Terapêutica de reposição hormonal na osteoporose da pós menopausa

revisão

Terapêutica de Reposição Hormonal na Osteoporose da Pós Menopausa

Dolores Pardini

Disciplina de Endocrinologia da

Escola Paulista de Medicina -

UNIFESP, São Paulo, SP

RESUMO

Os benefícios da terapia de reposição hormonal na prevenção e tratamento da osteoporose já são amplamente reconhecidos. Esta revisão tem por objetivo abordar os principais efeitos, mecanismos de ação e indicações dos principais esteróides utilizados na osteoporose da pós menopausa. (Arq Bras Endocrinol Metab 1999; 43/6: 428-432)

Unitermos: Reposição hormonal; Estrógeno; Pós menopausa; Osteoporose

ABSTRACT

Postmenopausal hormone therapy is widely believed to prevent osteoporosis. This review report the mainly effects, mechanisms of actions and indications for the mainly steroids used in the postmenopausal osteoporosis. (Arq Bras Endocrinol Metab 1999; 43/6: 428-432)

Keywords: Estrogen replacement therapy; Postmenopause; Osteoporosis

EM 1941, FULLER ALBRIGHT DESCREVEU A OSTEOPOROSE QUE acomete a mulher na menopausa, como sendo secundária ao hipoestrogenismo. Considerou erroneamente, na época, que a falta de estrógenos acarretava apenas uma diminuição da formação óssea. Atualmente, sabe-se que a perda óssea acelerada observada na pós menopausa é atribuída a um incremento do turnover ósseo, e tanto a formação como a reabsorção estariam aumentadas em decorrência da falência ovariana com predomínio da reabsorção, acarretando o aparecimento de fraturas osteoporóticas em cerca de 25% das mulheres em torno dos 75 anos (2). Garnero e cols. reportaram que nessa etapa da vida da mulher os marcadores de reabsorção aumentam em média 90%, enquanto que os de formação aumentam ao redor de 45% (3).

A terapêutica de reposição hormonal (TRH) utilizada logo após a menopausa e durante 10 anos, reduz em 50% a incidência de fraturas osteoporóticas (4). Além do aspecto preventivo, já é consenso que ocorre aumento da massa óssea com o uso de TRH a longo prazo, mesmo em mulheres com osteoporose estabelecida, reduzindo em 50% o risco de fratura vertebral.

ESTRÓGENOS

Mecanismo de Ação

Embora tenha decorrido mais de 50 anos desde a publicação de Albright, ainda é controverso o mecanismo exato de ação dos estrogênios no osso. Eles atuam a nível dos osteoblastos, onde foram identificados seus receptores (5), modulam a secreção endógena de calcitonina (6) e incrementam o número dos seus receptores ósseos (7). Os estrógenos também podem reduzir a perda óssea inibindo a síntese de prostaglandinas, principalmente as da série E, reduzem em cerca de 50% a produção do fator de necrose tumoral (TNF) e das interleucinas, potentes estimuladores da reabsorção óssea. Aumentam também os fatores de crescimento "insulin-like" e de TGF-b, poderoso inibidor dos osteoclastos e estimulador da função osteoformadora dos osteoblastos (8). Aparentemente todas essas modificações provocadas pelos estrógenos não são efeitos mediados pelo hormônio paratiroidiano (PTH) nem pelo calcitriol. Como ações indiretas no metabolismo ósseo, atribui-se aos estrógenos uma diminuição da sensibilidade óssea ao PTH, incremento da reabsorção tubular de cálcio, aumento do número de receptores para 1,25(OH)₂D₃ em osteoblastos humanos, bem como incremento dos níveis de 1,25(OH)₂D₃ (9).

Vias de Administração

São inúmeras as vias de administração dos estrogênios, entretanto as mais utilizadas são a via oral, transdérmica e percutânea. As vias de administração são igualmente efetivas para o esqueleto desde que sejam administrados em doses equivalentes de potência. O controle dos sintomas e a prevenção das conseqüências do hipoestrogenismo dependem da taxa estrogênica plamática atingida.

