Receptor ativado por proliferadores de peroxissoma gama (Ppargama): estudo molecular na homeostase da glicose, metabolismo de lipídeos e abordagem terapêutica

Peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARgamma): molecular study in glucose homeostasis, lipid metabolism and therapeutic approach

Resumos

Os receptores ativados por proliferadores de peroxissoma (PPARs) são fatores de transcrição pertencentes à família de receptores nucleares que regulam a homeostase da glicose, metabolismo de lipídeos e inflamação. Três proteínas, codificadas por genes distintos, têm sido identificadas: PPARalfa, PPARbeta e PPARgama, que controlam a expressão gênica pela ligação a elementos responsivos específicos (PPREs) localizados na região promotora. Estudos recentes sugerem que a ativação do PPARgama pode diminuir a progressão da aterosclerose e aumentar a sensibilidade à insulina, podendo ser um potencial alvo terapêutico para o tratamento de diversas enfermidades, incluindo o diabetes melito do tipo 2 e dislipidemia. Esta revisão destaca os estudos recentes e os avanços das principais funções que esse receptor desempenha no metabolismo, com ênfase nos mecanismos moleculares e eficácia terapêutica.

Receptor nuclear; Fator de transcrição; Homeostase da glicose; Metabolismo de lipídeos; Inflamação

The peroxisome proliferators-activated receptors (PPARs) are transcription factors belonging to the family of nuclear receptors that regulate glucose homeostasis, lipid metabolism and inflammation. Three proteins, encoded by distinct genes, have been identified: PPARalpha, PPARbeta and PPARgamma, which control gene expression by binding to specific response elements (PPREs) in the promoters. Recent studies suggest that activation of PPARgamma might decrease atherosclerosis progression and increase the insulin sensitivity, might be a potential therapeutic target for the treatment of a diverse array of disorders, including type 2 diabetes and dyslipidaemia. This review highlights recent studies, which have advanced our understanding of the pivotal role that this receptor plays in metabolism, with particular reference to the molecular mechanisms and therapeutic efficacy.

Nuclear receptor; Transcription factor; Glucose homeostasis; Lipid metabolism; Inflammation

REVISÃO

Receptor ativado por proliferadores de peroxissoma gama (Pparg): estudo molecular na homeostase da glicose, metabolismo de lipídeos e abordagem terapêutica

Peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARg): molecular study in glucose homeostasis, lipid metabolism and therapeutic approach

Vladimir Tavares^I; Mario Hiroyuki Hirata^II; Rosario D. Crespo Hirata^II

^IPrograma de Pós-Graduação em Farmácia – Área de Análises Clínicas, Faculdade de Ciências Farmacêuticas, Universidade de São Paulo, SP

^IIDepartamento de Análises Clínicas e Toxicológicas, Faculdade de Ciências Farmacêuticas, Universidade de São Paulo, SP

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

Os receptores ativados por proliferadores de peroxissoma (PPARs) são fatores de transcrição pertencentes à família de receptores nucleares que regulam a homeostase da glicose, metabolismo de lipídeos e inflamação. Três proteínas, codificadas por genes distintos, têm sido identificadas: PPARa, PPARb e PPARg, que controlam a expressão gênica pela ligação a elementos responsivos específicos (PPREs) localizados na região promotora. Estudos recentes sugerem que a ativação do PPARg pode diminuir a progressão da aterosclerose e aumentar a sensibilidade à insulina, podendo ser um potencial alvo terapêutico para o tratamento de diversas enfermidades, incluindo o diabetes melito do tipo 2 e dislipidemia. Esta revisão destaca os estudos recentes e os avanços das principais funções que esse receptor desempenha no metabolismo, com ênfase nos mecanismos moleculares e eficácia terapêutica.

Descritores: Receptor nuclear; Fator de transcrição; Homeostase da glicose; Metabolismo de lipídeos; Inflamação

ABSTRACT

The peroxisome proliferators-activated receptors (PPARs) are transcription factors belonging to the family of nuclear receptors that regulate glucose homeostasis, lipid metabolism and inflammation. Three proteins, encoded by distinct genes, have been identified: PPARa, PPARb and PPARg, which control gene expression by binding to specific response elements (PPREs) in the promoters. Recent studies suggest that activation of PPARg might decrease atherosclerosis progression and increase the insulin sensitivity, might be a potential therapeutic target for the treatment of a diverse array of disorders, including type 2 diabetes and dyslipidaemia. This review highlights recent studies, which have advanced our understanding of the pivotal role that this receptor plays in metabolism, with particular reference to the molecular mechanisms and therapeutic efficacy.

