Anestesia intravenosa contínua com cetamina racêmica ou dextrocetamina e detomidina em cadelas

[Continuous intravenous anesthesia with racemic ketamine or dextroketamine and detomidine in female dogs]

RESUMO

Objetivou-se com este estudo comparar a associação de detomidina e cetamina ou dextrocetamina, por via intravenosa contínua, em oito cadelas submetidas a dois protocolos: GCD - indução anestésica com 5mg/kg e infusão intravenosa contínua de 20mg/kg/h de cetamina; e GDD - indução com 3,5mg/kg e infusão de 14mg/kg/h de dextrocetamina. Associou-se detomidina, 30µg/kg/h, em ambos os grupos. Registraram-se frequência cardíaca (FC), pressão arterial (PA), frequência respiratória (f), temperatura (TC), miorrelaxamento, analgesia, hemogasometria e eletrocardiograma, antes e 15 minutos após a MPA (Mbasal e Mmpa); após o início da infusão (Mic); a cada 10 minutos até 90 minutos (M10, M20, M30, M40, M50, M60, M70, M80 e M90); e 30 minutos após o fim da infusão (M120). Foi observada bradicardia em Mmpa no GCD e de Mmpa a M10 no GDD. Ocorreu hipotensão em Mmpa e hipertensão a partir de Mic. A f diminuiu de M10 a M30. Foram observados: onda T de alta amplitude, bloqueios atrioventriculares e parada sinusal. Ocorreu acidose respiratória. O período de recuperação foi de 219,6±72,3 minutos no GCD e de 234,1±96,8 minutos no GDD. A cetamina e a dextrocetamina, associadas à detomidina por infusão contínua, causam efeitos cardiorrespiratórios e anestésicos similares.

Palavras-chave:
agonista α2-adrenérgico; antagonista NMDA; canino; cetamina S(+)

ABSTRACT

The combination of detomidine and ketamine or dextrocetamine for continuous intravenous infusion was compared in eight female dogs submitted to two protocols: GCD - 5mg/kg of anesthetic induction and continuous intravenous infusion of ketamine 20mg/kg/h; and GDD - induction with 3.5mg/kg and infusion of 14mg/kg/h of dextrocetamine. Detomidine, 30µg/kg/h was associated in both groups. Heart rate (HR), blood pressure (BP), respiratory rate (RR), temperature (CT), myorelaxation, analgesia, blood gas analysis and electrocardiogram were recorded before and 15 minutes after MPA (Mbasal and Mmpa); after the start of infusion (Mic); every 10 minutes to 90 minutes (M10, M20, M30, M40, M50, M60, M70, M80 and M90); and 30 minutes after the end of infusion (M120). Bradycardia was observed in Mmpa in GCD and from Mmpa to M10 in GDD. There was hypotension in Mmpa and hypertension from Mic. The RR decreased from M10 to M30. High amplitude T wave, atrioventricular blocks and sinus arrest were observed. Respiratory acidosis occurred. The recovery period was 219.6±72.3 minutes in GCD and 234.1±96.8 minutes in GDD. Ketamine and S+ ketamine associated with detomidine for continuous infusion cause cardiorespiratory and similar anesthetic effects.

Keywords:
α2-adrenergic agonist; NMDA antagonist; canine; ketamine S(+)

INTRODUÇÃO

A cetamina pode ser usada clinicamente na forma racêmica ou como isômero levorrotatório (cetamina S+), denominado dextrocetamina. Esse isômero tem sido utilizado em cães como uma alternativa mais potente à cetamina racêmica, sendo a cetamina S(+) 1,5 vez mais potente nessa espécie (Casoni et al., 2015). A detomidina, um agonista α2-adrenérgico, é um potente miorrelaxante, com ação sedativa e analgésica, comumente utilizada em equinos (Pohl et al., 2012), não sendo muito difundida em pequenos animais.

Henrique et al. (2019), ao avaliarem a associação de detomidina e dextrocetamina por via intravenosa contínua, em cadelas submetidas à ovário-histerectomia (OH), observaram depressão cardiovascular e respiratória. Objetivou-se avaliar os efeitos cardiorrespiratórios e anestésicos, bem como a qualidade da anestesia promovida pela associação de detomidina e cetamina racêmica ou dextrocetamina por via intravenosa contínua em cadelas, e apresentar dados que possam contribuir na aplicabilidade de tais protocolos em procedimentos cirúrgicos na espécie canina.

MATERIAL E MÉTODOS

Após a aprovação da Comissão de Ética (protocolo 286/2015), foram utilizadas oito cadelas sem raça definida, hígidas, com 3±1 anos e 14,8±2,4kg. Os animais foram alojados em canis individuais, em área arejada, onde permaneceram por sete dias recebendo alimentação à base de ração comercial e água ad libitum. Anteriormente ao experimento, realizou-se jejum alimentar de 12 horas e hídrico de quatro horas e tricotomia da região do terço médio dorsal do antebraço e da região dorsal da orelha. Todos os animais foram submetidos a dois protocolos, com intervalo de 15 dias. O experimento era realizado em sala climatizada com temperatura de 23°C. Foram compostos aleatoriamente dois grupos, nos quais os animais foram tratados com os seguintes fármacos:

grupo cetamina racêmica + detomidina (GCD): administrou-se, por via intramuscular (IM), 0,02mg/kg de detomidina (Dormiun V^®, Agener União, Brasil) e, após 15 minutos, um bolus intravenoso de 5mg/kg de cetamina racêmica (Cetamin^®, Syntec, Brasil), seguido de infusão intravenosa contínua do mesmo fármaco, na dose de 20mg/kg/h, associado à detomidina, na dose de 30µg/kg/h; grupo dextrocetamina + detomidina (GDD): administrou-se, por via IM, 0,02mg/kg de detomidina e, após 15 minutos, um bolus intravenoso de 3,5mg/kg de dextrocetamina (Ketamin^®, Cristália Produtos Farmacêuticos Ltda., Brasil), seguido de infusão intravenosa contínua do mesmo fármaco, na dose de 14mg/kg/h, associado à detomidina, na dose de 30µg/kg/h.

