectivos futuros com critérios clínicos bem definidos e pacientes com defeitos leves e graves serão importantes para avaliar o papel do EOAV na população em geral de indivíduos com malformações cardíacas.

Cardiopatias congênitas; síndrome de Goldenhar; doenças do recém-nascido

BACKGROUND: There have been few studies evaluating the frequency of oculo-auriculo-vertebral spectrum (OAVS) in patients with congenital heart defects (CHDs). OBJECTIVE: To verify the frequency of OAVS in a sample of patients with major heart malformations. METHODS: We evaluated a prospective cohort of patients with CHD admitted in a pediatric cardiac intensive care unit (ICU) in Brazil. The diagnosis of OAVS was made based on the clinical data, considering standard criteria. The patients that met these criteria were submitted to high resolution GTG-Banding karyotype and fluorescence in situ hybridization for 22q11.2 microdeletion. Fisher's exact test (P < 0.05) was used for the statistical analysis. RESULTS: During the period of evaluation, 330 patients were hospitalized for the first time in the ICU, but thirty of them did not participate in the study. Of the 300 patients that constituted the final sample, OAVS was verified in 3 cases (1%). All presented normal cytogenetic studies. CONCLUSION: OAVS seems to be a frequent condition among patients with CHDs. However, we cannot exclude the possibility that the frequency of OAVS found in our study might have been underestimated due to the low rate of prenatal detection of CHDs and the limited access of patients to appropriate health care in our region. Future prospective studies with well defined clinical criteria and subjects with mild and major defects will be important to assess the role of OAVS in the general population of subjects with heart malformations.

Heart defects, congenital; Goldenhar, syndrome; infant, newborn, diseases

ARTÍCULO ORIGINAL

^IUniversidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre (UFCSPA) - Brasil

^IIComplexo Hospitalar Santa Casa de Porto Alegre (CHSCPA) - Brasil

^IIIHospital da Criança Santo Antônio (HCSA) - Brasil

^IVUniversidade Federal do Rio Grande do Sul - Brasil

^VUniversity of Colorado Denver, Aurora, Colorado - USA

Correspondencia

RESUMEN

FUNDAMENTO: Hay pocos estudios evaluando la frecuencia del espectro óculo-aurículo-vertebral (EOAV) en los pacientes con defectos cardíacos congénitos (DCC).

OBJETIVO: Verificar la frecuencia del EOAV en una muestra de pacientes con malformaciones cardíacas graves.

MÉTODOS: Evaluamos una cohorte prospectiva de pacientes con DCC, admitidos en una unidad de terapia intensiva (UTI) cardiopediátrica en el Brasil. El diagnóstico de EOAV fue hecho con base en datos clínicos, considerando criterios estándares. Los pacientes que llenaban esos criterios fueron sometidos al cariotipo con bandeamiento GTG en alta resolución e Hibridización fluorescente in situ para la microdelección 22q11.2. El Test Exacto de Fisher (P < 0,05) fue usado para los análisis estadísticos.

RESULTADOS: Durante el período de evaluación, 330 pacientes fueron hospitalizados por primera vez en la UTI, pero treinta por ciento de ellos no participó de este estudio. De los 300 pacientes que constituyeron el muestreo final, el EOAV fue verificado en tres casos (1%). Todos presentaron estudios citogenéticos normales.

CONCLUSIÓN: El EOAV parece ser una condición frecuente en pacientes con DCC. Con todo, no podemos excluir la posibilidad de que la frecuencia de EOAV encontrada en nuestro estudio pueda haber sido subestimada debido a la baja tasa de detección pre-natal de DCC y al acceso limitado de los pacientes al tratamiento médico apropiado en nuestro medio. Estudios prospectivos futuros con criterios clínicos bien definidos y pacientes con defectos leves y graves serán importantes para evaluar el papel del EOAV en la población en general de individuos con malformaciones cardíacas.

Palabras clave: Cardiopatías congénitas, síndrome de Goldenhar, enfermedades del recién-nacido.

Introducción

Defectos cardíacos congénitos (DCC) son las anomalías congénitas más frecuentes en el nacimiento y representan un importante problema de salud pública. Su incidencia varía de 4 a 14 por 1.000 nacidos vivos. Formas severas y moderadas de DCC que precisarán cuidados avanzados y, comúnmente, inmediatos, constituyen 3 a 4 por 1.000 nacidos vivos^1,2 y representan una importante causa de admisión en las unidades de terapia intensiva (UTI) pediátricas³. Con todo, en general la etiología de los DCC permanece poco comprendida^4,5. Solamente en 10 a 25% de los casos es posible hacer una asociación con causas conocidas, como anormalidades cromosómicas, genéticas y condiciones multifactoriales, enfermedades maternas y teratógenos^6,7.

