Infusión intravenosa de vasopresina causa efectos cardiovasculares adversos dependientes de la dosis en canes anestesiados

Resúmenes

FUNDAMENTO: A arginina-vasopressina (AVP) tem sido amplamente utilizada no tratamento do choque vasodilatador. Entretanto, há muitas questões relativas ao seu uso clínico, especialmente em altas doses, pois sua utilização pode estar associada a efeitos cardíacos adversos. OBJETIVO: Investigar os efeitos cardiovasculares da AVP em infusão IV contínua nos parâmetros hemodinâmicos em cães. MÉTODOS: Dezesseis cães saudáveis sem raça definida, anestesiados com pentobarbital, receberam um cateter intravascular e foram aleatoriamente designados para dois grupos: controle (solução salina - placebo; n=8) e AVP (n=8). O grupo do estudo recebeu infusão de AVP por três períodos consecutivos de 10 minutos a doses logaritmicamente progressivas (0,01; 0,1 e 1,0 U/kg/min), a intervalos de 20 minutos. A frequência cardíaca (HR) e as pressões intravasculares foram continuamente registradas. O debito cardíaco foi medido através do método de termodiluição. RESULTADOS: Nenhum efeito hemodinâmico significante foi observado durante a infusão de 0,01 U/kg/min de AVP, mas com as doses mais altas, de 0,1 e 1,0U/kg/min, houve um aumento progressivo na pressão arterial média (PAM) e índice de resistência vascular sistêmica (IRVS), com significante diminuição na frequência cardíaca (FC) e índice cardíaco (IC). Com a dose de 1,0 U/kg/min, também foi observado um aumento significante no índice de resistência vascular pulmonar (IRVP), principalmente devido à diminuição no IC. CONCLUSÃO: A AVP em doses entre 0,1 e 1,0 U/kg/min resultou em significantes aumentos na PAM e no IRVS, com efeitos inotrópicos e cronotrópicos negativos em animais saudáveis. Embora essas doses sejam de 10 a 1.000 vezes maiores do que as rotineiramente utilizadas no tratamento do choque vasodilatador, nossos dados confirmam que a AVP deveria ser usada cuidadosamente e sob rígida monitoração hemodinâmica na prática clínica, especialmente se doses maiores do que 0,01 U/kg/min forem necessárias.

Arginina vasopressina; débito cardíaco; hemodinâmica; toxicidade de drogas; cães

BACKGROUND: Arginine vasopressin (AVP) has been broadly used in the management of vasodilatory shock. However, there are many concerns regarding its clinical use, especially in high doses, as it can be associated with adverse cardiovascular events. OBJECTIVE: To investigate the cardiovascular effects of AVP in continuous IV infusion on hemodynamic parameters in dogs. METHODS: Sixteen healthy mongrel dogs, anesthetized with pentobarbital were intravascularly catheterized, and randomly assigned to: control (saline-placebo; n=8) and AVP (n=8) groups. The study group was infused with AVP for three consecutive 10-minute periods at logarithmically increasing doses (0.01; 0.1 and 1.0U/kg/min), at them 20-min intervals. Heart rate (HR) and intravascular pressures were continuously recorded. Cardiac output was measured by the thermodilution method. RESULTS: No significant hemodynamic effects were observed during 0.01U/kg/min of AVP infusion, but at higher doses (0.1 and 1.0U/kg/min) a progressive increase in mean arterial pressure (MAP) and systemic vascular resistance index (SVRI) were observed, with a significant decrease in HR and the cardiac index (CI). A significant increase in the pulmonary vascular resistance index (PVRI) was also observed with the 1.0U/kg/min dose, mainly due to the decrease in the CI. CONCLUSION: AVP, when administered at doses between 0.1 and 1.0U/kg/min, induced significant increases in MAP and SVRI, with negative inotropic and chronotropic effects in healthy animals. Although these doses are ten to thousand times greater than those routinely used for the management of vasodilatory shock, our data confirm that AVP might be used carefully and under strict hemodynamic monitoring in clinical practice, especially if doses higher than 0.01 U/kg/min are needed.

Arginine vasopressin; cardiac output; hemodynamic; drug toxicity; dogs

ARTÍCULO ORIGINAL

Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas - Unicamp - Campinas, SP - Brasil

Correspondencia

RESUMEN

FUNDAMENTO: La arginina-vasopresina (AVP) ha sido ampliamente utilizada en el tratamiento del choque vasodilatador. No obstante, hay muchos aspectos relativos a su uso clínico, especialmente en altas dosis, pues su utilización puede estar asociada a efectos cardíacos adversos.