Implantou-se um cateter 22G na veia cefálica, por onde os fármacos foram infundidos, empregando-se uma torneira de três vias e uma bomba de infusão peristáltica (Bomba de infusão peristáltica rotativa MP-20^® - CELM, Stramedical, Brasil) para cada fármaco. Introduziu-se um cateter 24G na artéria auricular média esquerda para a coleta de amostras de sangue para hemogasometria e para a mensuração da pressão arterial. Após a MPA, o animal foi colocado em decúbito lateral direito sobre uma mesa cirúrgica revestida com colchão, onde foi realizado o bolus do fármaco correspondente ao grupo, seguido do início da infusão intravenosa contínua dele, associado à detomidina, por um período de 90 minutos. Foram considerados os seguintes momentos: imediatamente antes e 15 minutos após a MPA (Mbasal e Mmpa); imediatamente após o início da infusão contínua (Mic); a cada 10 minutos a partir desta, por um período de 90 minutos (M10, M20, M30, M40, M50, M60, M70, M80 e M90); e 30 minutos após o fim da infusão (M120).

Foram avaliados: frequência cardíaca (FC), em batimentos por minuto, por meio de um eletrocardiógrafo computadorizado (DL 1000^®, Deltalife, Brasil), calculando-se a duração entre dois intervalos R-R, em milissegundos; pressão arterial média (PAM), em mmHg, a partir da conexão de um esfigmomanômetro aneroide à artéria auricular média previamente cateterizada, mantendo-se a interface líquido-ar do sistema à altura do manúbrio esternal; frequência respiratória (f) pela observação dos movimentos respiratórios, durante um minuto (mpm); e temperatura corporal (TC) mensurada com termômetro clínico digital (TH186-G^®-Tech, Brasil) inserido no ânus do animal.

Efetuou-se o eletrocardiograma (ECG) em derivação DII com emprego de eletrocardiógrafo computadorizado, pelo qual foram observadas, em milissegundos (ms) ou milivolts (mV), a duração (Pms) e a amplitude da onda P (PmV), a duração do complexo QRS (QRSms), a amplitude da onda R (RmV) e a duração dos intervalos entre as ondas Q e T (QTms) e P e R (PRms). Também foi registrada a presença de arritmias cardíacas. As amostras de sangue arterial (0,5mL) para hemogasometria foram coletadas através do cateter colocado na artéria auricular, em seringas de insulina heparinizadas. O sangue coletado foi processado imediatamente em analisador automático de gases sanguíneos (Analisador de pH e gases sanguíneos AGS 22 digital^®, Brasil).

Foram mensurados o pH, a pressão parcial de oxigênio (PaO₂, em mmHg), a pressão parcial de dióxido de carbono (PaCO₂, em mmHg), a saturação de oxi-hemoglobina (SaO₂, em percentual), a concentração de bicarbonato (HCO₃ ^¯, em mmol/L), o excesso/déficit de base (EB, em mmol/L) e o dióxido de carbono total (TCO₂, em mmol/L). A hemogasometria foi realizada em Mbasal, Mmpa, M30, M60, M90 e M120. Para a avaliação do grau de analgesia, foi utilizada metodologia adaptada de Figueiró et al. (2016), empregando-se um estimulador elétrico (Eletroestimulador MT-10^®, Medcir, Brasil) conectado a um par de agulhas de aço inoxidável distanciadas entre si por 3cm e inseridas subcutaneamente na base ventral da cauda.

Cada estímulo (30Hz, 400μs) foi aplicado aumentando-se a corrente constante (em mA) até que uma resposta positiva foi observada (movimentos de cabeça ou membros). Três observadores avaliaram a resposta. Em caso de desacordo entre eles, a resposta foi descartada, e o estímulo repetido. Essa avaliação foi realizada a partir do Mic até o M120. Avaliou-se o miorrelaxamento pelo grau de rigidez e resistência dos membros à manipulação e pelo tono muscular: excelente (escore 2) - total flacidez muscular; bom (escore 1) - moderada manutenção do tono muscular com tremores; e ruim (escore 0) - tremores e rigidez, catalepsia ou movimentação intensa. O miorrelaxamento foi avaliado nos mesmos momentos da avaliação paramétrica.

A duração da recuperação foi considerada como o tempo, em minutos, decorrido entre o final da infusão até o retorno da deambulação. A qualidade da recuperação foi classificada como: excelente (escore 2) - repouso tranquilo; boa (escore 1) - moderada excitação; ou ruim (escore 0) - agitação, tremores, mioclonias e/ou convulsões. As classificações para miorrelaxamento e recuperação foram adaptadas de Cardoso et al. (2008). A análise estatística foi realizada empregando-se o programa BioEstat 5.0 ao nível de 5% de significância. Primeiramente, os dados foram submetidos ao teste de normalidade de Shapiro-Wilk. Utilizou-se a análise de variância de duas vias e o teste de Tukey ou o teste de Friedman. A comparação entre os grupos foi realizada pelo teste t de Student ou U-Mann-Withney. Os dados de miorrelaxamento foram analisados pelo teste de Friedman e U-Mann-Whitney e são apresentados como mediana (valor máximo - valor mínimo). Os dados paramétricos são apresentados como média±desvio-padrão, e os não paramétricos como mediana±desvio interquartílico.

