Leishmaniose tegumentar americana: casuística hospitalar no Rio de Janeiro

Resumos

BACKGROUND: American tegumentary Leishmaniasis is widely found in Brazil; the state of Rio de Janeiro (capital and hinterland) is an endemic area where the vector is found inside and outside houses. OBJECTIVES: prospective study of 48 cases attended at the Teaching Hospital Clementino Fraga Filho - UFRJ, between 1990 - 2002. METHODS: All patients were submitted to skin or mucosa biopsy, Montenegro skin test and otorhinolaryngologic examination; SbV (10 - 20 mg/kg) with 10, 30 and 90 doses was used in 44 patients; in 4 cases, Amphotericin B (0.5 mg/kg/dose) until cumulative dosage of 30 - 50 mg/kg. RESULTS: 28 males and 20 females aged 10 - 89 years mostly infected in Rio de Janeiro (38 cases/79.1%) mainly presented ulcers in the extremities and involvement of nasal mucosa; 41 cases (85.4%) were reactive to the Montenegro skin test (5 mm); 17 cases (35.4%) were positive for amastigotes in tissue sections; an inflammatory chronic granulomatous process was mostly seen. Clinical cure was observed in 47 cases; one patient died on day 10 of treatment. CONCLUSION: The study of American tegumentary Leishmaniasis (HUCFF - UFRJ) from 1990-2002 showed a well-known "status" considering epidemiological and clinical perspectives as well as therapeutic response to antimony (SbV) and amphotericin B.

epidemiology; Leishmaniasis; Leishmaniasis, cutaneous

INVESTIGAÇÃO CLÍNICA, LABORATORIAL E TERAPÊUTICA

Leishmaniose tegumentar americana: casuística hospitalar no Rio de Janeiro^*

Nurimar C. Fernandes^I; Isabela Morgan^II; Juan P. Maceira^III; Tullia Cuzzi^III; Rosângela A. M. Noe^IV

^IProfessor adjunto de Dermatologia, Departamento de Clínica Médica/FM/UFRJ

^IICurso de Pós-Graduação em Dermatologia/FM/UFRJ

^IIIProfessor adjunto de Patologia, Departamento de Patologia/FM/UFRJ

^IVEstatístico da Comissão de Investigação Científica/HUCFF/ UFRJ

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

FUNDAMENTOS: A leishmaniose tegumentar americana distribui-se amplamente no Brasil, e o Estado do Rio de Janeiro (capital e interior) constitui área endêmica onde o vetor é encontrado dentro e ao redor das habitações.

OBJETIVOS: Análise prospectiva de 48 casos de leishmaniose tegumentar americana atendidos no Hospital Universitário Clementino Fraga Filho/UFRJ, no período de 1990 a 2002.

MÉTODOS: Todos os pacientes foram submetidos à biópsia de pele ou mucosa, teste de Montenegro e exame otorrinolaringológico; Sb^V (10 a 20mg/kg), no total de 10, 30 e 90 doses. foi empregado em 44 pacientes; em quatro casos, anfotericina B (0,5mg/kg/dose) até dose cumulativa de 30mg/kg.

RESULTADOS: 28 homens e 20 mulheres na faixa etária de 10 a 89 anos, dos quais 38 (79,1%) infectados no Rio de Janeiro, apresentaram úlcera de membro inferior e comprometimento de mucosa nasal como manifestações mais freqüentes; 41 casos (85,4%) foram reatores à intradermorreação de Montenegro (>5mm); 17 casos (35,4%) foram positivos para o achado de amastigotas em macrófagos no infiltrado inflamatório dérmico; predominou o processo inflamatório crônico granulomatoso; cura clínica foi observada em 47 casos; um caso evoluiu para óbito no décimo dia de tratamento.

CONCLUSÕES: O estudo da leishmaniose tegumentar (HUCFF/UFRJ) no período 1990/2002 evidenciou padrão conhecido nos aspectos epidemiológicos, clínicos e de resposta terapêutica ao antimonial (Sb^V) e anfotericina B.

Palavras-chave: epidemiologia; leishmaniose; leishmaniose cutânea.