Keywords: Nuclear receptor; Transcription factor; Glucose homeostasis; Lipid metabolism; Inflammation

PPARS (RECEPTORES ATIVADOS por proliferadores de peroxissoma) são fatores de transcrição da família de receptores nucleares, caracterizados por seu padrão de distribuição nos tecidos e por sua função metabólica. Estruturalmente podem ser incluídos como membros da subfamília de receptores que incluem o receptor do hormônio da tireóide (TR), receptor do ácido retinóico (RAR) e o receptor da vitamina D3 (VDR).

Três proteínas, codificadas por genes distintos, têm sido identificadas: PPARa, PPARb e PPARg. Os PPARs são fatores de transcrição ligantes dependentes que regulam a expressão do gene-alvo pela ligação a específicos PPREs (elementos responsivos aos proliferadores de peroxissoma) situados em sítios regulatórios de cada gene. O receptor liga-se ao PPRE como um heterodímero, juntamente com um fator protéico adicional, o receptor do ácido 9-cis retinóico (RXR). Sob atuação de agonistas, a conformação do PPAR é alterada e estabilizada, criando um sítio de ligação, com posterior recrutamento de coativadores transcricionais, resultando em aumento na transcrição gênica (figura 1).

O PPAR foi originalmente identificado em 1990 (1) com a primeira clonagem (PPARa) ocorrendo durante a pesquisa do alvo molecular para agentes proliferadores de peroxissoma em roedores. Desde então, numerosos ácidos graxos e derivados, incluindo uma variedade de eicosanóides e prostaglandinas, têm sido identificados como ligantes para os PPARs, tendo também sido demonstrado serem alvos para numerosas classes de compostos sintéticos, utilizados no tratamento do diabetes e dislipidemias. Portanto, o conhecimento dos mecanismos moleculares e fisiológicos destes receptores torna-se extremamente importante, quer no desenvolvimento como na utilização de drogas para o tratamento de doenças metabólicas.

ESTRUTURA DO RECEPTOR

Os PPARs, como outros receptores nucleares, possuem estrutura modular formada por domínios funcionais (2): domínio A/B (NH2-terminal), pouco conservado entre as três isoformas de PPARs, cujo estado de fosforilação contribui para a modulação da atividade do PPARa e g. Está localizado próximo ao sítio de ativação transcricional independente de ligante (AF-1); domínio C (ou DBD – DNA binding domain), contém os dedos de zinco, que são dois arranjos protéicos constituídos de uma a-hélice e uma folha b-pregueada, mantidas unidas por um íon de zinco na região central, que confere maior estabilidade de dobramento, permitindo associações firmes quando da ligação aos PPREs na região regulatória de genes responsivos ao PPAR; região D, importante como co-fator e a região EF (COOH-terminal), a qual possui o domínio LBD (ligand binding domain) e o sítio de ativação transcricional dependente de ligante (AF-2) (3). Os domínios DBD e LBD são as regiões mais conservadas em todos os PPARs.

RXR E HETERODIMERIZAÇÃO

Os PPARs formam heterodímeros com o receptor do ácido 9-cis retinóico (RXR) (4). Assim como os PPARs, existem três formas distintas de RXR: RXRa, b e g (5), apresentando distribuição distinta nos tecidos (6). Quanto aos ligantes, são ativados pelo ácido 9-cis retinóico (7) e por ligantes sintéticos que são mais potentes e específicos (8).

Além disso, agonistas sintéticos de RXR podem ativar o complexo e exercer atividade antidiabética similar às observadas com PPARs em modelos de camundongos no diabetes do tipo 2 (9). É importante também destacar que os PPARs são incapazes de se ligarem ao DNA como monômeros, cuja propriedade tem sido atribuída à região N-terminal.