RESULTADOS E DISCUSSÃO

As doses utilizadas neste trabalho foram baseadas no estudo de Silva et al. (2007), que compararam a infusão contínua de midazolam (0,4mg/kg/h), cetamina (20mg/kg/h) e xilazina (1mg/kg/h) ao mesmo protocolo, porém substituindo a xilazina pela medetomidina (30µg/kg/h), em cadelas submetidas à cirurgia de ovário-histerectomia. Além disso, segundo Casoni et al. (2015) a cetamina S(+) é 1,5 vez mais potente na espécie canina, daí a dose de dextrocetamina utilizada neste experimento.

Após a MPA e antes de induzir a anestesia com a cetamina racêmica ou dextrocetamina, três animais, os mesmos em ambos os grupos, apresentavam-se em decúbito lateral, mas, ao serem colocados na mesa, mostravam-se acordados e interagiam com os pesquisadores. Cinco animais permaneceram em decúbito esternal até serem posicionados em decúbito lateral direito. Não houve excitação e alterações comportamentais em nenhuma cadela após a MPA. Por se tratar de uma anestesia dissociativa, nenhum animal apresentou perda de reflexos oculares e o globo ocular permaneceu centralizado durante toda a infusão anestésica, em ambos os grupos. Porém, nenhum animal tentou se levantar ou manifestou sinais de excitação durante a anestesia. Como o intuito do experimento era avaliar a anestesia promovida por ambos os protocolos estudados, em nenhum momento se considerou o aumento da dose dos fármacos administrados.

Houve uma redução na FC no GCD, em relação ao Mbasal em Mmpa, M10, M20, M30, M40 e M60, havendo ainda diferença significativa entre Mmpa e Mbasal, Mic, M80 e M90 (Tab. 1). A redução na FC após a MPA pode ser atribuída aos efeitos cardiovasculares depressores da detomidina (Ringer et al., 2013). Em Mic, nesse grupo, tal parâmetro veio a se normalizar devido, provavelmente, à indução anestésica com cetamina, a qual aumenta a frequência cardíaca (Lorentz e Viana, 2011), por ação simpatomimética, voltando posteriormente a reduzir devido à ação da detomidina, havendo, inclusive, diferença significativa entre Mmpa e Mic. Já no GDD, não houve variação estatística quanto a tal parâmetro.

Vale ressaltar que no GCD alguns animais apresentaram taquicardia, em Mbasal, devido ao estresse durante a aferição dos parâmetros basais, daí a maior variação estatística observada nesse grupo. Foi observada bradicardia em Mmpa no GCD e de Mmpa a M10 no GDD, sendo esse efeito comum quando da administração de agonistas α2-adrenégicos. Para o parâmetro de FC, foram considerados os valores de referência citados por Goodwin (2002) que variam de 70 a 160bpm. Não houve diferença entre grupos em nenhum momento, mostrando que tanto a cetamina racêmica quanto a dextrocetamina influenciaram de forma similar a frequência cardíaca, concordando com Souza et al. (2002), que sugeriram que as respostas hemodinâmicas da cetamina e de seu isômero S(+) são equivalentes.

Tabela 1
Média e desvio-padrão da frequência cardíaca (FC) e da pressão arterial média (PAM) e mediana e desvio interquartílico da frequência respiratória (f) e da temperatura corporal (TC) de cadelas, sem raça definida, submetidas à anestesia intravenosa contínua com cetamina racêmica (20mg/kg/h) (GCD) ou dextrocetamina (14mg/kg/h) (GDD), ambas associadas à detomidina (30µg/kg/h)

M	FC (bpm)		PAM (mmHg)		f (mpm)		TC (°C)
	GCD	GDD	GCD	GDD	GCD	GDD	GCD	GDD
Basal	140± 35Aa	134± 26Aa	96± 4Aa	93± 9Aa	31± 3Aa	31± 3Aa	39,1± 0,2ABa	38,8± 0,8Aa
Mpa	71± 27Ba	92± 44Aa	89± 19Aa	99± 19ABa	24± 13Aa	34± 23ABa	39,0± 0,4Aa	38,5± 0,5ABb
Mic	114± 25Aa	110± 25Aa	124± 11Ba	130± 21Ba	16± 12ABa	14± 8ABa	38,8± 0,4ABa	38,5± 0,3ABb
M10	85± 20Ba	107± 31Aa	118± 14Ca	126± 20Ba	12± 3Ba	10± 4Ba	38,6± 0,3ABCa	38,3± 0,3ABCb
M20	94± 22Ba	106± 29Aa	114± 14ABCa	125± 18Ba	12± 4Ba	12± 6Ba	38,5± 0,5ABCa	38,2± 0,2ABCb
M30	94± 23Ba	101± 31Aa	110± 14ABCa	124± 18Ba	12± 3Ba	12± 3Ba	38,4± 0,4ABCa	38,0± 0,3ABCb
M40	94± 23Ba	106± 29Aa	113± 15ABCa	117± 16ABa	12± 5ABa	12± 9ABa	38,2± 0,7ABCa	37,9± 0,4ABCa
M50	98± 22ABa	108± 26Aa	107± 18ABCa	117± 15ABa	12± 5ABa	12± 3ABa	38,1± 0,4ABCa	38,0± 0,5ABCa
M60	96± 26Ba	108± 25Aa	111± 17ABCa	120± 20ABa	11± 2Ba	15± 7ABa	38,0± 0,5BCa	37,8± 0,6ABCa
M70	102± 20ABa	112± 24Aa	112± 16ABCa	115± 24ABa	11± 2Ba	12± 3ABa	37,9± 0,4Ca	37,9± 0,8ABCa
M80	111± 22Aa	112± 22Aa	111± 16ABCa	118± 20ABa	14± 4ABa	15± 5ABa	38,0± 0,4Ca	37,5± 0,9BCa
M90	108± 21Aa	112± 24Aa	104± 19ACa	116± 14ABa	12± 4ABa	12± 4ABa	37,8± 0,7Ca	37,5± 0,8Ca
M120	102± 21ABa	110± 18Aa	109± 18ABa	115± 17ABa	22± 13ABa	20± 10Aa	37,8± 0,6Ca	37,2± 1,3ABCa

• M - momentos; bpm - batimento por minuto; mmHg - milímetros de mercúrio; mpm - movimento por minuto; ºC - graus Celsius.^A - Em cada coluna, letras maiúsculas iguais indicam ausência de diferença estatística entre momentos dentro de cada grupo. ^a - Em cada linha, letras minúsculas iguais indicam ausência de diferença estatística entre grupos em cada momento experimental.

