Disceratose congênita: relato de caso e revisão da literatura

Dyskeratosis congenita: case report and literature review

CASO CLÍNICO

Disceratose congênita - Relato de caso e revisão da literatura^*

Dyskeratosis congenita - Case report and literature review^*

Sílvia Pimenta de Carvalho^I; Cláudia Márcia de Resende Silva^III; Bernardo Gontijo^V; Luciana Baptista Pereira^II; Everton Siviero do Vale^IV

^IMédica Residente de Dermatologia do HC-UFMG

^IIIProfessora Assistente de Dermatologia; Docente do Ambulatório de Dermatologia Pediátrica; Mestre em Medicina pela UFMG

^IVMédica do Ambulatório de Dermatologia Pediátrica; Mestre em Medicina pela UFMG

^IVProfessor Assistente de Dermatologia; Mestre em Medicina pela UFMG

^VProfessor Adjunto de Dermatologia; Doutor em Medicina pela UFMG; Coordenador do Ambulatório de Dermatologia Pediátrica

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

A disceratose congênita é doença hereditária rara, caracterizada pela tríade de pigmentação reticulada da pele, distrofia ungueal e leucoceratose em mucosas. Alterações dentárias, gastrintestinais, geniturinárias, neurológicas, oftalmológicas, pulmonares e esqueléticas associadas têm sido relatadas. A falência medular é a principal causa de morte precoce e também é descrita predisposição para doenças malignas. Afeta principalmente homens, e reconhecem-se formas recessivas ligadas ao X, autossômicas dominantes e recessivas. Relata-se o caso de uma criança do sexo masculino, que apresentava a tríade clássica das lesões sem antecedentes familiares. Faz-se revisão da literatura com o objetivo de enfatizar a necessidade do acompanhamento médico multidisciplinar, de modo a permitir diagnóstico precoce das possíveis complicações.

Palavras-chave: disceratose congênita; doenças da unha; hiperpigmentação; leucoplasia bucal; pigmentação da pele.

SUMMARY

Dyskeratosis congenita is an inherited disease characterised by the triad of abnormal skin pigmentation, nail dystrophy and mucosal leukoplakia. Non-cutaneous abnormalities (dental, gastrointestinal, genitourinary, neurological, ophthalmic, pulmonary and skeletal) have also been reported. Bone marrow failure is the main cause of early mortality, with an additional predisposition to malignancy. Men are more affected than women and X-linked recessive, autosomal dominant and autosomal recessive forms of the disease are recognised. We report a case of a male child who presented the classic triad of lesions, without familial cases. A review of the literature is also made, emphasizing the importance of a multidisciplinary approach, which is fundamental for an early diagnosis of the complications.

Key words: dyskeratosis congenita; nail diseases; hyperpigmentation; leukoplakia, oral; skin pigmentation.

INTRODUÇÃO

A disceratose congênita é genodermatose multissistêmica rara, que apresenta manifestações mucocutâneas características: hiperpigmentação reticulada da pele, unhas distróficas e leucoceratose em mucosas.^1-3 Afeta predominantemente homens, mas existem casos descritos no sexo feminino. A principal forma de herança é a recessiva ligada ao X, podendo também ser transmitida de forma autossômica dominante ou recessiva.^1,2 Em geral as alterações não estão presentes ao nascimento, mas desenvolvem-se progressivamente com o decorrer dos anos, na maioria dos casos entre cinco e 10 anos de idade.^1,2

Relata-se o caso de um paciente atendido no Ambulatório de Dermatologia Pediátrica com a tríade clássica das lesões e discute-se o acometimento sistêmico com suas possíveis complicações.

RELATO DO CASO

Paciente do sexo masculino, com 10 anos de idade, pardo, natural e procedente de Belo Horizonte, com hiperpigmentação reticulada associada a lesões hipocrômicas e atróficas na região cervical (Figura 1), axilas, região inguinal (Figura 2) e palma das mãos (Figura 3). As lesões cutâneas iniciaram-se aos sete anos de idade com acentuação lenta e progressiva. Exibia também ceratose pontuada nas palmas, coiloníquia, estrias longitudinais e distrofia das unhas dos pododáctilos (Figura 4), além de placas leucoceratóticas no dorso da língua (Figura 5). Apresentava ainda microcefalia (<percentil 2,5), dolicocefalia, ptose palpebral unilateral, ponte nasal alta e implantação baixa dos cabelos (Figura 6). Encontrava-se no percentil 10 para altura e 25 para peso, e não se observou retardo mental. Na história pregressa havia relato de criptorquidia unilateral corrigida cirurgicamente. Não apresentava queixas respiratórias. Os pais não eram consangüíneos e não havia casos semelhantes na família (duas únicas irmãs não acometidas).