CO-FATORES

Vários co-fatores, tanto ativadores como repressores, que capacitam os receptores nucleares a iniciar ou suprimir o processo de transcrição, foram identificados (10). Vários co-ativadores, por exemplo, SRC-1 (co-ativador 1 do receptor de esteróides), possuem atividade histona acetilase que pode remodelar a estrutura da cromatina, deixando-a mais frouxa e facilitando a atividade transcricional. O co-repressor N-CoR (co-repressor núcleo receptor) é uma proteína que interage com o receptor nuclear livre, mediando um sinal repressivo para o promotor no qual o complexo está ligado (11).

PPRES (PEROXISOME PROLIFERATOR RESPOND ELEMENT)

Os PPREs são formados por dois hexanucleotídeos com uma seqüência de consenso AGGTCA A AGGTCA, separada por um único nucleotídeo, também chamado de DR-1 e localizado na região promotora dos genes que estão sob seu controle transcricional (12). Seqüências com essas características têm sido encontradas em numerosos genes relacionados ao PPAR, tais como a acil-CoA oxidase e a proteína de ligação aos ácidos graxos nos adipócitos (aP2) (13).

PPARg

O gene do PPARg foi mapeado no cromossomo 3 (14), região 3p25, dando origem a três RNA mensageiros: PPARg1, PPARg2 e PPARg3, que diferem em sua extremidade 5’, como conseqüência de diferentes promotores e ao splicing alternativo. O PPARg1 é codificado por oito exons, compreendendo dois exons g1 específicos na região 5’ não traduzida, A1 e A2, e seis exons comuns aos três RNA mensageiros. PPARg2, codificado por sete exons, sendo o exon B específico para este receptor, codificando 28 aminoácidos na região N-terminal, e PPARg3, que codifica a mesma proteína que PPARg1, sendo controlado por um promotor distinto, localizado na região 5’, próxima a A2 (15).

PPARg1 é expresso em uma ampla variedade de tecidos, incluindo coração, cólon, intestino delgado e grosso, rins, pâncreas e baço. PPARg2 é expresso no tecido adiposo (16) e PPARg3 tem expressão restrita a macrófagos e intestino grosso (15).

PPARg no mecanismo de sensibilização à insulina – aspectos moleculares

PPARg é necessário e suficiente para diferenciar adipócitos. A introdução de PPARg em fibroblastos, na presença de ligantes fracos para o PPAR, induziu diferenciação destas células em adipócitos (17). Outros pesquisadores, trabalhando com camundongos destituídos de PPARg, observaram que estes apresentavam reduzida quantidade de tecido adiposo (18) ou exibiam extrema lipodistrofia.

Nos adipócitos, o PPARg regula a expressão de numerosos genes envolvidos no metabolismo de lipídeos, incluindo aP2 (17), acil-CoA sintetase (19) e lipase lipoprotéica (LPL) (3). Também controla a expressão da proteína transportadora de ácidos graxos 1 (FATP-1) e CD36 (20), ambos envolvidos na captação de lipídeos pelos adipócitos. Esses genes também apresentam elementos responsivos (PPREs) em sua região regulatória.

Dado que PPARg é predominantemente expresso no tecido adiposo, a hipótese prevalente a respeito dos agonistas envolvidos na ação direta em adipócitos é que possuam, também, efeitos secundários em tecidos insulino-responsivos, tais como muscular esquelético e fígado. A perda da eficiência em reduzir os valores de glicose, pela rosiglitazone, em camundongos com severa resistência à insulina, onde o tecido adiposo está praticamente ausente, está de acordo com esta afirmação (21).

Análises da expressão de RNA mensageiro em tecidos revelaram que genes contendo PPREs, induzidos no tecido adiposo, eram suprimidos no tecido esquelético. Entretanto, agonistas do PPARg, com ação metabólica benéfica em tecidos distantes (músculo e fígado), provavelmente estão envolvidos com efeitos combinados, pois acentuam a captação, mediada pela insulina, no tecido adiposo, estoque e catabolismo de ácidos graxos livres, induz a produção de fatores derivados dos adipócitos com potencial ação sensibilizadora para a insulina e suprimem os níveis circulantes e/ou ações de fatores derivados do tecido adiposo que causam insulino-resistência, como o fator de necrose tumoral alfa (TNFa) ou resistina (22). Portanto, a ativação do PPARg poderia induzir um aumento do clearance de ácidos graxos pelo tecido adiposo, com conseqüente diminuição na concentração plasmática e transporte para o músculo. Essa diminuição de ácidos graxos no músculo aumenta a sensibilidade à insulina (23); a atividade adipogênica do PPARg contribui de forma importante neste efeito.