A PAM aumentou em Mic e M10 em relação a Mbasal e Mmpa no GCD e de Mic a M30 em comparação ao basal no GDD, não havendo diferença estatística entre grupos (Tab. 1). Esse aumento observado em ambos os grupos a partir do início da infusão contínua se deve à ação simpatomimética da cetamina (Lorentz e Viana, 2011). A ausência de diferença significativa entre grupos demonstra a equivalência entre a cetamina racêmica e a dextrocetamina quanto às respostas hemodinâmicas (Souza et al., 2002). Não ocorreu hipo ou hipertensão, considerando-se os valores médios encontrados no estudo realizado por Brown et al. (2007).

A f diminuiu significativamente de M10 a M30 em relação aos valores basais em ambos os grupos (Tab. 1), havendo ainda no GCD diferença estatística em M60 e M70 em relação a Mbasal, e entre os mesmos momentos em relação a Mmpa. Nos dois grupos, ocorreu bradipneia em alguns animais a partir do Mmpa, considerando-se os valores de referência citados por Feitosa (2014) para tal parâmetro (18 a 36mpm). A depressão respiratória observada pode ser atribuível à detomidina (Ringer et al., 2013) e à cetamina, uma vez que, quando associada a fármacos depressores do SNC, ela pode causar hipoventilação e hipercapnia (Oklu et al., 2003). Não houve diferença entre grupos em nenhum momento quanto a tal parâmetro, demonstrando que a cetamina racêmica e a dextrocetamina interferiram de modo similar sobre o sistema respiratório.

Houve uma diminuição na TC de M70 a M120 em relação ao Mbasal, Mmpa e Mic no GCD. No GDD essa variável apresentou-se estatisticamente menor em M80 e M90 em relação ao Mbasal e em M90 quando comparado a Mmpa e Mic (Tab. 1). Esse efeito tem sido relatado em diversos estudos em que se utilizou anestesia dissociativa em infusão contínua (Silva et al., 2007; Henrique et al., 2019). O agonista α2-adrenérgico pode ter contribuído para a redução da temperatura devido à ativação dos receptores α2-C, os quais estão relacionados aos efeitos ansiolíticos e de queda de temperatura promovidos por esses fármacos (Valverde, 2010). Não foi utilizado qualquer tipo de aquecimento, no intuito de verificar o efeito real de cada protocolo sobre esse parâmetro.

Houve diferença significativa entre grupos de Mmpa a M30, nos quais a TC apresentou-se menor no GDD quando comparada à do GCD. Essa diferença observada entre grupos pode ter ocorrido devido à hipertermia apresentada por um animal do GCD, em Mbasal e Mmpa, e por outro durante todo o período experimental. A hipertermia observada no Mbasal pode ser atribuída ao estresse causado durante a manipulação e o transporte do animal do canil ao local de experimentação. Os valores de referência para temperatura corporal foram baseados em Feitosa (2014), que os citam como de 37,8 a 39,2°C. Não houve diferença significativa intra ou intergrupos quanto à duração e amplitude da onda P (Tab. 2 e 3), estando os valores dentro do padrão de referência para a espécie (Goodwin, 2002), o que demonstra que ambos os protocolos não interferiram no tempo de condução ou na intensidade do impulso elétrico atrial.

A duração do complexo QRS não variou entre momentos nem entre grupos (Tab. 2), permanecendo os valores dentro da referência para cães (Goodwin, 2002), em que se verificou uma ausência de interferência sobre o tempo de despolarização ventricular. Quanto à amplitude da onda R no GCD, ocorreu diferença significativa apenas entre M80 e Mmpa. Já no GDD, esse parâmetro aumentou significativamente em Mic e de M20 a M120 em relação a Mbasal (Tab. 3), mantendo-se, porém, dentro do padrão de normalidade (Goodwin, 2002), o que reflete uma influência da dextrocetamina sobre a força contrátil ventricular, que interfere na intensidade de despolarização dos ventrículos. Não houve diferença estatística ente grupos em nenhum momento quanto a essa variável (Tab. 3), mostrando que a dextrocetamina promove efeitos similares àqueles da cetamina racêmica.

Houve um aumento no intervalo QT de Mmpa a M120 em relação ao Mbasal no GCD (Tab. 2), porém os valores médios permaneceram dento dos níveis de referência (Goodwin, 2002). O intervalo QT tende a aumentar em caso de baixa frequência cardíaca, como observado no presente estudo, no qual foi observada redução de tal parâmetro nesse grupo. Essa variável eletrocardiográfica não variou significativamente no GDD, o que se deve à ausência de diferença observada também na FC. Não ocorreu diferença entre os grupos, ressaltando-se a similaridade entre as cetaminas sobre a condução elétrica cardíaca.

