Papel prognóstico da relação neutrófilo-linfócito no carcinoma espinocelular da laringe: uma metanálise^☆

Resumo

Introdução

Novas evidências sugerem que a relação neutrófilo-linfócito está associada ao prognóstico de vários carcinomas, mas a relação neutrófilo-linfócito no carcinoma espinocelular da laringe ainda permanece controversa.

Objetivo

Esclarecer a eficácia prognóstica da relação neutrófilo-linfócito no carcinoma espinocelular de laringe.

Método

De acordo com as diretrizes de metanálise, conduzimos uma busca nas bases de dados Embase, PubMed, e Cochrane Library. A relação neutrófilo-linfócito de pacientes com carcinoma espinocelular de laringe foi avaliado com a diferença de médias padronizadas e intervalo de confiança. A sobrevida global, sobrevida livre de doença e sobrevida livre de progressão de pacientes com carcinomaespinocelular de laringe foram expressas pelo método da diferença de médias padronizadas e intervalo de confiança. A razão de risco do intervalo de confiança 95% foi usada como um índice de avaliação para pacientes com carcinoma espinocelular de laringe.

Resultados

Oito estudos, que incluíram 1.780 pacientes, usaram uma variedade de valores finais diferentes para classificar a relação neutrófilo-linfócito (intervalo de 1,78-4,0). Entre os oito estudos que relataram a razão de risco de sobrevida global, o maior valor médio foi de 2,72 e 2 de 4 estudos relataram resultados com sobrevida livre de doença. O valor crítico de relação neutrófilo-linfócito e deterioração da sobrevida global (razão de risco = 1,68, intervalo de confiança 95% 1,43-1,99, p ˂ 0,001), sobrevida livre de doença (razão de risco = 2,09, intervalo de confiança 95% 1,62-2,6, p ˂ 0,001) e sobrevida livre de progressão (razão de risco = 1,92, intervalo de confiança 95% 1,75-2,10, p ˂ 0,001) foi associado com carcinoma espinocelular de laringe. A relação neutrófilo-linfócito tem valor prognóstico para carcinoma espinocelular de laringe.

Conclusão

Os resultados da metanálise mostraram que o aumento da relação neutrófilo-linfócito estava relacionado ao mau prognóstico do carcinoma espinocelular de laringe. A relação neutrófilo-linfócito pode servir como um biomarcador custo-efetivo de prognóstico do carcinoma espinocelular de laringe. Entretanto, mais estudos prospectivos de alta qualidade são necessários para avaliar a sua praticabilidade.

Palavras-chave
Carcinoma de células laríngeas; Relação neutrófilo-linfócito; Sobrevida global; Sobrevida livre de doença; Metanálise

Abstract

Introduction

New evidence suggests that the ratio of neutrophils to lymphocytes is associated with the prognosis of other carcinoma, but the ratio of neutrophils to lymphocytes in laryngeal squamous cell carcinoma remains controversial.

Objective

The objective of this meta-analysis was to clarify the prognostic effectiveness of the ratio of neutrophils to lymphocytes in laryngeal squamous cell carcinoma.

Methods

According to the meta-analysis of the free guide, we searched EMBASE, Pubmed, the Cochrane Library databases. The ratio of neutrophils to lymphocytes of laryngeal squamous cell carcinoma patients was evaluated using mean standard vehicle and confidence interval. The overall survival, disease-free survival and progression free survival of patients with laryngeal squamous cell carcinoma were expressed by standard mean carrier method and confidence interval. The risk ratio of 95% confidence interval was used as an evaluation index for patients with laryngeal squamous cell carcinoma.