Embora a função do PPARg no desenvolvimento do tecido adiposo esteja bem estabelecida, seu nível reduzido nos tecidos metabolicamente importantes na homeostase da glicose, por exemplo, músculo esquelético, fígado e células b pancreáticas, aumenta a questão de sua possível importância fisiológica e farmacológica nesses sítios (24). Além disso, sua alta expressão em macrófagos é bem estabelecida em indivíduos obesos, cuja infiltração nos tecidos adiposos com função comprometida pode ser patologicamente importante (25). De qualquer forma, a importância da fisiopatologia do PPARg nos tecidos e células não adiposas ainda não está clara (26).

Alterações moleculares no PPARg e doença metabólica

Evidências da ligação do PPARg com a ação da insulina, em humanos, também tem sido observada pelo estudo de alterações genéticas, de ocorrência natural, no receptor PPARg. Foram identificadas, até o momento, sete mutações pontuais, com fenótipo associado à obesidade (27,28), insulino-resistência, diabetes e hipertensão (29), lipodistrofia parcial e doença arterial coronariana (30-32) e aumento dos níveis de leptina no plasma em associação com obesidade (33) (tabela 1).

Um polimorfismo relativamente comum, localizado na porção amino-terminal da isoforma PPARg2, substituindo a prolina por alanina no códon 12 (Pro12Ala), tem sugerido apresentar efeito protetor contra o risco de desenvolver diabetes melito do tipo 2. Este alelo, cuja freqüência varia de 2 a 23% em diferentes grupos étnicos (34), foi originalmente associado com baixo índice de massa corpórea (IMC) (35) e melhor sensibilidade à insulina (36), porém alguns questionamentos têm sido propostos em relação a esses estudos (37,38). Após demonstrarem que portadores do alelo Ala12 possuíam o receptor PPARg com capacidade deficiente em ligar e transativar genes-alvo, Deeb e cols. (35) concluíram que um mecanismo molecular estaria envolvido para explicar as diferenças entre os genótipos, sugerindo que a diminuição da massa de tecido adiposo, como evidenciado pelo IMC, poderia melhorar a sensibilidade à insulina. Esta hipótese é consistente com a observação de que PPARg2 tem papel regulatório único na adipogênese (39). No mesmo estudo, uma significante razão de chances (RC = 4,35; P = 0,028) para a associação do alelo Pro12 com diabetes melito do tipo 2 foi observada entre grupos de segunda geração de japoneses americanos.

Sabe-se, também, que o gene PPARg2 é expresso nas células b pancreáticas (40), portanto os portadores do alelo Ala12 podem ter a função dessas células comprometidas pela reduzida capacidade em ativar a transcrição, com provável diminuição na secreção de insulina (41).

Um grande estímulo inicial em relação ao polimorfismo Pro12Ala, como um locus susceptível ao diabetes, foi evidenciado quando estudos sugeriram associação estatisticamente significante com o risco da doença (42,43). Enquanto o estudo da alteração molecular Pro12Ala sugeriu forte ligação genética com o diabetes melito do tipo 2, provavelmente a maior evidência da ligação direta entre sensibilidade à insulina e a ação do PPARg, em humanos, foi o estudo de indivíduos heterozigotos para uma mutação no domínio de ligação LBD, resultando em significante disfunção do receptor (29,31,32). No trabalho de Barroso e cols. (29), três indivíduos heterozigotos para uma das duas mutações encontradas (Val290Met e Pro467Leu) no PPARg apresentavam acentuada resistência à insulina e início de diabetes melito do tipo 2, o que evidenciava a ligação entre a ação do PPARg e a regulação da homeostase da glicose em mamíferos. Os indivíduos afetados apresentavam numerosas características de síndrome metabólica, incluindo: dislipidemia, hipertensão e hiperuricemia. Quando se verificaram as características moleculares desses receptores, obteve-se como resultado que os receptores mutantes demonstravam regulação transcricional prejudicada.