Tabela 2
Mediana e desvio interquartílico dos parâmetros eletrocardiográficos de duração da onda P e do complexo QRS e média e desvio-padrão da duração do intervalo PR e QT, em milissegundos, de cadelas, sem raça definida, submetidas à anestesia intravenosa contínua com cetamina racêmica (20mg/kg/h) (GCD) ou dextrocetamina (14mg/kg/h) (GDD), ambas associadas à detomidina (30µg/kg/h)

Momentos	Onda P		Intervalo PR		Complexo QRS		Intervalo QT
	GCD	GDD	GCD	GDD	GCD	GDD	GCD	GDD
Mbasal	40±4Aa	40±1Aa	82±14Aa	89±12Aa	40±5Aa	40±1Aa	193±18Aa	201±27Aa
Mmpa	40±0Aa	40±4Aa	114±26Ba	107±25Aa	42±4Aa	40±5Aa	233±8BCa	227±22Aa
Mic	42±4Aa	42±4Aa	104±19ABa	114±29Aa	40±1Aa	42±4Aa	212±10Ba	220±17Aa
M10	42±4Aa	42±4Aa	112±18Ba	109±19Aa	40±5Aa	40±2Aa	223±11BCa	226±20Aa
M20	40±1Aa	44±4Aa	107±19ABa	112±29Aa	44±4Aa	40±5Aa	229±14Ca	227±17Aa
M30	40±4Aa	44±4Aa	116±26Ba	109±22Aa	42±4Aa	40±4Aa	228±14Ca	229±20Aa
M40	40±1Aa	44±5Aa	109±22ABa	116±31Aa	42±4Aa	40±1Aa	227±12Ca	227±17Aa
M50	40±0Aa	42±4Aa	107±21ABa	107±25Aa	42±4Aa	44±1Aa	228±9Ca	228±16Aa
M60	42±4Aa	40±4Aa	105±16ABa	109±24Aa	44±4Aa	42±4Aa	228±14Ca	227±18Aa
M70	40±1Aa	40±1Aa	101±16ABa	104±20Aa	44±0Aa	42±4Aa	227±12Ca	225±14Aa
M80	40±4Aa	44±4Aa	100±20ABa	103±21Aa	44±4Aa	44±1Aa	226±10Ca	227±16Aa
M90	40±4Aa	40±1Aa	101±21ABa	98±16Aa	44±1Aa	44±4Aa	227±15Ca	225±16Aa
M120	44±5Aa	42±4Aa	104±17ABa	102±13Aa	44±4Aa	44±4Aa	229±16Ca	220±23Aa

• ^A
  - Em cada coluna, letras maiúsculas iguais indicam ausência de diferença estatística entre momentos dentro de cada grupo. ^a- Em cada linha, letras minúsculas iguais indicam ausência de diferença estatística entre grupos em cada momento experimental.

Tabela 3
Mediana e desvio interquartílico da amplitude da onda P e média e desvio-padrão da amplitude da onda R, em milivolts, de cadelas, sem raça definida, submetidas à anestesia intravenosa contínua com cetamina racêmica (20mg/kg/h) (GCD) ou dextrocetamina (14mg/kg/h) (GDD), ambas associadas à detomidina (30µg/kg/h)

Momentos	Amplitude da onda P		Amplitude da onda R
	GCD	GDD	GCD	GDD
Mbasal	0,24±0,05Aa	0,22±0,03Aa	1,25±0,53ABa	1,18±0,34Aa
Mmpa	0,20±0,03Aa	0,20±0,03Aa	1,33±0,59Aa	1,21±0,51ABa
Mic	0,18±0,02Aa	0,19±0,04Aa	1,42±0,50ABa	1,35±0,49BCa
M10	0,20±0,01Aa	0,22±0,06Aa	1,51±0,56ABa	1,30±0,45ABCa
M20	0,20±0,02Aa	0,22±0,03Aa	1,51±0,60ABa	1,37±0,43Ca
M30	0,20±0,03Aa	0,22±0,05Aa	1,52±0,56ABa	1,32±0,47Ba
M40	0,22±0,02Aa	0,22±0,08Aa	1,53±0,56ABa	1,37±0,44Ca
M50	0,20±0,04Aa	0,22±0,08Aa	1,56±0,55ABa	1,35±0,46Ca
M60	0,20±0,05Aa	0,22±0,07Aa	1,54±0,58ABa	1,43±0,46Ca
M70	0,22±0,02Aa	0,23±0,04Aa	1,54±0,57ABa	1,41±0,44Ca
M80	0,21±0,02Aa	0,22±0,04Aa	1,58±0,58Ba	1,44±0,47Ca
M90	0,19±0,04Aa	0,22±0,06Aa	1,54±0,56ABa	1,39±0,46Ca
M120	0,19±0,08Aa	0,22±0,02Aa	1,46±0,51ABa	1,35±0,41Ca

• ^A
  ^- Em cada coluna, letras maiúsculas iguais indicam ausência de diferença estatística entre momentos dentro de cada grupo. ^{a -} Em cada linha, letras minúsculas iguais indicam ausência de diferença estatística entre grupos em cada momento experimental.

No GCD o intervalo PR aumentou em Mmpa, M10 e M30 quando comparados ao Mbasal (Tab. 2), porém os valores médios permaneceram dentro do padrão de referência (Goodwin, 2002). Essa variável eletrocardiográfica se comporta de maneira inversamente proporcional à FC (Goodwin, 2002). Assim, tal resultado pode ser consequência de mecanismo compensatório à redução da FC apresentada nesse grupo. Não houve diferença estatística no GDD em relação a esse parâmetro devido, provavelmente, à manutenção da frequência cardíaca com a utilização da anestesia intravenosa em estudo. Não houve diferença significativa entre grupos, mostrando que ambos os protocolos intensificaram de forma similar o retardo da condução elétrica no nodo atrioventricular.

No grupo GCD, três animais apresentaram onda T gigante, caracterizada por uma amplitude maior que um quarto da altura da onda R, tendo dois a manifestado de Mmpa até M90. Um dos três animais demonstrou essa alteração de Mmpa até o final do período experimental, em ambos os grupos. Vale salientar que esse mesmo animal apresentou baixa frequência cardíaca durante esses mesmos momentos, o que pode ter influenciado em tal achado, uma vez que outras alterações relacionadas a ondas T evidentes, como distúrbios de condução interventricular e cardiopatias (Goodwin, 2002), não foram detectadas nesses animais.