OBJETIVO: Investigar los efectos cardiovasculares de la AVP en infusión IV continua en los parámetros hemodinámicos en canes.

MÉTODOS: Dieciséis canes saludables sin raza definida, anestesiados con pentobarbital, recibieron un catéter intravascular y fueron aleatoriamente designados para dos grupos: control (solución salina - placebo; n=8) y AVP (n=8). El grupo del estudio recibió infusión de AVP por tres períodos consecutivos de 10 minutos a dosis logarítimicamente progresivas (0,01; 0,1 y 1,0 U/kg/min), a intervalos de 20 minutos La frecuencia cardíaca (HR) y las presiones intravasculares fueron registradas continuamente. El débito cardíaco fue medido a través del método de termodilución.

RESULTADOS: No se observó ningún efecto hemodinámico significativo durante la infusión de 0,01 U/kg/min de AVP, pero con las dosis más altas, de 0,1 y 1,0 U/kg/min, hubo un aumento progresivo en la presión arterial media (PAM) y en el índice de resistencia vascular sistémica (IRVS), con significativa disminución en la frecuencia cardíaca (FC) e índice cardíaco (IC). Con la dosis 1,0 U/kg/min, también se observó un aumento significativo en el índice de resistencia vascular pulmonar (IRVP), principalmente debido a la disminución en el IC.

CONCLUSIÓN: La AVP en dosis entre 0,1 y 1,0 U/kg/min resultó en significativos aumentos en la PAM y en el IRVS, con efectos inotrópicos y cronotrópicos negativos en animales saludables. Aunque estas dosis sean de 10 a 1.000 veces mayores que las rutinariamente utilizadas en el tratamiento del choque vasodilatador, nuestros datos confirman que la AVP debería ser usada cuidadosamente y bajo rígido monitoreo hemodinámico en la práctica clínica, especialmente cuando son necesarias dosis mayores a 0,01 U/kg/min.

Palabras clave: Arginina vasopresina, débito cardíaco, hemodinámica/efectos de drogas, toxicidad de drogas, canes.

Introducción

La arginina-vasopresina (AVP) es un neuropéptido compuesto por nueve aminoácidos con efectos antidiuréticos y vasoconstrictores^1-7. Su poderoso efecto en el músculo vascular liso aumenta la presión sanguínea y la resistencia vascular sistémica^2-4. La AVP se sintetiza en las neuronas localizadas en los núcleos paraventriculares y supraópticos del hipotálamo y almacenada en la pituitaria posterior^1,5,6. La liberación de la vasopresina es compleja, siendo aumentada por la hiperosmolalidad, hipotensión e hipovolemia¹. Hay tres tipos de receptores de vasopresina: V_1, V₂ y V₃. Los receptores V₁ de la vasopresina, presentes en los vasos sanguíneos, son responsables por la vasoconstricción; los receptores V₂ de la vasopresina, presentes en las células de los ductos colectores renales, son principalmente responsables por los efectos antidiuréticos y los receptores V₁ de la vasopresina, presentes en la adenohipófisis, son responsables por la secreción de ACTH⁸.

La vasopresina es esencial para la homeostasis cardiovascular, actuando a través del riñón para regular la reabsorción del agua, en la vasculatura para regular el tono muscular del músculo liso y como neurotransmisor central, modulando la función autonómica del tronco cerebral¹. Aunque esté liberada de forma masiva en respuesta a estados de estrés o shock, una relativa deficiencia de vasopresina ha sido encontrada en choque vasodilatador prolongado, tal como se ha visto en sepsis grave^9,10. En esta circunstancia, la vasopresina exógena tiene efecto presórico acentuado, aun en dosis que no afectarían la presión sanguínea en individuos saludables. Estos dos hallazgos proporcionan el argumento para el uso de la vasopresina en el tratamiento del choque séptico^11,12.

En la última década, la vasopresina se ha utilizado ampliamente como agente vaspresor adjunto para el tratamiento del choque vasodilatador resistente a la catecolamina^9,11-13, y es también recomendado para aumentar el tono vascular periférica durante la resucitación cardiopulmonar como una alternativa a la epinefrina^14,15. Apesar de la considerable atención a la investigación, los mecanismos de deficiencia e hipersensibilidad a la vasopresina en el choque vasodilatador permanecen oscuros^{9,12,13,16-20}. Además de ello, la experiencia clínica con la vasopresina, así como sus efectos hemodinámicos en infusiones continuas con dosis progresivas ha sido limitada. Por esa razón, investigamos los efectos cardiovasculares de la vasopresina sobre los parámetros hemodinámicos cuando se usa en infusión continua y en dosis progresivas en canes saludables anestesiados.