O exame histopatológico revelou hiperceratose ortoceratótica e pigmentação irregular da camada basal em biópsia realizada na axila e hiperceratose ortoceratótica, hipergranulose e acantose, com incontinência pigmentar na derme papilar, em biópsia realizada na região palmar. O hemograma e a pesquisa de quebras cromossômicas no sangue, induzidas e espontâneas, estavam dentro dos valores e padrões da normalidade para a idade. A ultra-sonografia abdominal não mostrou anormalidades. A endoscopia digestiva alta diagnosticou hérnia hiatal por deslizamento, sem evidência de alterações na mucosa esofágica.

O diagnóstico de disceratose congênita é clínico. O paciente em estudo apresentava todos os componentes da tríade, além de criptorquidia e alterações esqueléticas (microcefalia, dolicocefalia) também descritas nessa síndrome. Atualmente encontra-se em acompanhamento nos ambulatórios de Dermatologia, Hematologia e Gastroenterologia pediátricas.

DISCUSSÃO

A disceratose congênita é uma forma rara de displasia ectodérmica hereditária descrita inicialmente por Zinsser, em 1906 e, posteriormente, caracterizada por Cole e Engman, por isso recebendo a denominação de síndrome de Zinsser-Cole-Engman. Caracteriza-se pela tríade de hiperpigmentação reticulada da pele, distrofia ungueal e leucoceratose das mucosas.^1-6 Em geral as anormalidades não estão presentes ao nascimento, mas surgem progressivamente com o decorrer dos anos. A pigmentação cutânea e a distrofia ungueal manifestam-se tipicamente durante a primeira década de vida, enquanto a leucoplasia, mais comumente na segunda.^2,4,7,8 Há relato na literatura de início precoce, já nos primeiros meses de vida.⁹ O paciente descrito apresenta hiperpigmentação reticulada da pele, que se iniciou aos sete anos de idade, distrofia ungueal nos pododáctilos e leucoceratose no dorso da língua; portanto, os três compontentes da tríade clássica.

A idade de surgimento dos sinais e sintomas varia em função do grupo genético do paciente: herança recessiva ligada ao X, autossômica dominante ou recessiva.^4,7,8 A doença afeta predominantemente o sexo masculino, e isso sugere que a principal forma de transmissão seja a recessiva ligada ao X. As famílias com mulheres acometidas provavelmente representam formas autossômicas da doença.^2,10 Sua expressividade parece estar relacionada com o modo de transmissão.^4,7,8 Recentemente, o gene DKC1, responsável pela disceratose congênita ligada ao X foi mapeado no cromossomo Xq28.^1,11-13 A disceratose congênita, assim como a anemia de Fanconi, pode ser classificada como uma doença com instabilidade cromossômica. Na disceratose congênita há predisposição para rearranjos cromossômicos e não para quebras cromossômicas, como vistas na anemia de Fanconi. As células de tecidos com proliferação celular intensa, como a medula óssea, a pele e o trato gastrintestinal, podem acumular danos no DNA, o que poderia, em parte, ser responsável pela falência medular e pelas alterações epiteliais vistas nesses pacientes.^1,2,12

A hiperpigmentação reticulada é observada no pescoço, face, ombros, tronco e parte proximal das coxas, sendo comumente confundida com sujeira.³ O grau da pigmentação freqüentemente aumenta com a idade, podendo evoluir com envolvimento de toda a pele, que adquire tonalidade acastanhada, variando entre cinza e vermelho-escuro. Hipopigmentação também pode ocorrer de forma alternada com as áreas de hiperpigmentação.^4,7,8 A poiquilodermia surge posteriormente, com atrofia e telangiectasias nas áreas expostas ao sol.³ Outros achados dermatológicos incluem ceratose e hiper-hidrose palmoplantar, assim como formação de bolhas hemorrágicas nas palmas e plantas induzidas por trauma.³ Pode ocorrer ainda desaparecimento das linhas cutâneas nas palmas.³