Foi observado bloqueio atrioventricular (BAV) de primeiro grau em três animais do grupo GCD, no qual um apresentou essa arritmia em M30 e M50, um de Mic a M120 e um em M90. Em dois animais do grupo GDD, foi observada essa arritmia, tendo um destes apresentado em M40 e um de Mmpa a M80. BAV de segundo grau Mobitz tipo II foi observado em um animal do GCD em M20 e BAV de segundo grau Mobitz tipo I em um animal em Mmpa e M20. A ocorrência de BAVs quando da administração de agonistas α2-adrenérgicos decorre da inibição do tônus simpático ocasionada pela redução da liberação pré-sináptica de noradrenalina (Ringer et al., 2013).

Observou-se parada sinusal em seis animais do grupo GCD e em cinco do grupo GDD. Tal alteração pode ter ocorrido devido à administração da detomidina, que causa aumento do tônus vagal, induzindo a uma incapacidade momentânea do nódulo sinoatrial em gerar o impulso elétrico. Em relação à hemogasometria (Tab. 4), no GCD, o pH diminuiu significativamente 30 (M30) e 60 (M60) minutos após o início da infusão em relação a Mbasal e Mmpa, havendo valores médios menores que os relatados pela literatura para a espécie, que variam de 7,30 a 7,42 (González e Silva, 2017). No grupo GDD, não houve diferença significativa entre momentos quanto ao pH, apesar de também haver valores médios menores que os relatados para a espécie a partir do M30. Tal diminuição nesses momentos pode estar relacionada à depressão respiratória causada pelos fármacos administrados.

Tabela 4
Média e desvio-padrão de PaO₂ (em mmHg), HCO₃ ^-(em mmol/L), TCO₂ (em mmol/L), SaO₂ (em %), EB (em mmol/L) e pH e mediana e desvio interquartílico da PaCO₂ (em mmHg) de cadelas , sem raça definida, submetidas à anestesia intravenosa contínua com cetamina racêmica (20mg/kg/h) (GCD) ou dextrocetamina (14mg/kg/h) (GDD), ambas associadas à detomidina (30µg/kg/h)

Parâmetro	Grupo	Momentos
		Mbasal	Mmpa	M30	M60	M90	M120
PaO2	GCD	98±3Aa	96±5Aa	91±10Aa	92±7Aa	92±5Aa	93±6Aa
	GDD	112±32Aa	95±8Aa	90±7Aa	91±9Aa	87±10Aa	91±15Aa
PaCO2	GCD	43±1Aa	40±6Aa	46±9Aa	42±11Aa	41±6Aa	40±4Aa
	GDD	39±8Aa	38±3Aa	41±8Aa	42±7Aa	41±5Aa	37±6Aa
TCO2	GCD	21±2ABa	22±3Aa	20±2ABa	19±2ABa	18±3Ba	19±2ABa
	GDD	20±2ABa	22±5Aa	19±2ABa	19±3ABa	20±3ABa	18±2Ba
SaO2	GCD	96±1Aa	96±0Aa	94±2Aa	95±2Aa	95±1Aa	95±1Aa
	GDD	96±1Aa	96±1Aa	94±2Aa	95±2Aa	95±2Aa	95±3Aa
HCO3 -	GCD	19±2Aa	20±2Aa	19±2Aa	17±2Aa	17±3Aa	18±2Aa
	GDD	19±2ABa	21±5Aa	17±1ABa	18±3ABa	19±3ABa	16±2Ba
EB	GCD	-7,0±3,0ABa	-3,9±2,4Aa	-7,8±2,3ABa	-8,9±2,1ABa	-8,6±3,6Ba	-8,5±4,0ABa
	GDD	-5,8±2,3ABa	-4,6±6,3Aa	-8,8±3,1ABa	-9,0±3,3ABa	-7,1±4,6ABa	-9,4±1,8Ba
pH	GCD	7,3±0,0Aa	7,3±0,0Aa	7,2±0,0Ba	7,2±0,0Ba	7,2±0,1ABa	7,3±0,0ABa
	GDD	7,3±0,1Aa	7,3±0,1Aa	7,2±0,1Aa	7,2±0,0Aa	7,3±0,1Aa	7,2±0,0Aa

• ^A
  ^- Em cada linha, letras maiúsculas iguais indicam ausência de diferença estatística entre momentos dentro de cada grupo. ^{a -} Em cada coluna, letras minúsculas iguais indicam ausência de diferença estatística entre grupos em cada momento experimental.

Não houve diferença significativa entre momentos, em nenhum grupo, quanto à PaO₂ e SaO₂ (Tab. 4), apesar de haver uma tendência à redução da PaO₂ em ambos os grupos em relação ao valor basal. A hipoxemia é caracterizada por uma SaO₂ menor que 90% (Cortopassi e Patricio, 2014) e PaO₂ menor que 80mmHg, sendo recomendado suporte ventilatório quando esta atinge valores menores que 60mmHg (Soares, 2012). Ambas as situações não foram encontradas em nenhum momento deste experimento, demonstrando que, apesar de ter ocorrido depressão respiratória e hipoventilação em ambos os grupos, os protocolos não foram capazes de causar hipoxemia grave.

Não ocorreu diferença significativa entre momentos em nenhum grupo quanto à PaCO₂, estando os valores médios dentro dos níveis de referência para cães (35 a 45mmHg) (Soares, 2012), com exceção do M30 no GCD (Tab. 4). A cetamina pode causar hipercapnia quando associada a fármacos depressores do SNC (Oklu et al., 2003). O valor de PaCO₂ discretamente alterado no M30 no GCD, juntamente com o pH reduzido em relação ao Mbasal, indica a presença de acidose respiratória leve, consequência da hipoventilação, a qual ocorreu devido à depressão respiratória.