Métodos

Aspectos éticos - Todos los procedimientos fueron aprobados por el Comité de Ética y Experimentación Animal y los experimentos fueron conducidos de acuerdo con las directrices publicadas por los Institutos Nacionales de Salud (NIH) y las Directrices de la Comunidad Europea para Experimentación Animal.

Local - Laboratorio de Farmacología Cardiovascular del Departamento de Farmacología de la Facultad de Ciencias Médicas, Universidad de Campinas (UNICAMP), São Paulo, Brasil.

Población - Dieciséis canes adultos saludables, sin raza definida, de ambos sexos, pesando 15 ± 1 kg.

Manejo de los animales durante la preparación del modelo experimental - Los animales fueron preparados como lo describe Tanus-Santos²¹. Después de un ayuno nocturno con libre acceso al agua, los animales fueron anestesiados con una dosis de sodio pentobarbital (10 mg. kg^-1, IV) y se mantuvo un nivel adecuado de anestesia a través de una infusión continua IV de la misma droga (2-4 mg. kg^-1. h^-1). Los canes recibieron intubación traqueal y fueron ventilados mecánicamente con aire ambiente usando un respirador volumétrico (Dual Phase Control Respirator; Harvard Apparatus, Boston, MA, EEUU). El volumen tidal (corriente) era de 15 ml/kg, y la tasa respiratoria se ajustó para mantener un PaCO₂ basal fisiológico (cerca de 35-40 mmHg, como lo mostró el monitoreo del valor final del volumen corriente de CO₂).

Un catéter lleno de fluido fue insertado en la arteria femoral izquierda para monitoreo de la presión arterial media (PAM), a través de un transductor de presión (AS-3 Datex- Engstrom, Helsinki, Finlandia). Otro catéter plástico se colocó en la vena femoral izquierda para la administración de fluidos. Un catéter de termodilución tipo "Swan-Ganz" con balón en la punta se colocó en la arteria pulmonar a través de la vena femoral derecha, y su correcta localización se confirmó por la detección de onda de presión típica en esa arteria. El catéter se conectó a un transductor de presión (AS-3 Datex-Engstrom, Helsinki, Finlandia) para permitir el monitoreo de la presión media de la arteria pulmonar (PMAP), presión venosa central (PVC) y presión capital pulmonar (PCP) en cuña. Los transductores fueron cerados en el nivel del corazón derecho y recalibrados antes de cada grupo de mediciones. El débito cardíaco se midió por triplicado a través de una inyección en bolo de 5 ml de solución salina normal y los resultados se registraron y almacenaron en un sistema computarizado (Datex-Engstrom, Helsinki, Finlandia). El área de la superficie corporal (ASC) de los canes se calculó mediante la siguiente fórmula: K_m .BW^0.67.100^-1 [donde Km para canes = 10,1; peso corporal (PC) se mide en kg; y la ASC se expresa en m²]²², y el índice cardíaco (IC), índice de resistencia vascular sistémica (IRVS) e índice de resistencia vascular pulmonar (IRPV) se calcularon a través de fórmulas estándar. La frecuencia cardíaca (FC) se midió a través de un electrodo de superficie (derivación I).

El experimento - Los animales se mantuvieron bajo infusión IV continua de solución al 0,9% de NaCl (5ml.kg^-1.h^-1) durante todo el tiempo del experimento. Después del final de los procedimientos de cateterización intravascular, un período de estabilización de 20 minutos fue observado y los datos hemodinámicos basales (BL) fueron inicialmente registrados. Entonces, los animales fueron aleatoriamente designados para dos grupos iguales: CONTROLE (solución salina-placebo; grupo sham (falso-tratado); n=8) y VASOPRESINA (n=8). El grupo CONTROL recibió infusiones continuas (20 ml) de NaCl 0,9% por 10 minutos, con intervalos de 20 minutos, por 3 veces. El grupo VASOPRESINA fue infundido con AVP (Arginina Vasopresina - Sal Acetato, Sigma Chemical Co. EEUU) por 3 períodos consecutivos de 10 min en dosis logarítmicamente progresivas (0,01; 0,1 e 1,0 U/kg/min) diluidas en una solución de 20 ml de NaCl al 0. 9%, con intervalos de 20 min. La FC y los datos hemodinámicos se registraron inmediatamente después del fin de cada infusión de la dosis de AVP (o placebo) en ambos grupos.

El análisis estadístico se realizó mediante el Test t de Student para datos no pareados o análisis de varianza (ANOVA) para medidas repetidas, seguidos por el test de comparacione múltiples de Dunnett. Un valor de p < 0,05 fue considerado estadísticamente significativo. Todos los cálculos estadísticos se realizaron con ayuda del software Sygma Stat para Windows (Jandel Scientific, CA, EEUU).