El espectro óculo-aurículo-vertebral (EOAV) [OMIM #164210]⁸ es una condición heterogénea clínicamente caracterizada por una asociación no-randómica de anormalidades que envuelven especialmente cara, ojos, orejas y espina^9-12. También conocida como síndrome de Goldenhar y microsomía hemifacial, es considerada un defecto relativamente común de blastogénesis¹³. Ha sido demostrado que su prevalencia estimada en nacimientos varía de 1/5.600 a 1/26.550 recién-nacidos^14,15. DCC son una característica frecuente del EOAV. Su prevalencia entre esos pacientes varía de 5 a 58%^11,12,16-22 y esta variabilidad parece estar relacionada especialmente a los diferentes criterios de inclusión utilizados por los investigadores²⁰ y a la heterogeneidad patogenética del síndrome¹².

Métodos

Evaluamos la frecuencia del EOAV en una cohorte prospectiva de pacientes con DCC admitidos en la UTI cardiopediátrica del Hospital de la Criança Santo Antônio (HCSA)/Complexo Hospitalar Santa Casa de Porto Alegre (CHSCPA), RS, Brasil. El diagnóstico de OAVS fue hecho con base en datos clínicos (examen físico y resultados de exámenes complementarios como rayos-X de la espina), considerando los criterios adoptados por Strömland et al¹¹ (esto es, características en > 2 de las áreas oro-cráneo-facial, ocular, auricular, y vertebral) y Digilio et al¹² (esto es, presencia de por lo menos dos de los siguientes hallazgos: microtia unilateral, hipoplasia mandibular unilateral, dermóide epibulbar uni- o bilateral o malformaciones vertebrales). Los pacientes que llenaron esos criterios fueron sometidos a un análisis citogenético a través del cariotipo con bandeamiento GTG en alta resolución (> 550 bandas) y hibridización fluorescente in situ (FISH) para microdelección 22q11.2 utilizando la sonda DiGeorge/VCFS Region (TUPLE 1) (Vysis, Abbott Molecular Inc.). El diagnóstico cardíaco fue hecho con base en los resultados de la ecocardiografía y, en la mayoría de los casos, confirmado a través de la descripción quirúrgica y/o cateterización cardíaca. El test exacto de Fisher (P<0,05) fue usado para el análisis estadístico. Este estudio fue aprobado por el Comité de Ética del Hospital.

Resultados

Durante el período de un año y cuatro meses, 330 pacientes fueron hospitalizados por primera vez en la UTI cardiopediátrica. Treinta de esos pacientes no participaron del estudio debido al hecho de presentar cardiopatías severas que llevaron a la muerte; tener alta hospitalaria antes de la aplicación del consentimiento informado, o porque los padres optaron por no consentir. De los 300 pacientes que constituyeron la muestra final, el EOAV fue verificado en tres casos (1%). Sus características clínicas son mostradas en la Tabla 1 y Figura 1. Ningún paciente presentaba la microdelección 22q11.2 o cualquier otra anomalía cromosómica detectable.

Discusión

Hay tres relatos en la literatura sobre la frecuencia del EOAV en pacientes con DCC. Pradat²³ evaluó una muestra de 397 niños suecos con cardiopatías graves y por lo menos una malformación no-cardíaca. Pacientes con anormalidad cromosómica conocida no fueron incluidos en este estudio y el autor encontró EOAV en dos pacientes (0,5%). Meberg et al²⁴ estudiaron una muestra de 360 pacientes noruegos con DCC diagnosticado entre 35.218 nacidos vivos durante un período de 15 años. Todos fueron clínicamente investigados de acuerdo con un protocolo estándar, siendo los casos sospechosos de DCC investigados más extensamente y encaminados a la ecocardiografía. El EAOV fue descripto en un paciente (0,3%). Güçer et al²⁵ evaluaron autopsias de pacientes turcos nacidos vivos y diagnosticados con DCC durante un período de 26 años. De 305 casos revisados, el EAOV fue identificado en solamente un paciente (0,3%).

Estas cohortes investigadas eran bastante heterogéneas y diferentes de aquella evaluada por nosotros. Los criterios de selección adoptados fueron variables y incorporaron, en algunos casos, la exclusión de individuos con anormalidades cromosómicas o la inclusión apenas de los pacientes con anomalías extracardíacas asociadas²³. Las poblaciones estudiadas también fueron diferentes. Meberg et al²⁴, por ejemplo, evaluaron pacientes diagnosticados con DCC en una muestra consecutiva de nacidos vivos, en cuanto Güçer et al²⁵ estudiaron apenas los individuos con un DCC que fueron sometidos a la autopsia. Diferentemente de nuestro estudio, la gran mayoría de los otros estudios fue retrospectiva y ningún presentó una descripción de los criterios adoptados para el diagnóstico de EOAV. A pesar de todos esos aspectos, cuando comparamos la frecuencia del EOAV en nuestro estudio (1%) con la de los otros (variando de 0,3 a 0,5%), no encontramos una diferencia estadística entre ellos.