O HCO₃ ^- não variou significativamente entre os momentos, no GCD, porém no GDD ocorreu diminuição significativa desse parâmetro em M120, quando comparado a Mmpa, com valores médios menores do que os relatados para a espécie (18 a 24mEq/L) (González e Silva, 2017) (Tab. 4) nesse e em vários momentos, a partir do M30, em ambos os grupos. No mecanismo de excreção do dióxido de carbono, naturalmente a equação CO₂ + H₂O ↔ H₂CO₃ ↔ H⁺ + HCO₃ ^- desloca-se para a direita, elevando os níveis do íon hidrogênio e bicarbonato. O próton (H⁺) é retido dentro do eritrócito ligado à hemoglobina, e o bicarbonato trocado pelo cloro na membrana do eritrócito (Smith et al., 2007). Na acidose respiratória, a PaCO₂ eleva-se e o pH é reduzido devido ao escape de próton (H⁺) para o líquido extracelular com consequente consumo do bicarbonato. Neste experimento, o HCO₃ ^- reduziu, o que indica uma ausência do mecanismo de compensação aos distúrbios respiratórios causado pelos fármacos administrados.

O EB diminuiu significativamente em M90, no GCD, e em M120, no GDD, quando comparados a Mmpa (Tab. 4). Essas diferenças podem ser decorrentes da redução do bicarbonato, a qual promoveu uma ausência de base para neutralizar ácidos naturalmente produzidos, resultando em excesso de base negativo. Os valores médios para o EB, em ambos os grupos, mantiveram-se dentro do padrão de normalidade, que varia de -9,7 a -2,3mmHg (Nelson e Couto, 2015), não condizendo com uma acidose metabólica.

O TCO₂ diminuiu em M90 quando comparado ao Mmpa no GCD e em M120 em relação ao Mmpa no GDD (Tab. 4). Considerando-se que o TCO₂ mensura tanto o CO₂ dissolvido no sangue quanto o HCO₃ ^- presente na amostra, em indivíduos normais o TCO₂ é maior do que a concentração de HCO₃ ^- em 1 a 2mEq/L. A redução do HCO₃ ^- causa diminuição no TCO₂ e EB, evento esse que foi observado no presente experimento. O uso da cetamina S(+) ou racêmica não interferiu nos parâmetros hemogasométricos, uma vez que não ocorreu diferença estatística entre grupos em nenhum momento (Tab. 4), porém a presença de acidose respiratória leve exige uma maior atenção ao sistema respiratório quando da utilização dos protocolos estudados.

Não houve diferença intra ou intergrupos em relação à intensidade do estímulo elétrico necessária para desencadear resposta (Tab. 5), mostrando que a cetamina S(+) utilizada em uma dose 30% menor que a cetamina racêmica apresenta o mesmo potencial analgésico que esta, concordando com Casoni et al. (2015), que afirmam que a cetamina S(+) é 1,5 vez mais potente que o racemato em cães. A intensidade da corrente aplicada na cauda variou de 10 a 35mA, do início da infusão até 30 minutos após o fim desta. Figueiró et al. (2016) encontraram correntes de 30 a 50mA aplicadas no mesmo sítio anatômico para determinação da concentração alveolar mínima (CAM) do isoflurano em cães.

A estimulação elétrica representa um estímulo que é frequentemente usado para determinação da CAM de anestésicos inalatórios (Seddighi et al., 2011; Figueiró et al., 2016). Esse tipo de estímulo apresenta algumas vantagens sobre o pinçamento da cauda, à medida que sua quantificação, padronização e reprodutibilidade são mais facilmente atingidas (LeBars et al., 2001). Apesar disso, ainda é questionável se um estímulo supramáximo é necessário para garantir repetibilidade de estimulação (Eger et al., 2008) e se pode haver habituação, por parte do animal, ao estímulo (Laster et al., 1993).

Tabela 5
Média e desvio-padrão da intensidade do estímulo elétrico (em miliampéres) necessária para desencadear resposta e mediana (valor máximo - valor mínimo) dos escores de miorrelaxamento de cadelas, sem raça definida, submetidas à anestesia intravenosa contínua com cetamina racêmica (20mg/kg/h) (GCD) ou dextrocetamina (14mg/kg/h) (GDD), ambas associadas à detomidina (30µg/kg/h)

Momentos	Estímulo Eelétrico		Miorrelaxamento
	GCD	GDD	GCD	GDD
Mbasal	-	-	0,0 (0,0 - 0,0)Aa	0,0 (0,0 - 0,0)Aa
Mmpa	-	-	0,0 (1,0 - 0,0)ABa	0,0 (1,0 - 0,0)Aa
Mic	19,4±9,4Aa	18,1±9,2Aa	1,0 (2,0 - 1,0)ABa	1,0 (2,0 - 0,0) ABa
M10	21,9±7,5Aa	21,3±7,9Aa	2,0 (2,0 - 1,0)Ba	2,0 (2,0 -0,0)ABa
M20	21,9±5,9Aa	21,9±5,9Aa	2,0 (2,0 - 1,0)Ba	2,0 (2,0 - 0,0)ABa
M30	21,9±5,9Aa	23,1±3,7Aa	2,0 (2,0 -1,0)Ba	2,0 (2,0 - 0,0)ABa
M40	22,5±5,3Aa	21,9±2,6Aa	2,0 (2,0 -1,0)Ba	2,0 (2,0 - 0,0)ABa
M50	22,5±5,3Aa	21,9±2,6Aa	2,0 (2,0 - 1,0)Ba	2,0 (2,0 - 0,0)ABa
M60	23,1±4,6Aa	21,9±2,6Aa	2,0 (2,0 - 1,0)Ba	2,0 (2,0 - 0,0)ABa
M70	23,1±4,6Aa	21,9±2,6Aa	2,0 (2,0 - 1,0)Ba	2,0 (2,0 - 1,0)ABa
M80	21,9±3,7Aa	23,1±5,3Aa	2,0 (2,0 - 1,0)Ba	2,0 (2,0 - 1,0)Ba
M90	21,3±3,5Aa	23,1±5,3Aa	1,5 (2,0 - 1,0)ABa	2,0 (2,0 - 1,0)Ba
M120	20,0±5,3Aa	18,1±2,6Aa	1,0 (2,0 - 0,0)ABa	0,5 (2,0 - 0,0)ABa