Results

Eight studies, including 1780 patients, used a variety of different end values to classify the ratio of neutrophils to lymphocytes (range 1.78-4.0). Among the eight studies that reported risk ratio of the overall survival, the higher median value was 2.72, and 2 of 4 studies reported disease-free survival results. The critical value of ratio of neutrophils to lymphocytes and overall survival deterioration (risk ratio = 1.68, 95% confidence interval 1.43-1.99, p< 0.001), disease-free survival (risk ratio = 2.09, 95% confidence interval 1.62-2.6, p< 0.001) and progression free survival (risk ratio = 1.92, 95% confidence interval 1.75-2.10, p< 0.001) was associated with with laryngeal aquamous cell carcinoma. The ratio of neutrophils to lymphocytes had prognostic value for laryngeal squamous cell carcinoma.

Conclusion

The results of this meta-analysis showed that the increase of neutrophils to lymphocytes ratio was related to poor prognosis of laryngeal squamous cell carcinoma. The neutrophils to lymphocytes ratio may serve as a cost-effective prognostic biomarker of poor prognosis of laryngeal squamous cell carcinoma. More high-quality prospective trials are needed to assess the practicability of evaluating the ratio of neutrophils to lymphocytes in laryngeal squamous cell carcinoma.

Keywords
Laryngeal cell carcinoma; Neutrophil-to-lymphocyte ratio; Overall survival; Disease-free survival; Meta-analysis

Introdução

A incidência de carcinoma espinocelular (CEC) de laringe é a segunda maior entre os tumores malignos depois do câncer não cervical. Cerca de 1.700.000 casos são relatados por ano no mundo e cerca de 90.000 pacientes morrem devido a CEC laríngeo. Diferentes grupos étnicos, países, idades e gêneros apresentam diferentes taxas de morbidade.¹ Embora o seu mecanismo fisiopatológico ainda não esteja totalmente claro, sabe-se que fumo, álcool, poluição do ar, HPV e outros fatores podem induzir o desenvolvimento do CEC de laringe. O seu tratamento é muitas vezes frustrante devido à sua apresentação em diferentes estadiamentos clínicos, formas de comportamento e prognóstico. Embora a terapia multimodal, inclusive cirurgia, radioterapia e quimioterapia, tenha melhorado, ela ainda é decepcionante em decorrência das características da estrutura anatômica e da falta de prognóstico.² É necessário identificar biomarcadores para sobrevida global (SG), sobrevida livre de progressão (SLP) e sobrevida livre de doença (SLD) em pacientes com carcinoma espinocelular da laringe. Na prática clínica, o prognóstico de curto e de longo prazo do carcinoma espinocelular da laringe depende de seu estágio clínico, metástase a distância, tamanho do tumor primário e envolvimento linfático. Como diferentes estádios têm sua própria característica, isso por si só não é suficiente para prever o prognóstico e o risco de recorrência do carcinoma espinocelular da laringe. Nos últimos anos, o prognóstico do carcinoma espinocelular da laringe por meio de índices laboratoriais sanguíneos tem sido foco de pesquisas, com envolvimento na ocorrência, desenvolvimento, invasão e metástases.³ Alguns marcadores inflamatórios laboratoriais foram identificados como marcadores prognósticos para tipos específicos de câncer, como neutrófilos granulosos, linfócitos T, linfócitos B, células proeminentes, células natural killer e mastócitos, entre outros.⁴ Esses fatores inflamatórios produzem quimiocinas, mediadores inflamatórios e citoquinas e suas interações tumor-hospedeiro levam a respostas inflamatórias sistêmicas. Recentemente, um valor alto na relação neutrófilo-linfócito (RNL) tem se mostrado importante fator prognóstico no câncer colorretal, câncer de mama, carcinoma de células renais e câncer de ovário.⁵ Entretanto, o estabelecimento do prognóstico do carcinoma espinocelular da laringe através da RNL elevada permanece controverso. Bojaxhiu, que estudou os níveis de RNL em 186 pacientes com carcinoma espinocelular da laringe, concluiu que a RNL elevada (RNL > 3,28) estava associada à sobrevida global (SG) e não tinha qualquer correlação com a sobrevida livre de recorrência local (SLR) local, respectivamente.⁶ Chen acredita que a RNL pré-operatória (RNL > 2,45) esteja significativamente associada à sobrevida e à progressão tumoral em pacientes com carcinoma espinocelular da laringe, o que pode ser um indicador prognóstico independente para SG e SLP no pós-operatório do CEC de laringe.⁷ Além disso, a RNL (> 1,85) dos estudos de Song apresentou uma correlação significante com a SLP, mas nenhuma correlação com a SG.⁸ Devido ao fato de diferentes estudos mostrarem diferentes valores críticos ótimos para a RNL, os resultados finais podem ser afetados. Portanto, a elevação da RNL como preditor de recorrência no carcinoma espinocelular da laringe e fator prognóstico do CEC de laringe ainda é incipiente. O objetivo desta metanálise é esclarecer o seu real valor no prognóstico dessa condição clínica.