As unhas das mãos e dos pés mostram distrofia com adelgaçamento, estrias longitudinais, coiloníquia e formação de pterígeos.³ Podem ainda mostrar-se translúcidas, desaparecer com a idade ou mesmo estar completamente ausentes ao nascimento.^4,5

A leucoplasia, o terceiro componente da tríade, embora seja mais freqüente na mucosa bucal, pode ainda ser encontrada na conjuntiva e nas mucosas dos tratos gastrintestinal e geniturinário.^3,5 Líquen plano e mucosite inpecífica também podem ser observados.^4,7,8 As mucosas do esôfago, uretra e ducto lacrimal podem estar estenosadas ou apresentar constrição parcial, levando à disfagia, disúria e epífora, respectivamente.⁵ Na mucosa bucal, observam-se ainda vesículas, úlceras e áreas de atrofia.⁵

Numerosos achados em diversos órgãos e sistemas foram descritos em associação com a tríade clássica. Manifestações esqueléticas ocorrem em 28% dos casos, incluindo fragilidade óssea, osteoporose, calcificações intracranianas, microcefalia, hipoplasia da mandíbula, necrose asséptica da cabeça do fêmur, baixa estatura e escoliose.⁴ Esse paciente apresenta microcefalia importante (percentil < 2,5) e baixa estatura (percentil 10), podendo o último achado não estar relacionado com a síndrome, mas com a baixa estatura e as precárias condições socioeconômicas dos progenitores. Retardo do crescimento intra-uterino, úlcera péptica gastroduodenal, adenomas e cirrose hepática, fimose, hipogonadismo e criptorquidia também podem ocorrer.^1,2 Essa criança nasceu com criptorquidia unilateral, que foi corrigida cirurgicamente aos 10 anos de idade. Alterações oculares são descritas em 46% dos casos e incluem blefarite, conjuntivite, ectrópio e catarata congênita.^3,4 No paciente relatado verificou-se ptose palpebral, achado não descrito na literatura consultada, apesar da descrição de várias outras manifestações neurológicas e oftalmológicas. Alguns pacientes apresentam retardo mental e ataxia, embora o desenvolvimento neurológico normal seja o mais comum.^2,3 Foram relatadas alterações do esmalte dentário, propiciando a formação excessiva de cárie, perda do osso alveolar, gengivite e perda precoce dos dentes.^1-3 Cabelos finos e esparsos, alopécia, canície precoce e dermatite seborréica podem ocorrer.⁴ Aproximadamente 19% dos pacientes desenvolvem complicações pulmonares com defeito restritivo, com ou sem redução da capacidade de difusão.^1,2 Ocorrem ainda alterações na microvasculatura pulmonar e fibrose pulmonar em graus variados.²

A falência medular é a principal causa de mortalidade precoce.² Aproximadamente 90% dos pacientes mostram citopenia periférica de uma ou mais linhagens, sendo que 85% desenvolvem citopenia antes dos 20 anos de idade (média de 10 anos).² A falência da medula óssea pode ser o achado inicial, podendo passar despercebido o diagnóstico da disceratose congênita, até que as outras manifestações surjam. A anemia aplástica é rara nos casos autossômicos dominantes.⁴ São relatadas alterações imunológicas, como diminuição da imunidade celular e humoral, o que gera maior susceptibilidade a infecções.^1,2,5 Alguns pacientes possuem níveis elevados do fator de von Willebrand, sugerindo predisposição para dano endotelial.² É necessário o acompanhamento com hematologista, sendo indicada a biópsia da medula óssea quando se verificar alteração no sangue periférico. Essa criança não apresenta até o momento alterações hematológicas.

Reconhece-se maior risco para doenças malignas, com casos de mielodisplasia, leucemia, linfoma de Hodgkin, carcinomas e adenocarcinomas em vários órgãos (pâncreas, pulmão e mucosa do trato gastrintestinal).^1,2 As neoplasias da pele e de mucosas geralmente ocorrem entre 20 e 50 anos.³ Carcinoma de células escamosas podem surgir nas áreas de leucoplasia da língua, boca, faringe, esôfago, estômago, ânus e reto.^3,4,5,14 Casos de carcinoma de células escamosas na região plantar têm sido descritos.⁴

O tratamento é sintomático e paliativo, sendo ainda insatisfatório o que se refere à falência medular. Para isso têm sido utilizados andrógenos como a oximetolona, fatores estimulantes de colônias de macrófagos e granulócitos, eritropoietina, transfusões sangüíneas e transplante alogênico de medula.^1,2,5,15 Nos casos de transplante de medula óssea relatados na literatura foram altas as taxas de mortalidade e morbidade. Foram comuns complicações como reação do enxerto-versus-hospedeiro, vasculite, insuficiência hepática e fibrose pulmonar. Nos pacientes que sobrevivem ao transplante há maior risco para o desenvolvimento de malignidades devido à necessidade do uso de imunossupressores.⁴ O emprego de retinóides oral e tópico pode causar remissão parcial da leucoplasia bucal.³ Nesse paciente optou-se pela observação da leucoceratose da língua.