• ^A
  ^- Em cada coluna, letras maiúsculas iguais indicam ausência de diferença estatística entre momentos dentro de cada grupo. ^{a -} Em cada linha, letras minúsculas iguais indicam ausência de diferença estatística entre grupos em cada momento experimental.

No GCD, o miorrelaxamento foi significativamente maior a partir de 10 minutos (M10) até 80 minutos (M80) (Tab. 5), em relação ao Mbasal. Nesse grupo, em Mmpa, 37,5% dos animais apresentaram miorrelaxamento bom e 62,5% ruim; em Mic, em 62,5% dos animais, o miorrelaxamento foi considerado bom e em 37,5%, ruim; de M10 a M40, 25% das cadelas demonstraram relaxamento muscular bom e 75% excelente; de M50 a M80, o miorrelaxamento foi classificado em 37,5% dos animais como bom e em 62,5% como excelente; em M90, 50% dos animais apresentaram miorrelaxamento bom e 50% excelente; e 30 minutos após o fim da infusão (M120), 37,5% tiveram miorrelaxamento ruim, 37,5% miorrelaxamento bom e 25%, excelente.

No GDD, o miorrelaxamento variou em relação aos valores basais apenas em M80 e M90, havendo ainda diferença entre esses momentos e o Mmpa (Tab. 5). Nesse grupo, em Mmpa, 37,5% dos animais apresentaram miorrelaxamento bom e 62,5% ruim; em Mic, 12,5% manifestaram miorrelaxamento ruim, 50% bom e 37,5% excelente; de M10 a M60, 87,5% das cadelas demonstraram miorrelaxamento excelente e em 12,5% esse foi ruim; em M70, 25% tiveram relaxamento muscular bom e 75% excelente; em M80 e M90, 12,5% apresentaram miorrelaxamento bom e 87,5% excelente; em M120, 50% das cadelas demonstraram miorrelaxamento ruim, 25% miorrelaxamento bom e 25%, excelente. O miorrelaxamento observado se deve ao agonista α2-adrenérgico administrado (Silva et al., 2007).

Não houve diferença entre grupos em relação ao período de recuperação, sendo este de 219,6±72,3 minutos no GCD e de 234,1±96,8 minutos no GDD, demonstrando que a cetamina racêmica e a dextrocetamina interferem de forma similar nesse parâmetro. Henrique et al. (2019), ao utilizarem a anestesia intravenosa contínua com dextrocetamina e detomidina, nas mesmas doses aqui utilizadas, observaram um período de recuperação médio de 302 minutos, não havendo dados na literatura sobre o período de recuperação da administração de cetamina racêmica associada à detomidina por via intravenosa contínua. Larenza et al. (2008) afirmam que, se administrada sozinha, a cetamina S(+) apresenta um clearence maior do que a mistura racêmica, resultando em eliminação e recuperação mais rápidas. Acredita-se que a detomidina possa ter aumentado o tempo de recuperação.

A qualidade da recuperação no GCD foi classificada como boa em seis animais, nos quais se observou discreta agitação e vocalização, opistótono, nistagmo, rigidez muscular, vômito e mioclonias. Os demais animais deste grupo apresentaram recuperação excelente. No GDD, dois animais apresentaram recuperação excelente; cinco animais tiveram recuperação boa, manifestando discreta agitação, vocalização, salivação, opistótono e rigidez muscular; e uma cadela apresentou recuperação ruim, com salivação excessiva, excitação, rigidez muscular, opistótono, defecação e micção. A presença de rigidez muscular observada em ambos os grupos se deve à administração de cetamina, que aumenta o tônus muscular. Apesar de ter sido utilizada a detomidina, potente miorrelaxante, segundo Valadão (2019) a coadministração de substâncias biotransformadas no fígado pode aumentar a meia-vida da cetamina, em razão da competição enzimática, como no presente caso, em que, provavelmente, o efeito miorrelaxante da detomidina apresentou uma menor duração em comparação ao aumento do tônus muscular promovido pelas cetaminas.

Além disso, as doses utilizadas no presente estudo podem ter influenciado o maior efeito da cetamina sobre o miorrelaxamento promovido pela detomidina. Os outros efeitos indesejáveis observados são comuns quando da utilização de anestésicos dissociativos. Embora a maioria dos estudos afirmem que a intensidade e ocorrência de reações indesejáveis durante a recuperação anestésica é menor com o uso da cetamina S(+) (Pfenninger et al., 2002), no presente estudo houve similaridade entre as reações observadas em ambos os grupos.

CONCLUSÕES

A cetamina racêmica e a dextrocetamina, utilizadas numa proporção aproximada de 1,5:1, e administradas associadas à detomidina pela via intravenosa contínua, causam efeitos cardiorrespiratórios e anestésicos similares, recomendando-se a suplementação com oxigênio e a monitoração eletrocardiográfica constante.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  15 Fev 2021
• Data do Fascículo
  Jan-Feb 2021

Histórico

• Recebido
  10 Out 2019
• Aceito
  17 Out 2020