Método

Estratégia de busca na literatura

Foram incluídos neste estudo artigos obtidos da literatura sobre fatores prognósticos e fatores de recorrência do carcinoma espinocelular da laringe e RNL. Para evitar a omissão de artigos originais, usamos bases de dados e palavras-chave para uma pesquisa abrangente. As bases de dados usadas foram Embase, PubMed e The Cochrane Library, com as palavras-chave incluindo “laryngeal carcinoma”, “Neoplasms Laryngeal”, “Laryngeal Neoplasm”, “Larynx Neoplasms”, “Neoplasm Larynx”, “Laryngeal Cancer”, “Neutrophil-To-Lymphocyte Ratio”, “neutrophil to lymphocyte ratio”, “neutrophils”, “lymphocytes”, “NLR”. Foram usados os operadores booleanos AND ou OR; a data limite dos artigos foi definida como maio de 2020. Ao mesmo tempo, exploramos as referências dos artigos para evitar perda de literatura relevante. Pesquisamos o título e o resumo do artigo para excluir artigos não relevantes ou repetidos e fizemos a leitura completa, nos que poderiam incluir carcinoma espinocelular da laringe e RNL.

Critérios de inclusão e exclusão da literatura

Dois autores (ZFQ e WC) revisaram e recuperaram estudos originais em toda a literatura, as discordâncias foram discutidas ou tiveram a intervenção de um terceiro pesquisador (JBQ). Desenvolvemos critérios detalhados de inclusão e exclusão. Critérios de inclusão: 1) todos os estudos deveriam conter uma relação entre os níveis de RNL no sangue periférico pré-operatório e o prognóstico do carcinoma espinocelular da laringe. As intervenções incluíram cirurgia, radioterapia, quimioterapia ou terapia combinada com dados relevantes de sobrevida. 2) os dados para o prognóstico deveriam incluir a razão de risco (RR) e IC de 95% ou SG, SLP, SLD. 3) os sujeitos dos estudos eram todos humanos; todos os artigos foram escritos em língua inglesa. 4) para todos os participantes com carcinoma espinocelular da laringe foram excluídos possíveis fatores predisponentes (por exemplo, tumor, câncer de esôfago etc.) ou pacientes em uso de medicamentos-alvo que poderiam estar associados ao desenvolvimento de carcinoma espinocelular da laringe. Critérios de exclusão: 1) literatura duplicada, relatos de caso, artigos em outra língua que não a inglesa, resumos, artigos de conferências encontrados no banco de dados; 2) o plano de tratamento do estudo foi diferente do plano de tratamento relatado acima; 3) doença simples, que não fosse objeto de estudo do carcinoma espinocelular da laringe.

Extração de dados

Foram extraídos os valores dos níveis da RNL, ano de publicação, tamanho da amostra, idade (média ±desvio-padrão), tabagismo, consumo de álcool, seguimento e SG, SLR, SLD do carcinoma espinocelular da laringe.