Los DCC descriptos en el EOAV frecuentemente pertenecen al grupo de defectos del tipo conotroncal y septal. La tetralogía de Fallot y los defectos ventriculares septales son considerados las principales anomalías. Anomalías complejas como los defectos de lateralidad en la presencia de heterotaxia también son comunes^{12,16,17,20,26-28}. En nuestra serie, dos de tres pacientes presentaban un defecto cardíaco conotroncal, que consistía en un defecto septal ventricular asociado con atresia pulmonar (paciente 1) y una doble vía de entrada del ventrículo izquierdo (paciente 3). Este último representa, según nuestro conocimiento, la primera descripción de un paciente con ambos EOAV y este defecto cardíaco. Similarmente, no existen trabajos anteriores de individuos con EOAV y color triatriatum, la anormalidad cardíaca adicional observada en nuestra muestra (paciente 2). Ese paciente presentó la forma "clássica" de color triatriatum, o sea, una cámara accesoria se ligaba directamente al atrio izquierdo y recibe las venas pulmonares con egreso a través de la abertura de la "membrana". Es interesante notar que la falla embrionaria que lleva a la anomalía color triatriatum parece ser similar a aquella observada en el retorno venoso pulmonar anómalo²⁹, un tipo de anormalidad cardíaca asociada de forma significativa al EOAV¹². Algunos autores acreditan que la mayor frecuencia de defectos cardíacos conotroncales en pacientes con EOAV puede estar relacionada con una anormalidad en la migración de células de cresta neural, lo que explicaría la presencia de otros hallazgos cráneofaciales, observados en el síndrome como anormalidades de la cara, ojos y orejas^9,30.

Todos los pacientes con EOAV de nuestra muestra murieron antes del final del segundo año de vida, dos de ellos (pacientes 1 y 3) debido a las complicaciones directamente relacionadas con sus DCC. Es sabido que estos defectos representan la principal causa de muerte de pacientes con EOAV, la cual normalmente ocurre en los primeros años de vida^13,17,19, hecho también verificado en nuestra serie. Sus muertes pueden estar relacionadas a la severidad de sus DCC, una vez que defectos conotroncales, por ejemplo, son frecuentes en el EOAV y están asociados con alta mortalidad².

Conclusiones

El EOAV parece ser una condición frecuente en pacientes con DCC. En nuestro estudio, su frecuencia fue similar, por ejemplo, a aquella del síndrome de la delección 22q11.2 (OMIM #188400/ #192430)⁸ (cerca de 2%), una enfermedad genética también altamente asociada a defectos cardíacos conotroncales³¹. Con todo, no podemos excluir la posibilidad de que la frecuencia del EOAV encontrada en nuestro estudio pueda haber sido influenciada por la baja tasa de detección pre-natal de DCC y por el acceso limitado de los pacientes con estos defectos a tratamientos médicos apropiados en nuestro medio³¹. Esos factores, asociados con la gravedad de muchos defectos cardíacos encontrados en los pacientes con EOAV, pueden haber llevado a la subestimación de la frecuencia de esta enfermedad.

Nuestro estudio evaluó solamente pacientes con malformaciones cardíacas graves y necesidad de hospitalización en una UTI. Estudios prospectivos futuros con criterios de evaluación bien definidos y individuos con defectos leves y graves serán importantes para evaluar el papel del EOAV en el grupo general de pacientes con malformaciones cardíacas.

Agradecimientos

Nos gustaría agradecerle a la Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) por la beca de estudios recibida.

Potencial Conflicto de Intereses

Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.

Fuentes de Financiamiento

EL presente estudio fue financiado por la Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre, por la University of Colorado Denver y por la CAPES.

Vinculación Académica

Este artículo es parte de tesis de Mestría de Rafael Fabiano Machado Rosa, Tatiana Roman, Giorgio Adriano Paskulin por la Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre (UFCSPA).

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Espectro óculo-aurículo-vertebral en pacientes con defectos cardíacos congénitos

Rafael Fabiano Machado Rosa^{I, II, III}; Paulo Ricardo Gazzola Zen^{I, II, III}; José Antônio Monteiro Flores^{II, III}; Eliete Golendziner^{II, III}; Carlo Benatti Pilla^{II, III}; Tatiana Roman^IV; Marileila Varella-Garcia^V; Giorgio Adriano Paskulin^{I, II, III}

Fechas de Publicación

• Publicación en esta colección
  03 Set 2010
• Fecha del número
  Oct 2010

Histórico

• Revisado
  23 Set 2009
• Recibido
  22 Jun 2009
• Acepto
  30 Dic 2009