A média de vida dos pacientes com disceratose congênita autossômica recessiva ou recessiva ligada ao X é de 33 anos, sendo a maioria das mortes associada a complicações hematológicas ou malignidades. Na forma autossômica dominante, a sobrevida média é maior, acima de 50 anos, sendo a maioria das mortes não relacionada diretamente à disceratose congênita.⁴

A disceratose congênita tem sido ocasionalmente confundida com a anemia de Fanconi. Ambas as síndromes apresentam falência da medula óssea, envolvimento cutâneo e predisposição para o desenvolvimento de malignidades. Anomalias ortopédicas, como aplasia ou hipoplasia dos polegares e número reduzido dos ossos do carpo, e alterações estruturais renais, como agenesia renal e rins ectópicos, são comuns na anemia de Fanconi e raras na disceratose congênita.^4,15 Na anemia de Fanconi a hipermelanose tende a ser mais generalizada e de surgimento mais precoce, quando comparada com a da disceratose congênita. Manchas café com leite são mais comuns na anemia de Fanconi. A presença dessas manchas torna o diagnóstico de disceratose congênita improvável para alguns autores⁴ e possível para outros.⁵ Quebras cromossômicas induzidas por diepoxibutano, mitomicina ou bleomicina estão aumentadas em todos os casos de anemia de Fanconi e apenas raramente na disceratose congênita.⁴ Outras dermatoses com pigmentação reticulada, com ou sem acometimento freqüente da região cervical, como a doença de Kitamura, a acropigmentação reticulada de Dohi, a síndrome de Dowling-Degos, a dermatite atópica, a síndrome de Werner, a doença de Darier, as ictioses e a discromatose universal, devem ser lembradas no diagnóstico diferencial.¹⁷

No caso em questão foram encontrados múltiplos achados compatíveis com os descritos na literatura (hiperpigmentação reticulada da pele, unhas distróficas, leucoceratose no dorso da língua, microcefalia,criptorquidia. O paciente tem duas irmãs que não são afetadas pela doença, o que sugere tratar-se de uma forma recessiva ligada ao X. Até o presente momento, não se observou nenhuma das possíveis complicações descritas na doença, porém, planeja-se manter acompanhamento multidisciplinar rigoroso do paciente, com vistas à detecção precoce de qualquer anormalidade.

É fundamental o diagnóstico precoce da doença e o pronto tratamento das complicações malignas e hematológicas, assim como o aconselhamento genético.^4,7,8 Pacientes com anemia aplástica inexplicada ou imunodeficiência abaixo dos 10 anos de idade devem ser investigados para disceratose congênita.¹ É possível o diagnóstico pré-natal em famílias de pacientes com história da doença ligada ao X, por meio da análise do DNA, que permite a identificação de mulheres portadoras.^1,11,12 Existe um Registro Internacional de Casos de Disceratose Congênita na Grã-Bretanha (Hammersmith Hospital, Londres),⁶ que conta atualmente com cerca de 200 pacientes, o que tem sido essencial para a identificação de novos aspectos da doença e para onde já foi enviada a solicitação de inclusão do presente caso. Na literatura consultada encontrou-se o relato de seis pacientes brasileiros com disceratose congênita: cinco do sexo masculino^18-22 e uma do sexo feminino.²³ No Registro de Disceratose Congênita do Hospital Hammersmith havia oito casos brasileiros inscritos até o ano de 2000.¹

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Recebido em 17.07.2002

Aprovado pelo Conselho Consultivo e aceito para publicação em 11.02.2003

* Trabalho realizado no Serviço de Dermatologia do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG).

• 1. Dokal I. Dyskeratosis congenita in all its forms. Br J Haematol 2000;110(4):768-79.

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  25 Nov 2003
• Data do Fascículo
  Out 2003