Na revisão sistemática, dois revisores (ZFQ e WC) fizeram a avaliação de acordo com a escala de Newcastle-Ottawa (NOS).⁹ O escore mais alto foi 9 e um escore > 5 foi considerado de alta qualidade. Caso surgisse alguma ambiguidade, ela era avaliada por um terceiro revisor (JBQ). Usamos o software Review Manager 5.3 para a metanálise. A seleção do modelo de efeito foi feita de acordo com o valor de P do teste de qui-quadrado. A avaliação do tamanho da heterogeneidade da literatura foi feita com base nos valores de I². A variação do I² foi considerada alta na faixa 75%-100%; média em 50%-75%; e de baixa heterogeneidade em 25%-50%; variações menores foram consideradas sem heterogeneidade. O I² > 50% é um modelo de efeito fixo e I² < 50% é um modelo de efeito aleatório. A análise de sensibilidade foi obtida com a remoção de cada um dos itens individuais e seu peso no efeito total.

Resultados

Dos estudos incluídos e após a avaliação de qualidade, recuperamos 40 estudos originais, que exploraram estratégias através do uso das bases de dados eletrônicos. Após as exclusões por duplicação, ausência de dados originais relacionados à busca, baixo escore na escala NOS, 8 artigos foram incluídos na revisão.⁷,¹⁰-¹⁶ O processo de recuperação de artigos é mostrado na figura 1 e as características básicas detalhadas da literatura são apresentadas na tabela 1.

Figura 1
Fluxograma de triagem da literatura.

Tabela 1
Características e resultados da avaliação de qualidade para cada publicação incluída

Estudo	Ano	País	Etnia	Pacientes (Homem/Mulher)	Idade (faixa etária)	Resultado	Seguimento (meses)	Localização primária			Ponto de corte	Escore NOS
Chen et al.7	2018	China	Ásia	361(353/8)	60(35-87)	SG SLP	47(4-98)	280 (77,56%)	70 (19,39%)	11 (3,05%)	2,45	7
Song et al.8	2019	China	Ásia	137(133/4)	62(40-84)	SG SLR	47(2-111)	Glótica:61(44,5%) Supraglótica e subglótica:76(55,4%)	2,96	8
Tu et al.10	2015	China	Ásia	141(137/4)	59(36-87)	SG SLD	51(5-102)	24(17%)	113(80,2%)	4(2,8%)	2,17	8
Zhou et al.11	2019	China	Ásia	232(192/40)	63(39-81)	SG SLD	27,3 ±18,6	68(29,3%)	152(65,2%)	12(5,2%)	2,38	7
Fu et al.12	2016	China	Ásia	420(413/7)	60 ±9,1(33-84)	SG CSS		198 47,1 4%)	206(49,04%)	16(3,82%)	2,59	8
Wong et al.13	2016	Reino Unido	Europa	140(121/19)	66(36-92)	SG SLD	41,5(2-103)				<1,78 2,41 3,10 >3,10	5
Wang et al.14	2016	China	Ásia	120(118/2)	60,6 ± 8,6(40-81)	SG SLP	40,1 ± 14,9	52(43,33%)	63(52,50%)	5(4,17%)	2,79	6
Aires et al.15	2018	Turquia	Ásia	229(221/8)	59(31-88)	SG SLD SLP	39,5(1-107)	79(40,97%)	82(50,93%)		4	6

Resultados de metanálise

Foi feita uma metanálise da taxa de sobrevida global e da relação RNL em pacientes com CEC de laringe. Os resultados do gráfico em forest plot de 8 estudos sobre a razão de risco da sobrevida global para a RNL são mostrados na figura 2.⁷,¹⁰-¹⁶ A metanálise concluiu que a sobrevida global (SG) do CEC de laringe está correlacionada à RNL. A RR foi de 1,68 (IC95% = 1,43-1,99), o que foi estatisticamente significante. Devido à baixa heterogeneidade do estudo (I² = 5), o modelo de efeito fixo foi usado na figura 2.