A administração oral produz flutuações nas concentrações séricas. Além disso, durante a primeira passagem da droga pelo fígado, as células hepáticas tornam-se expostas a concentrações hormonais muito elevadas. Os níveis de estrogênio na veia porta hepática são de quatro a cinco vezes superiores ao da circulação geral; como conseqüência, a produção hepática de proteínas dependentes do estrogênio é aumentada e ocorrem alterações na bile. Esses efeitos podem ser responsáveis por algumas complicações da terapêutica estrogênica incluindo cálculos biliares, tromboflebite e embolia pulmonar (10). Por outro lado, o efeito de primeira passagem é considerado o mecanismo principal para explicar o efeito favorável do estrógeno no metabolismo dos lípides e das lipoproteínas. Entretanto, é sabido que o metabolismo lipídico também pode ser influenciado favoravelmente por métodos parenterais de administração, como aplicações percutâneas e subcutâneas. A via oral tem a vantagem de ser uma via de fácil acesso e de possibilitar variação de dose e interrupção imediata, se necessário.

A via transdérmica, ao contrário dos estrogênios orais, não causa efeitos metabólicos hepáticos. Mesmo assim, a relação estradiol/estrona é maior do que 1, sendo as taxas sangüíneas fisiológicas. Não são encontradas modificações nas proteínas hepáticas, tais como angiotensinogênio, SHBG e fatores de coagulação (11). A via transdérmica, diferentemente da oral, não produz bile litogênica. Contamos atualmente com resultados que confirmam que, tanto a via oral como a transdérmica, previnem a perda de massa óssea (12). A administração percutânea de estradiol através de um gel hidroalcoólico mostrou-se bastante eficaz no tratamento dos sintomas menopausais, apresentando as vantagens da via parenteral e evitando, portanto, a via hepática direta, bem como a overdose ou o bolo, representados pela via oral.

As várias vias de administração de estrogênio têm por finalidade atender a certos aspectos metabólicos, vasculares, gastro-intentinais, etc., de cada paciente.

Classificação dos estrógenos

Sintéticos: os principais são o etinil-estradiol, mestranol, quinestrol e dietilestilbestrol. Devido ao fato de não serem oxidados pela desidrogenase que oxida o 17-b-estradiol, seu efeito no fígado é acentuado, levando-o à produção de proteínas como SHBG, substrato de renina e outras, às vezes indesejáveis, independente da via de administração. Por esse motivo, embora exerça efeito no osso, seu uso é restrito aos anticoncepcionais orais.

Naturais: os mais freqüentemente utilizados na TRH são os estrogênios conjugados e o estradiol transdérmico ou percutâneo, seguidos pelo valerianato de estradiol e o estradiol micronizado. Quando administrados por via oral, todos resultam em elevados níveis de estrona e seus conjugados do que de estradiol, sendo que essa transformação se processa na mucosa gastrintestinal e no fígado (13). O estriol, apesar de provocar poucos efeitos colaterais, não previne a perda de massa óssea.

Tanto os estrogênios sintéticos como os naturais têm se mostrado úteis na preservação da massa óssea; entretanto, na terapia de reposição hormonal do climatério e menopausa, os naturais estão mais indicados.

Doses administradas

Têm se preconizado que as doses mínimas necessárias para o estrogênio proteger o esqueleto seriam as seguintes de acordo com a via de administração:

- oral - 0,625mg de estrogênios conjugados (sulfato de estrona), 2mg de estradiol micronizado ou 2mg de valerianato de estradiol, diariamente;

- transdérmica - 50mcg por dia, aplicados na pele do abdômen ou nádegas e removidos duas vezes por semana;

- percutânea - 1,5 a 3mg aplicados na pele do antebraço ou abdômen diariamente. Entretanto, estudos conduzidos por Colgan e col. sugerem que doses entre 0,2 e 0,6 mg por dia de estrógenos conjugados, combinados com progesterona, ingestão adequada de Ca e atividade física, seriam efetivas para manutenção da massa e aumento da força óssea (14).