Deve-se, também, salientar que discrepâncias em estudos epidemiológicos podem surgir como conseqüência da ligação de seqüências variantes, com significância funcional, presentes no gene do PPARg, que podem ter efeito oposto ao polimorfismo Pro12Ala (44). Entretanto, somente um número limitado de estudos tem examinado a associação de haplotipos com parâmetros metabólicos (45). É importante observar que determinados fatores ambientais (dieta e exercício físico) podem estar influenciando os efeitos das variações genéticas no gene do PPARg (26).

Um segundo polimorfismo, descrito por Meirhaeghe e cols. (33), resultando de uma substituição silenciosa de "C" para "T" (C161T) no exon 6 do gene PPARg, demonstrou que caucasianos obesos franceses, portadores do alelo 161T, apresentavam maior concentração plasmática de leptina em comparação com os portadores do alelo 161C. Em oposição a este achado, Arashiro e cols. (46) não encontraram essa associação quando estudaram crianças obesas no Japão. Outro estudo sugere que este polimorfismo não está associado com variáveis relacionadas ao diabetes melito do tipo 2 ou resistência à insulina, porém uma reduzida concentração de triglicérides foi observada em mulheres portadoras do alelo 161T (47).

PPARg e aterosclerose

Aterosclerose é uma doença complexa em que muitos fatores podem estar envolvidos. É caracterizada pelo acúmulo gradual de lipídeos na parede arterial (placa aterosclerótica), freqüentemente levando a obstrução repentina do fluxo sanguíneo após ruptura desta placa. A disfunção do endotélio resulta da inflamação crônica da parede vascular, proliferação de células muscular lisa e formação das foam cells. PPARg pode afetar na formação destas foam cells, modulando a resposta inflamatória e influenciando a estabilidade da placa (48,49).

Além disso, vários outros estudos reportam que ligantes do PPARg podem reduzir a liberação de citoquinas inflamatórias (TNF-a e Interleucina-6) dos macrófagos, resultando num efeito anti-aterogênico (50). Ocorre, também, que PPARg pode reduzir a expressão das metaloproteinases (MMP-9), as quais estão implicadas na desestabilização das placas (51). É importante ressaltar que PPARg também pode promover aterosclerose, na medida em que estimula a captação de LDL oxidada, um evento crítico na formação das foam cells, cujo mecanismo foi proposto por Tontonoz e cols. (52). Estes resultados conflitantes podem ser confrontados por estudos mais recentes que examinam, pormenorizadamente, a via de sinalização relacionada ao tráfego de lipídeos nos macrófagos, com identificação de alvos adicionais regulados pelo PPARg (54), sugerindo, desta forma, que um ou mais mecanismos possam estar envolvidos.

Evidências da ação do PPARg no metabolismo do tecido adiposo foram descritas por Ristow e cols. (28), que identificaram uma mutação no codon 115 (Pro115Gln) no gene do PPARg2, em indivíduos da Alemanha, sendo associada com severa obesidade. Ocorre que, em estudos anteriores, a fosforilação da porção adjacente serina (Ser 114) reduzia a capacidade do receptor em mediar a diferenciação de adipócitos e acúmulo de lipídeos (53), especulando-se, por este motivo, que essa alteração molecular possa prejudicar tal fosforilação, com aumento de sua atividade transcricional, ação na adipogênese e obesidade.

Potencial terapêutico para os ligantes do PPARg

A importância do PPARg no metabolismo humano começou em 1995, quando foi identificado um receptor para a classe de um grupo de drogas, caracterizadas por aumentar a sensibilidade a insulina, denominadas tiazolidinedionas (TZD) (55). As três drogas pertencentes a este grupo (pioglitazona, rosiglitazona e troglitazona), potentes e altamente seletivas para o PPARg, têm sido utilizadas em larga escala na prática clínica, embora o emprego da troglitazona tenha sido descontinuado, haja vista o aparecimento de casos de hepatotoxicidade. Resultados de grandes estudos clínicos têm consistentemente evidenciado que as TZDs produzem melhora significativa no controle glicêmico, destacando-se, neste contexto, o estudo DREAM (Diabetes Reduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication) em que os autores sugerem que a terapia com rosiglitazona (8 mg/dia, durante 3 anos) e melhora no estilo de vida reduzem substancialmente o risco do desenvolvimento de diabetes em aproximadamente dois terços, oferecendo, desta forma, nova abordagem preventiva que pode ser tão ou mais efetiva do que somente recomendações sobre estilo de vida (56).