INTRODUÇÃO

Leishmaniose tegumentar americana ou cutâneo-mucosa é doença causada por protozoários do gênero Leishmania e caracterizada por curso prolongado e lesões de pele, cartilagem e mucosa do trato respiratório superior. No Brasil, a doença apresenta dois padrões epidemiológicos:

a) surtos epidêmicos associados à derrubada das matas para construção de estradas, instalação de povoados, extração de madeira, agricultura e pecuária;¹

b) leishmaniose não associada à derrubada das matas: processo migratório, ocupação de encostas, aglomerados na periferia de centros urbanos. Cães, eqüinos e roedores parecem ter papel importante como novos reservatórios do parasita, e tem-se discutido a possível adaptação de vetores e parasitas a ambientes modificados e a reservatórios.¹

A Leishmania Viannia braziliensis associada ao flebotomíneo Lutzomya intermedia é o agente/vetor mais freqüentemente encontrado no Estado do Rio de Janeiro (capital e interior).¹ O domicílio e os abrigos de animais domésticos dessas áreas endêmicas constituem o reduto principal desses vetores. No Rio de Janeiro, ocorre de modo semelhante em adultos e crianças de ambos os sexos, corroborando a idéia da importância da transmissão peridomiciliar.²

O período de incubação varia de duas ou três semanas até dois meses ou mais. As lesões surgem no local da picada do inseto e, portanto, localizam-se em áreas expostas.

A lesão inicial é pequena, eritematosa, consistente e elevada, e seu diâmetro aumenta gradualmente. Com freqüência ulcera, está recoberta por crosta, e nesse momento, os linfonodos são em geral palpáveis. A lesão ulcerada progride e atinge de três a 12cm de diâmetro, com borda elevada bem característica, em moldura de quadro e base granulosa que sangra facilmente. É única ou múltipla, e a infecção secundária é comum. As que não ulceram também aumentam e tornam-se nodulares ou verrucosas. As lesões cutâneas tendem à cicatrização espontânea no prazo de até seis meses, exceto as de pavilhão auricular.

Comprometimento da mucosa ocorre na maioria das vezes por meio de disseminação sangüínea ou linfática, exteriorizando-se três a 10 anos mais tarde após a resolução das lesões de pele. Às vezes, porém, não se identifica a porta de entrada, supondo-se que as lesões sejam originadas de infecção subclínica.^s Começa em geral na mucosa nasal, que se torna edematosa e ulcerada; há coriza e epistaxe. O septo cartilaginoso com feqüência está perfurado e, posteriormente, as asas do nariz ulceram, expondo estruturas subjacentes, com destruição da fossa nasal, mucosa e cartilagem. O comprometimento ósseo é infreqüente. Lábios, assoalho da boca, língua, faringe e amígdalas podem ser afetados e até mesmo a laringe, a traquéia e os brônquios. A mucosa, então, encontra-se espessada, edematosa, sangra facilmente, é dolorosa e tem odor fétido.

O presente trabalho avalia prospectivamente a casuística registrada no Hospital Universitário Clementino Fraga Filho/UFRJ, no período de 1990 a 2002.

MATERIAL E MÉTODOS

Quarenta e oito casos de leishmaniose tegumentar americana foram submetidos à anamnese, ao exame físico completo e aos seguintes exames complementares.

1) Hemograma completo, bioquímica do sangue, provas de função hepática, amilase, lipase, sedimento urinário, parasitológico de fezes, radiografia de campos pleuropulmonares, eletrocardiograma e exame otorrinolaringológico.

2) Intradermorreação de Montenegro: foi utilizado antígeno de Leishmania na concentração de 40mg de nitrogênio protéico/ml, padronizado por Melo et al.;³ foi injetado por via intradérmica o volume de 0,1ml de antígeno na face anterior do antebraço. Após 48 horas foi feita a leitura da área de enduração com auxílio de régua milimetrada. Foram considerados positivos os testes cujo diâmetro era igual ou superior a 5mm.

3) As biópsias foram realizadas com punch ou bisturi na pele e pinça saca-bocado no caso de mucosa, tendo sido utilizadas as colorações de hematoxilina-eosina e Giemsa. Nos casos de lesões mucosas e cutâneas concomitantes, a pele foi o local de eleição da biópsia.

4) Esquemas terapêuticos empregados.

A droga de escolha, o antimonial pentavalente N-metil glucamina (Glucantime), é apresentada em ampola de 5ml contendo 1,5g de N-metil glucamina e 425mg de antimônio pentavalente (Sb^V); a dose foi calculada para o máximo de 60kg de peso. Os cuidados na administração foram verificação da pressão arterial antes das aplicações, paciente deitado e alimentado, compressas mornas no local da aplicação.

a. Sb^V por via endovenosa diluído em soro glicosado (SG) a 5% (dose máx: 15ml/dia) e aplicação lenta em duas horas.