Resultados

Los resultados están expresados como promedio ± SEM. No se observó ninguna alteración estadísticamente significativa en los parámetros hemodinámicos durante la infusión de AVP en la menor dosis (0,01 U/kg/min), cuando se los comparó con el grupo CONTROL o con los valores basales (p = NS).

Con la dosis intermedia (0,1 U/kg/min), la vasopresina indujo una disminución significativa en el IC y FC, cuando se los comparó con el grupo CONTROL y los valores basales. Adicionalmente, se verificaron aumentos de la PAM e IRVS al final de 10 minutos de infusión de la droga (p < 0,05) (Figura 1).

Después de la infusión de la mayor dosis de vasopresina (1.0 U/kg/min), las alteraciones anteriores observadas en el IC, FC (disminución) y en la PAM e IRVS (aumento) fueron exacerbados (p < 0,05) (Figura 1). Además de ello, en esa dosis, el IRVP calculado mostró un aumento estadísticamente significativo (p < 0,05), principalmente debido a la mayor disminución en el IC que un aumento expresivo en la PMAP (Figura 2).

Discusión

Este estudio mostró que la infusión continua de vasopresina por 10 minutos a una "dosis baja" (0,001 U/kg/min) no tuvo efectos apreciables en la FC, PAM, PMAP e IC en canes saludables anestesiados. Sin embargo, en dosis "moderada" (0,1 U/kg/min) o "alta" (1.0 U/kg/min), la vasopresina aumentó la PAM, IRVS e IRVP. Estas dosis también disminuyeron la FC y el IC de forma significativa. No obstante, no hubo efectos estadísticamente significativos en la PVC, PMAP o PCP. El efecto presórico de la AVP se debe a su acción en los receptores V1 del músculo liso vascular y es más predominante en la vasculatura arteriolar sistémica periférica que en la circulación venosa o pulmonar^13,18. Adicionalmente, la vasopresina lleva a la potencialización de las acciones de la catecolamina en el músculo liso vascular^23,24. La vasopresina también inhibe la producción de óxido nítrico en el músculo liso vascular¹⁹ y actúa en los canales K_ATP²⁰. Ambas acciones llevan a la vasoconstricción, lo que conjuntamente con el efecto sobre los receptores V1, resultan en el aumento de la PAM.

En 1895, Oliver & Schaefer relataron por primera vez los efectos del extracto del lóbulo posterior de la pituitaria sobre la presión arterial²⁵, y más recientemente, éste ha sido utilizado en forma amplia en situaciones que necesitan el aumento de la PAM, tales como choque séptico^11,12 y en resucitación cardiopulmonar (RCP)^14,15.

Se ha sugerido el uso de la vasopresina como una droga adjunta en el choque vasodilatador dependiente de la catecolamina o refractario, ya que hay una respuesta autonómica inapropiada y una vasodilatación inflamatoria excesiva en esa condición^26-28. Sin embargo, sus dosis ideales²⁹, así como su seguridad durante el uso de corto y largo plazo en esa condición continúan siendo una cuestión controvertida³⁰.

Las dosis recomendadas de vasopresina para casos de choque son bajas (0,01-0,04 U/min, o 0,00014-0,0006 U/kg/min), y éstas tienen el objetivo de elevar la presión arterial, así como reducir la necesidad de altas dosis de catecolaminas^11,12. Estas dosis terapéuticas recomendadas son casi 20 a 100 veces menores que la dosis más baja (0,01 U/kg/min) utilizada en el presente estudio y que no mostró efectos apreciables sobre los parámetros hemodinámicos en animales saludables anestesiados, cuando se los compara con los valores basales y al grupo control (placebo). Estos hallazgos pueden ser explicados por el hecho de que estos canes tienen la función del sistema reflejo baroreceptor normal, lo que impide el efecto hemodinámico de bajas dosis de vasopresina³¹, o incluso de altas dosis³².