A terapia de reposição estrogênica tem sua efetividade quando os níveis séricos de estradiol atingem a faixa de 40-60 pg/mL, e durante muito tempo considerou-se serem esses os níveis mínimos suficientes para prevenir ou retardar a perda óssea (15). Recentemente, Cummings e cols. encontraram uma relação inversa forte entre os níveis séricos de estradiol e o risco de fratura de vértebras e quadril em mulheres idosas. Verificaram que mulheres com níveis indetectáveis de estradiol (<5 pg/mL) tinham 2,5 vezes mais risco de fratura quando comparadas com mulheres que apresentavam níveis de estradiol entre 5-25pg/mL (16). Estudos posteriores corroboraram esses achados, levando-nos a questionar a afirmação anteriormente estabelecida de que níveis séricos de estradiol inferiores a 20-30 pg/mL não teriam ou teriam muito pouco efeito no metabolismo ósseo. Ettinger e cols. verificaram que a densidade mineral óssea (BMD), quantificada através de densitometrias de coluna, quadril, rádio e calcâneo, tinham relação direta com os níveis de estradiol, que embora bastante diminuídos quando comparados aos valores do menacme, são capazes de beneficiar o esqueleto (17). Em estudo recente, Prestwood e cols. observaram que baixas doses de estrogênio e cálcio têm um efeito aditivo na reabsor-ção mas não na formação óssea em mulheres acima de 70 anos. O estudo utilizou 0,5mg/dia de 17-b-estradiol micronizado, dose correspondente à metade da dose preconizada habitualmente, e observaram queda de todos os marcadores de reabsorção analisados (18).

Devemos sempre lembrar que a terapia de reposição hormonal destina-se a vários outros objetivos além da prevenção e tratamento da perda óssea secundária à falência ovariana. Portanto, a dose do estrogênio a ser administrada deve levar em conta as necessidades de cada paciente. Estudos comple-mentares fazem-se necessários para comprovar a eficácia de doses menores de estrogênio quanto à proteção cardiovascular, fenômenos vasomotores, etc.

Duração do Tratamento

A reposição hormonal na pós menopausa, para prevenir a osteoporose, em geral é iniciada precocemente, mas freqüentemente é interrompida nos primeiros 5 anos. Essa abordagem pode preservar a densidade óssea durante o período de utilização, mas existem evidências de que tal procedimento não preserva a massa óssea, nem protege contra fraturas osteoporóti-cas que ocorrem na idade avançada. A diferença pre-ditiva na densidade óssea entre uma mulher aos 85 anos de idade que nunca usou estrógeno, comparada com aquela que usou durante 15 anos mas parou aos 65 é muito pequena (19).

Os melhores resultados são obtidos quando se administra a TRH precocemente, isto é, assim que diagnosticado o hipoestrogenismo, entretanto o efeito anti-reabsortivo pode ser obtido a qualquer momento que se inicie a reposição. Da mesma forma, conforme demonstrado no trabalho clássico de Christiansen e cols., que observaram ganho de massa óssea nas mulheres tratadas e perda nas não tratadas, porém uma vez invertidos os grupos, as primeiras perderam e as segundas começaram a ganhar osso (20). Comprovou-se que, uma vez suspenso o estrogênio, a perda óssea é rápida, acredita-se que a estrogenoterapia deva ser no mínimo por 10 anos, a fim de atingirmos o benefício da redução da taxa de novas fraturas por osteoporose.

Contra-indicações

Devido às várias opções quanto à via de administração, a utilização de baixas doses de estrogênios e, preferencialmente, naturais, as contra-indicações para a estrogenioterapia de reposição são muito limitadas. Ainda são consideradas como contra-indicações absolutas:

- Câncer de mama e endométrio ativos;

- Sangramento uterino de causa não diagnosticada;

- Doença hepática aguda e severa;

- Doença tromboembólica aguda;

- Câncer hormônio dependente.

PROGESTÁGENOS

O uso concomitante de progestágeno é obrigatório em mulheres não histerectomizadas, devido ao risco da hiperplasia endometrial e câncer. Os progestágenos sintéticos ou naturais combinados com estrógeno têm sido utilizados com êxito na prevenção e tratamento da osteoporose, já que seus efeitos no osso não se contrapõem (21). Os progestágenos derivados 19-nor, como por exemplo, a noretisterona, o efeito anabólico, pode reduzir os índices de reabsorção sem modificar os de formação com incremento do osso trabecular (22). Os derivados da 17-hidroxiprogesterona, como a medroxiprogesterona (MPA), não têm demonstrado efeito favorável nas doses habituais, o efeito benéfico no osso tem se verificado na dose de 20mg/dia (23).

As doses diárias habitualmente utilizadas nos esquemas seqüenciais são de 0,7mg de noretisterona, 5-10mg de MPA, 0,075-0,15mg de di-norgestrel ou 200mg de progesterona micronizada durante 12 dias por mês.