• forma cutânea: 20mg/kg/dia por 30 dias

• forma cutânea com comorbidades (glomerulonefrite, hipertensão arterial, elevação da creatinina (>2mg), bilirrubinas (aumentadas 2X), TGO e TGP (aumentadas 2X), gGt (aumentada 3X), leucopenia (<1.500 granulócitos), alterações inespecíficas de repolarização ventricular, aumento do intervalo QT, fibrilação atrial crônica): 10mg/kg em dias alternados durante 20 dias (10 doses)

• forma mucosa (nasal, labial, palato): 20mg/kg/dia por 30 ou 90 dias

• forma mucosa de faringe/laringe: 15mg/kg em dias alternados durante uma semana e, a seguir, 20mg/kg/dia até alcançar 90 doses

b. Anfotericina B diluída em 500ml de SG a 5%; acrescentados 100mg de hidrocortisona e 1.000U de heparina ao frasco. Infusão lenta em seis horas; meia hora antes da aplicação, 500mg de AAS e 25mg de prometazina/VO.

dose: 0,5mg/kg/dose (máx: 50mg) em dias alternados.

dose total de tratamento: 30 a 50mg/kg.

Indicações ¹

• persistência de lesões em atividade após 12 semanas do término de dois cursos completos de Sb^V;

• recidiva da doença (reaparecimento da lesão no período de um ano após a cura clínica);

• contra-indicação de Sb^V.

c. Semanalmente, durante o tratamento, foram realizados eletrocardiograma, hemograma, transaminases, contagem de plaquetas, tempo de atividade de protrombina, sódio, potássio, amilase, lipase, uréia, creatinina.

d. Parâmetros para avaliar cura clínica: regressão total da lesão cutânea no fim do tratamento ou até três meses após seu término, com exame otorrinolaringológico para avaliação de: desaparecimento da sintomatologia, regressão da hiperemia, ausência de crostas e desinfiltração.¹

5) A análise estatística foi realizada pelos seguintes testes: para comparação entre proporções foi utilizado o teste de Qui-quadrado (c2) ou o teste exato de Fisher quando o teste de Qui-quadrado não pôde ser avaliado. O nível de significância adotado foi o de 5%.

RESULTADOS

Vinte e oito casos do sexo masculino e 20 do sexo feminino, na faixa etária de 10 a 89 anos e exercendo as mais diversas atividades profissionais (apenas sete lavradores/14,58%), constituem essa amostra (Tabela 1). Agrupando-se as faixas de 10 a 29, 30 a 49, 50 a 69 e acima de 70 anos, observou-se que não existe diferença significativa na distribuição etária entre os sexos (p = 0,33). Em 38 casos (79,1%), a área provável de aquisição da doença foi o Rio de Janeiro. As úlceras predominaram nos membros inferiores (29 casos/48 pacientes) e nos membros superiores (20 casos/48 pacientes). Oito pacientes dos 48 estudados, apresentaram lesões mucosas com predomínio da mucosa nasal (16 casos/oito pacientes) (Tabela 2). Trinta e dois pacientes (66,6%) referiram tempo de evolução até seis meses; 41 casos (85,4%) tiveram teste de Montenegro positivo, sendo 20 (41,6%) com enduração entre cinco e 10mm; dos sete casos com Montenegro negativo, seis referiram tempo de evolução até seis meses (Tabela 3). Observou-se que o tempo de evolução da doença não influenciou a resposta ao teste de Montenegro (p = 0,37).

Ao quadro histopatológico de reação inflamatória granulomatosa com células linfóides, histiocitárias e epitelióides, associaram-se em alguns casos as células gigantes multinucleadas e eosinófilos. Formas amastigotas foram encontradas em 17 casos (35,4%) (Tabela 4). Pelo teste de Kappa, não se observou concordância significativa entre teste de Montenegro e exame histopatológico, ou seja, a discordância é estatisticamente relevante entre as duas técnicas diagnósticas (k = 0,33, p = 0,90, n = 48).

Trinta e oito casos cutâneos foram tratados com Sb^V e tiveram remissão clínica, sendo que um caso desenvolveu episódio único de urticária com angioedema; o esquema foi mantido sendo administradas, previamente ao Glucantime, hidrocortisona (100mg em infusão) e prometazina (25mg/VO); em três pacientes associaram-se comorbidades.