Por otro lado, en canes desnervados (sin el reflejo barorreceptor activo), como lo muestra Cowley et al³³, la curva dosis-respuesta (presión arterial) para la vasopresina se desplazó hacia la izquierda por un factor de 60-100, cuando se la comparó con la curva de canes intactos, en los cuales se permitió la compensación del reflejo barorreceptor. Además de ello, en animales decapitados, este factor de desplazamiento para la vasopresina fue 8.000 para dosis que causaron un aumento de 50 mmHg en la presión arterial sistémica³³. Consistentes con estos hallazgos experimentales son las observaciones de que las curvas dosis-respuesta para la vasopresina en pacientes con hipotensión ortostática idiopática (Síndrome de Shy-Drager) estaban acentuadamente desplazadas para la izquierda cuando se las comparaba con las de individuos normales^34,35. Hallazgos similares también fueron relatados en pacientes con muerte cerebral³⁶. De esta forma, en pacientes con sepsis grave/choque séptico, se postuló una función anormal del sistema reflejo barorreceptor, debido a enfermedad grave, polineuropatía o respuesta inflamatoria excesiva, como un posible mecanismo para su alta sensibilidad a bajas dosis de vasopresina, aumentando su presión arterial¹³.

El aumento observado en la PAM causado por el uso de la AVP refuerza su uso en choque vasodilatador. Sin embargo, el aumento en el IRVS puede conducir a la disminución de la perfusión tisular y graves efectos adversos en pacientes que necesitan altas dosis de vasopresina en infusión continua³⁷. Realmente, en una publicación reciente, Westphal et al³⁸, estudiando los efectos de la vasopresina en ovejas saludables y sépticas, relataron una reducción en el IC y un aumento en el IRVS y en el IRVP, sugiriendo que estos efectos colaterales pueden limitar el uso de esa droga como único vasopresor durante el choque séptico. Con todo, el uso simultáneo de AVP y norepinefrina, por sus efectos combinados beneficiosos y reducidos efectos adversos, pueden representar una opción terapéutica útil en el paciente séptico³⁸. En nuestro estudio, la vasopresina en "alta dosis" (1,0 U/kg/min) llevó a un aumento significativo en el IRVP, pero eso se debió principalmente a la disminución en el IC, así como ningún aumento significativo fue observado en la presión media de la arteria pulmonar (PMAP), ni en la presión capital pulmonar (PCP) en cuña, como lo muestra la Figura 2. Leather et al³⁹, estudiando el efecto de la vasopresina en al función del ventrículo derecho (VD) en un modelo experimental de hipertensión pulmonar en canes, concluyeron que la vasopresina causa vasoconstricción pulmonar y tiene un importante efecto inotrópico negativo en el VD, sugiriendo que la misma debe ser usada con cautela cuando la función del VD está comprometida.

Limitaciones del estudio

El presente estudio tiene algunas limitaciones. Primeramente, medimos sólo los parámetros hemodinámicos globales, y ningún efecto regional o metabólico de la infusión de vasopresina fue evaluado. Segundo, usamos dosis de vasopresina que eran de 10 a mil veces más altas que las rutinariamente utilizadas en la práctica clínica para el tratamiento del choque vasodilatador. Tercero, el tiempo de infusión de la vasopresina fue muy corto, y probablemente no suficientemente largo para promover la completa activación de los mecanismos de compensación cardiovascular normales. Y, finalmente, se utilizaron animales saludables y obviamente, los datos obtenidos no pueden ser extrapolados directamente a aquellos esperados en pacientes humanos sépticos.

Conclusión

La infusión intravenosa continua de vasopresina en dosis logarítmicamente crecientes (0,01; 0,1; y 1,0 U/kg/min) indujo aumentos significativos de forma progresiva en la PAM e IRVS, con importantes efectos cardiovasculares inotrópicos y cronotrópicos negativos en canes saludables anestesiados. Aunque estas dosis sean de 10 a 1.000 veces mayores que las usadas rutinariamente en el tratamiento del choque vasodilatador en humanos, nuestros datos confirman que la vasopresina puede ser utilizada, de forma cuidadosa y bajo monitoreo hemodinámico (y metabólico) criterioso en la práctica clínica, especialmente si dosis mayores a 0,01 U/kg/min fueran necesarias.

Potencial Conflicto de Intereses

Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.

Fuentes de Financiación

El presente estudio fue financiado por la FAPESP.

Vinculación Académica

Este artículo forma parte de la tesis de Maestría de Luiz Cláudio Martins de la Universidad Estatal de Campinas.

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Infusión intravenosa de vasopresina causa efectos cardiovasculares adversos dependientes de la dosis en canes anestesiados

Luiz Cláudio Martins; Maricene Sabha, Maria Ondina Paganelli; Otávio Rizzi Coelho; Silvia Elaine Ferreira-Melo; Marcos Mello Moreira; Adriana Camargo de Cavalho; Sebastião Araujo; Heitor Moreno Junior

Fechas de Publicación

• Publicación en esta colección
  15 Ene 2010
• Fecha del número
  Feb 2010

Histórico

• Revisado
  19 Jun 2009
• Recibido
  13 Nov 2008
• Acepto
  01 Jul 2009