Figura 2
Taxa de sobrevida global e relação RNL no CEC de laringe.

Metanálise da relação entre SLR e RNL em pacientes com CEC de laringe

Os resultados de três estudos sobre a relação entre SLR e RNL no carcinoma espinocelular da laringe podem ser vistos na figura 3.¹³,¹⁴,¹⁶ A metanálise mostrou que a SLR do carcinoma espinocelular da laringe está relacionada à RNL, isto é, RR = 1,92 (IC 95%, 1,75-2,10; p < 0,001), com significância estatística; foi usado um modelo de efeito fixo devido à baixa heterogeneidade do estudo (I² = 0).

Figura 3
Relação entre SLD e RNL no CEC de laringe.

Metanálise da relação entre SLD e RNL em pacientes com CEC de laringe

Os resultados de quatro estudos sobre a relação entre SLD e RNL no CEC de laringe são mostrados na figura 4.¹⁰,¹¹,¹³,¹⁶ A metanálise mostrou que a SLD do carcinoma espinocelular da laringe estava relacionada à RNL, isto é, RR = 2,09 (IC 95% 1,62-2,69; p < 0,001), com significância estatística; foi usado um modelo de efeito fixo devido à baixa heterogeneidade do estudo (I² = 0), como mostrado na figura 4.

Figura 4
Razão SLR e RNL no CCEL.

Avaliação de qualidade

Os resultados da avaliação do nível de qualidade da literatura estão resumidos na tabela 1. A avaliação classificou o nível de qualidade estatística de três estudos como alto, quatro estudos como médio e um como baixo.

Discussão

Para demonstrar o valor prognóstico da RNL alta no pré-operatório de carcinoma espinocelular da laringe, fizemos uma metanálise através de pesquisa e triagem da literatura publicada. Foram incluídos 8 estudos e 1.780 pacientes e o valor clínico da RNL alta no pré-operatório em relação ao prognóstico do carcinoma espinocelular da laringe foi avaliado. Nosso estudo mostrou que a RNL alta no pré-operatório estava associada com a SG, SLD e SLP do carcinoma espinocelular da laringe e a RNL foi um bom marcador prognóstico do CEC de laringe.

Uma série de estudos da literatura tem confirmado que a RNL tem efeitos prognósticos preditivos em outros tipos de câncer, como câncer de mama, carcinoma de células renais, câncer colorretal, mieloma etc. A relação entre SG, SLD, SLR e a RNL do carcinoma espinocelular (CEC) da laringe em nosso estudo também é consistente.

O mecanismo prognóstico da RNL alta no pré-operatório na SG, SLD e SLR do carcinoma espinocelular da laringe não é claro. Um possível mecanismo seria o envolvimento dos neutrófilos na resposta imune coletiva. Ele apresenta diferentes efeitos em diferentes estágios do tumor.¹⁷ É uma importante linha de defesa na prevenção de infecções e como antinflamatório, pode também promover invasão tumoral e metástase. Isso pode estar associado à presença de fenótipos antiinflamatórios (N1) e pró-inflamatórios (N2) nos neutrófilos. O tipo N2 tem um nível alto de arginase 1 (arginase1, ARG1), que pode induzir a produção de enzimas N0, que inibem a atividade antitumoral das células CD8T e promovem o desenvolvimento do tumor.¹⁸ Outro mecanismo são os linfócitos T, que têm mais tipos e funções e desempenham um papel importante na resposta inflamatória. Ela é dividida em quatro tipos: killing, inibição, indução de hipersensibilidade auxiliar e tardia.¹⁹ Diferentes tipos de tumores têm antígenos específicos e podem ser reconhecidos e destruídos por linfócitos T.²⁰ A inflamação relacionada ao tumor maligno inibe a imunidade antitumoral e promove o crescimento tumoral e metástase através da mobilização de células T reguladoras e ativação de quimiocinas. Portanto, a RNL pode ser considerada como um indicador clínico potencial entre linfócitos e neutrófilos.²¹ Além disso, é um indicador de baixo custo, prontamente disponível e eficaz na clinica diária, torna-se o marcador prognóstico de maior potencial para o carcinoma espinocelular de laringe.²²