Em um caso de forma mucosa (perfuração do septo e crostas aderidas), 30 doses levaram à remissão; em um caso de forma mucosa (granulação grosseira do palato), 30 doses foram suficientes para induzir à remissão. Dois pacientes de forma mucosa (vegetação em lábio inferior, ulceração de palato, edema e eritema do nariz e destruição do septo) cumpriram o esquema por 90 dias com remissão clínica; em um caso mucoso (aumento de volume do nariz, destruição do septo, epiglote edemaciada com superfície irregular e rouquidão) o esquema foi inicialmente progressivo, alcançando 90 doses, com regressão clínica.

Um paciente com síndrome de Down e lesões exulcerocrostosas em tronco e membros evoluiu com infecção urinária, choque séptico e óbito na décima dose de Glucantime (20mg Sb^V/kg/dia).

Em quatro casos foi empregada a anfotericina B: um paciente há dois anos já havia sido tratado com 60 injeções de Glucantime, e o septo nasal apresentava aspecto granuloso; um paciente com destruição do septo, tratado inicialmente com Glucantime por 30 dias, apresentou recidiva um ano após; em outro paciente, um ano após 22 doses de Sb^V, havia lesões papulonodulares em base infiltrada na região frontal, malar, mentoniana e exulcerações de lábio inferior com pontos hemorrágicos, e, na oitava dose de Sb^V, apresentou-se leucopenia (1366); um paciente com forma cutânea por ter desenvolvido reação pirogênica ao Glucantime. Todos os tratados com anfotericina B tiveram regressão clínica das lesões.

DISCUSSÃO

O diagnóstico da doença nesta casuística foi baseado nos critérios clínicos e epidemiológicos, positividade da reação de Montenegro, detecção do parasita nas lesões e alterações histopatológicas sugestivas. A distribuição etária homogênea entre os sexos e a atividade profissional variada refletem o perfil da doença no estado² (Tabela 1). A leishmaniose tegumentar está presente desde o início do século passado (1915) no Estado do Rio de Janeiro. As áreas de provável aquisição da doença em 79,1% dos casos foram a Zona Oeste, Baixada Fluminense e Grande Rio.

A lesão ulcerada nos membros inferiores foi o achado mais freqüente, compatível com os dados da literatura geral;^4-6 foram observados seis casos de linfangite ascendente (Tabela 2). Linfangite e adenomegalia são consideradas próprias da doença até 90 dias e características da subespécie Leishmania braziliensis guyanensis.¹ No entanto, esses achados podem ser verificados em outras espécies. Essas duas manifestações impõem o diagnóstico diferencial de esporotricose; nessa micose subcutânea, a linfangite evolui com nodulação. A mucosa mais comprometida foi a nasal, confirmando observações anteriores^4-6 (Tabela 2). As manifestações mucosas incluíram infiltração e eritema do nariz com perfuração do septo nasal anterior; perfuração acompanhada de crostas aderidas e aspecto granuloso; obstrução nasal bilateral, rinorréia e prurido como manifestações vinculadas; edema de epiglote com rouquidão, palatos duro e mole com hiperemia e granulação grosseira, úlcera de palato mole e vegetação de lábio inferior.

O teste de Montenegro, de hipersensibilidade tardia, é positivo em 90% dos indivíduos com doença ativa ou pregressa;¹ torna-se positivo a partir do terceiro mês de infecção, assim permanecendo pelo resto da vida. Pode apresentar-se negativo nos seguintes casos: na forma disseminada e cutâneo-difusa, na leishmaniose visceral e em pacientes imunodeprimidos. Nas lesões mucosas, a resposta ao teste é mais intensa (ulceração e necrose local). Nesta amostra, 85,4% dos casos foram positivos, com leitura de cinco a 10mm em 20 (41,6%) dos casos (Tabela 3). Nenhum dos pacientes negativos - que predominaram no tempo de evolução até seis meses - apresentava comorbidades (Tabela 3).

As alterações histopatológicas variam em função do tempo de evolução da doença e do aspecto clínico das lesões.¹ Nesta amostra prevaleceu o processo inflamatório crônico granulomatoso. À medida que o processo granulomatoso se organiza, diminui o número de parasitas, sendo difícil seu achado em lesões antigas. No entanto, a identificação de parasitas é fundamental para o diagnóstico histopatológico. O percentual de exames positivos é variável segundo os autores (25,4%, 63,7%, 18,8%, 47%)^4,6,9-11 e neste trabalho ocorreu em 35,4% dos casos (Tabela 4).