ANDROGÊNIOS

Os andrógenos são os precursores dos estrógenos em ambos os sexos, e tanto a testosterona (T), como a androstenediona (A) e a deidroepiandrosterona (DHEA) contribuem com os níveis de estradiol e estrona, respectivamente. Os locais de conversão periférica de andrógenos em estrógenos são o tecido adiposo, músculo e em menor grau o cérebro e o osso. Além da ação androgênica no osso através da sua conversão em estrógenos, já foram identificados receptores androgênicos nos osteoblastos. O mecanismo de ação dos andrógenos parece ser estimulando a proliferação da célula óssea, através do Fator de Crescimento de Fibroblatos (FGF) e do Fator de Crescimento Insulina-Like (IGF-1), assim como a diferenciação do Fator de Transformação do Crescimento tipo b (TGF-b), na célula osteoblástica humana. Além disso, incrementam a fixação do cálcio e a formação do inositol trifosfato e de diacilglicerol pelos osteoblastos, dessa forma, potencialmente fortalecendo o osso (24). Alguns estudos têm demonstrado que a associação de estrógenos e testosterona previnem a perda de massa óssea de forma mais efetiva que os estrógenos isolados (25).

DHEA pode aumentar a densidade óssea estimulando a formação óssea e a absorção de cálcio. Mulheres com altos níveis de DHEA apresentam uma massa óssea superior à aquelas com baixos níveis de DHEA (26). Mulheres menopausadas portadoras de Doença de Addison têm níveis de DHEA 94% menores que as menopausadas normais, e apresentam uma perda óssea também muito mais acentuada. Esses resultados sugerem que a mulher addisoniana na pré menopausa não desenvolve osteoporose devido a uma secreção adequada de DHEA que compensa a deficiência da secreção adrenal. Entretanto, devido ao declíneo da secreção de DHEA no climatério, as adrenais são incapazes de aumentar a função, resultando numa deficiência de DHEA (27).

Também têm sido usado os esteróides anabólicos, derivados sintéticos dos andrógenos naturais. Diferenciam-se pelo seu potente efeito na síntese protéica; entretanto, torna-se impossível uma separação entre os efeitos anabólicos e androgênicos, que estão relacionados com o tipo e a dose da preparação. Eles previnem a perda de osso, provavelmente através de um efeito no osso endocortical, e, em adição, têm efeito anabólico acentuado na massa muscular, estando mais indicado para a população idosa. Os esteróides anabólicos, mais utilizados na osteoporose da pós menopausa, são o decanoato de nandrolona e o estanozolol. Ambos diminuem a velocidade de perda óssea, na mulher osteoporótica, embora sua utilização não seja universalmente aceita. Need e cols. demonstraram que a aplicação de decanoato de nandrolona na dose de 50mg i.m. a cada 4 semanas, aumenta a BMD em mulheres menopausadas (28). A maior dificuldade para seu uso são os efeito colaterais. O estanozolol, na dose oral de 5mg/dia, aumenta as transaminases hepáticas em aproximadamente 50% das pacientes, além de fenômenos de virilização e dislipemias (29).

TIBOLONA

A tibolona (Org OD 14) é um esteróide sintético derivado da 19-nor pregnenolona. Apresenta propriedades estrogênicas, progestagênicas e androgênicas combinadas, através de seus metabólitos 3a-hidroxi, 3b-hidroxi e isômeros delta 4, respectivamente. Na dose de 2,5mg diários, têm demonstrado um efeito anti-reabsortivo, capaz de prevenir a perda óssea (30). Entretanto, ainda não existem estudos comprovando a diminuição da incidência de fraturas entre as usuárias de tibolona. Não causa proliferação endometrial, e usualmente não acarreta sangramento mensal. Pode aumentar a libido e diminuir sintomas vasomotores, ainda não foram avaliados seus efeitos a longo prazo quanto à morbidade cardiovascular, mas diminui ambas lipoproteínas, de alta (HDL) e de baixa densidade (LDL) (29).

CONCLUSÕES

Os esteróides sexuais ocupam um papel primordial na prevenção e tratamento da osteoporose. A identificação dos fatores de risco e a determinação da massa óssea são fundamentais para a saúde do osso. O objetivo principal é prevenir o processo acelerado de perda óssea e, secundariamente, o tratamento da osteoporose antes que ocorram danos estruturais irreversíveis.

Endereço para correspondência:

Dolores Pardini

Rua Alabastro 262, ap 111

01531-010 São Paulo, SP

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  02 Jun 2006
• Data do Fascículo
  Dez 1999