Ressalta-se, também, que estudos com o clamp hiperinsulinêmico confirmam a melhora da sensibilidade a insulina no organismo, para as três drogas (57,58), com disponibilidade aumentada para a glicose, embora com menor índice de supressão da produção de glicose hepática (59). Deve-se, também, levar em consideração que a utilização clínica das TZDs é significantemente limitada pela ocorrência de retenção de líquidos, hemodiluição e falência cardíaca em mais de 15% dos pacientes (60).

Ação das TZDs no tecido adiposo

Tendo em vista a função bem estabelecida das TZDs e PPARg na adipogênese, a sensibilização a insulina pode ser interpretada como resultado direto da capacidade do PPARg em expandir o tecido adiposo, embora as TZDs sejam utilizadas para acentuar a sensibilidade a insulina em pacientes com diabetes melito do tipo 2, o qual é freqüentemente acompanhado pelo desenvolvimento de excesso desse tecido (26). Este paradoxo pode ser parcialmente explicado pela resposta seletiva do tecido adiposo para a ativação do PPARg. Em seres humanos, o tratamento com as TZDs é acompanhado de acúmulo seletivo de tecido adiposo subcutâneo (61) e concomitante perda de mudança ou redução no tecido adiposo visceral. Além disso, alguns estudos ex vivo relacionados a diferenciação de pré-adipócitos têm mostrado que essas células no tecido subcutâneo abdominal diferenciam em resposta as TZDs mais prontamente do que as células dos depósitos viscerais do mesmo indivíduo (62). No entanto, ainda não é conhecido se o tratamento com as TZDs aumenta igualmente a massa subcutânea em todas as regiões do corpo, questão esta extremamente relevante, haja vista a importância das diferenças metabólicas e funcionais dos diferentes tecidos (abdominal e subcutâneo) (63).

Um mecanismo pelo qual a ação das TZDs, no tecido adiposo, possa influenciar a sensibilidade a insulina em órgãos insulino-sensíveis mais distantes é a modificação do perfil dos hormônios secretados por esse tecido, que é capaz de produzir uma variedade de pequenas moléculas com atividade autócrina, parácrina ou endócrina, denominadas de adipocitoquinas. A molécula que melhor caracterização apresenta, dentro destes compostos, denomina-se adiponectina, que se apresenta como candidata a mediar os efeitos de sensibilização a insulina pelas TZDs. Essa molécula está presente em grande quantidade no plasma (64), correlacionando-se diretamente com sensibilidade a insulina (65,66) e inversamente com a massa do tecido adiposo (67). Além disso, as TZDs aumentam a expressão do gene da adiponectina e níveis de proteínas plasmáticas (68).

Ação das TZDs no tecido muscular

Embora a concentração da proteína PPARg seja relativamente baixa no músculo esquelético (69), a massa muscular total e sua função como sítio de 70% de disponibilidade de glicose mediada pela insulina em seres humanos sugere que fisiologicamente o PPARg tenha importantes funções. As TZDs, in vitro, têm sido relacionadas ao aumento da captação de glicose estimulada pela insulina, quando em meio de cultura com células de músculo esquelético, que é mediada pelo aumento da atividade, estimulada pela insulina, do PI3K (fosfatidil-inositol 3 quinase) e translocação do GLUT4 (70), porém a importância fisiológica do PPARg no músculo esquelético permanece incerta.

CONSIDERAÇÕES FINAIS

Desde a descoberta dos PPARs na década de noventa, está clara a sua participação na regulação genética de vias complexas do metabolismo em mamíferos, porém mais pesquisas serão necessárias para compreender a complexa relação dos mecanismos moleculares entre polimorfismos ou mutações e a função do PPARg como um importante regulador no metabolismo de carboidratos, lipídeos e sensibilidade a insulina. Deve-se, também, salientar que há muito o que aprender sobre sua utilidade como alvo terapêutico.

Recebido em 30/08/06

Revisado em 04/12/06

Aceito em 23/02/07

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  30 Jul 2007
• Data do Fascículo
  Jun 2007

Histórico

• Aceito
  23 Fev 2007
• Revisado
  04 Dez 2006
• Recebido
  30 Ago 2006