Nos casos de lesões de laringe e faringe podem ocorrer edema e insuficiência respiratória aguda; é recomendável iniciar o tratamento com dose menor. Foi a conduta seguida no caso de lesão de epiglote.

Os casos de lesão mucosa nasal foram radiografados de rotina (seios da face) para avaliação de rinite purulenta e sinusite. Em um caso com perfuração do septo nasal, obstrução bilateral e secreção purulenta, foi instituída ampicilina (50mg/kg/dia/VO) por três semanas.

Os efeitos colaterais observados com antimonial pentavalente foram artralgia, mialgia, epigastralgia, cefaléia, constipação, anorexia, febre, rash, angioedema, elevação da uréia, creatinina, transaminases, amilase e lipase, leucopenia, eosinofilia, alterações eletrocardiográficas (alterações inespecíficas da repolarização ventricular, extrassistolia ventricular e prolongamento do segmento QT). O caso de angioedema em forma cutânea exclusiva, em episódio único, foi contornado com corticóide e anti-histamínico, à semelhança do esquema com anfotericina B.

Oliveira Neto e colaboradores,^7,8 no Rio de Janeiro, trataram a forma cutânea com Sb^V na dose de 3,8 a 8,8mg/kg/dia/IM por 30 dias; após cinco anos, as lesões permaneciam cicatrizadas, e não havia comprometimento mucoso. A utilização de doses abaixo daquelas recomendadas pela OMS/MS em pacientes com comorbidades pareceu ao autor alternativa segura na forma cutânea.

Os efeitos colaterais da anfotericina B são de dois tipos: imediatos, como febre, calafrios, náuseas e vômitos, que podem ser evitados com ácido acetilsalicílico e anti-histamínico; e tardios por efeito cumulativo com elevação da uréia e creatinina, queda de potássio sérico e anemia. Decorrentes da infusão venosa da droga, as flebites podem ser evitadas com aplicação de calor local e administração de heparina e hidrocortisona no soro. São habitualmente recomendadas as primeiras aplicações com 0,25mg/kg até obter-se boa tolerância, passando-se a 0,5mg/kg e depois à dose de manutenção máxima (1mg/kg). No entanto, a dose de 0,5mg/kg, apesar de alongar o tempo de tratamento, parece ao autore ser de mais simples manejo.

O paciente que evoluiu para óbito apresentava lesões cutâneas em número superior a 10, caracterizando a forma disseminada. Lesões múltiplas ou disseminadas associadas à infecção por Leishmania braziliensis têm sido descritas.⁷ Nesses casos, são polimorfas, freqüentemente associadas ao comprometimento mucoso, o Montenegro é positivo e há boa resposta terapêutica ao antimonial.¹³

Não se vinculou a evolução do caso para sepse e óbito à terapêutica antimonial. Infecção urinária é a mais freqüente fonte de infecção nosocomial. No entanto, sepse urinária, atualmente parece ser infreqüente em pacientes gravemente enfermos, exceto em situação de obstrução ou instrumentação de trato urinário.¹⁴

A freqüência e gravidade dos efeitos colaterais guardam relação direta com as doses e duração do tratamento. Geralmente surgem ao final das duas semanas, quando há estabilização do nível sérico crescente.⁵ A urticária é considerada rara, mas pode ocorrer choque anafilático nas primeiras aplicações.⁵

CONCLUSÕES

A análise prospectiva de 48 casos registrados no Hospital Universitário Clementino Fraga Filho/UFRJ mostrou perfil das atividades profissionais corroborando a importância da transmissão peridomiciliar; maior freqüência das úlceras de membros inferiores e em mucosa nasal; sensibilidade do teste de Montenegro; e boa resposta ao antimonial e anfotericina B.

Recebido em 05.09.2003.

Aprovado pelo Conselho Consultivo e aceito para publicação em 12.03.2004.

• ¹
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Endereço para correspondência

Nurimar Conceição Fernandes

Rua Alexandre de Gusmão, 28 / 201 - Tijuca

20520-120 Rio de Janeiro RJ

Tel: [phone]

*

Trabalho realizado nos Serviços de Dermatologia e Anatomia Patológica do Hospital Universitário Clementino Fraga Filho.

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  21 Set 2004
• Data do Fascículo
  Ago 2004

Histórico

• Recebido
  05 Set 2003
• Aceito
  12 Mar 2004