Além disso, 6 dos 8 artigos em nosso estudo eram da China e não havia análise de agrupamento regional; portanto, poderia haver viés de seleção. A maioria dos casos de carcinoma espinocelular da laringe é de pacientes do sexo masculino, determinado principalmente pelas características da doença em si, pode haver viés de seleção por sexo; além disso, o ponto de corte da RNL necessitaria ser verificado por diferentes métodos no estudo incluído. Devido à influência de muitos fatores, como país, região, instituição e assim por diante, os valores de corte são diferentes, o que torna seu padrão de referência inconsistente. Como diferentes valores de corte dificultam a conclusão, a fim de obter a melhor faixa de corte, definimos a faixa entre 1,78 e 4 (7 valores estavam entre 2 e 3 e apenas um valor chegava a 4). Valores de corte inconsistentes podem apresentar um viés de seleção. Em pesquisas futuras, precisamos definir um escopo unificado para facilitar a análise estatística de Big Data. Alguns estudos recentes têm demonstrado que outros fatores inflamatórios, como a proteína C-reativa, podem ter significado pré-clínico no carcinoma espinocelular da laringe. Ainda não está claro se a RNL interage com outros fatores inflamatórios, é necessária uma verificação adicional pelo Big Data. Além disso, a correlação entre a RNL e algumas doenças clínicas, como doença cardíaca coronariana e síndrome da apneia/hipopneia obstrutiva do sono, também necessitariam de verificação clínica adicional.

Apesar das limitações acima, nossa metanálise apresenta muitas vantagens. Em primeiro lugar, nossos dados passaram por uma análise de fator único e multivariada. A RNL alta no pré-operatório apresentou boa significância prognóstica em pacientes com cacinoma espinocelular da laringe e evitou a influência de outras relações de fatores inflamatórios. Além disso, a RNL é um índice laboratorial de baixo custo, fácil de obter e é comum na prática clínica. Nosso estudo também determina um bom preditor prognóstico do carcinoma espinocelular da laringe. Como apresentamos relativamente poucos estudos prospectivos, mais dados clínicos do Big Data são necessários para demonstrar com maior ênfase a importância prognóstica da RNL na triagem de pacientes de alto risco com carcinoma espinocelular da laringe.

Conclusão

O aumento da RNL estava relacionado ao mau prognóstico do CEC de laringe. A RNL pode servir como um biomarcador de prognóstico custo-efetivo do mau prognóstico do CEC de laringe. Mais estudos prospectivos de alta qualidade são necessários para avaliar a praticabilidade da RNL no CEC de laringe.

• ☆
  Como citar este artigo: Zhao Y, Qin J, Qiu Z, Guo J, Chang W. Prognostic role of neutrophil-to-lymphocyte ratio to laryngeal squamous cell carcinoma: a meta-analysis. Braz J Otorhinolaryngol. 2022;88:717-24.
• A revisão por pares é da responsabilidade da Associação Brasileira de Otorrinolaringologia e Cirurgia Cérvico-Facial.

Agradecimentos

O presente trabalho foi realizado com o apoio do Projeto Second Chunhui da Universidade de Medicina (QDZ201925), o projeto de pesquisa científica da Comissão de Saúde da Província de Shanxi em 2019 é financiado pela Comissão de Saúde da Província de Shanxi (2019141), e o Innovation Project of Shanxi Provincial Excellent Graduate Students de 2019 é financiado pelo Departamento de Educação da Província de Shanxi (2019SY534).

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  17 Out 2022
• Data do Fascículo
  Sep-Oct 2022

Histórico

• Recebido
  8 Ago 2020
• Aceito
  23 Set 2020