Testes genéticos para uso de canabinoides

RESUMO

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS:

A cannabis é a droga ilícita mais popular e consumida no mundo, possuindo cerca de 540 fitocanabinoides bioativos, entre eles o tetra-hidrocarbinol (THC) e o canabidiol (CBD). O potencial terapêutico dos fitocanabinoides tem sido alvo de muitos estudos nas últimas décadas para muitas situações médicas, incluindo o manejo da dor crônica. O advento da farmacogenética permite que atualmente a indicação da dose de cannabis seja avaliada individualmente. O objetivo deste estudo foi realizar um levantamento da literatura sobre o uso medicinal da cannabis e a aplicação da farmacogenética nessa terapia.

CONTEÚDO:

Os fitocanabinoides THC e CBD são os mais abundantes e pesquisados. No sistema endocanabinoide, existem compostos similares aos fitocanabinoides, receptores celulares e enzimas de metabolismo. Todas essas moléculas são secretadas a partir de genes que podem possuir polimorfismos genéticos individuais determinantes para a modulação do sistema endocanabinoide e, consequentemente, impactam a resposta terapêutica do paciente.

CONCLUSÃO:

A existência de testes genéticos para avaliação prévia do perfil genético do paciente a fim de evitar efeitos colaterais e ter mais assertividade na indicação do produto de cannabis é uma importante ferramenta para aumentar a aderência ao tratamento com cannabis.

Descritores:
Cannabis; Farmacogenética; Maconha medicinal; Nucleotídeo único; Polimorfismo; Variação genética

ABSTRACT

BACKGROUND AND OBJECTIVES:

Cannabis is the most popular and consumed illicit drug in the world, it has about 540 bioactive phytocannabinoids, including tetrahydrocarbinol (THC) and cannabidiol (CBD). The therapeutic potential of phytocannabinoids has been the subject of many studies in recent decades for many medical situations, including the management of chronic pain. The advent of pharmacogenetics currently allows the indication of the Cannabis dose to be evaluated individually. The objective of this work was to carry out a survey of the literature on the medicinal use of Cannabis and the application of pharmacogenetics in this therapy.

CONTENTS:

THC and CBD phytocannabinoids are the most abundant and researched. In the endocannabinoid system there are compounds similar to phytocannabinoids, cell receptors and metabolism enzymes. All these molecules are secreted from genes, which may have individual genetic polymorphisms that determine the modulation of the endocannabinoid system, and consequently impact the patients’ therapeutic response.

CONCLUSION:

The existence of genetic tests for the prior assessment of the patients genetic profile in order to avoid side effects and to have more assertiveness in the indication of the cannabis product is an important tool to increase adherence to cannabis treatment.

Keywords
Cannabis; Genetic variation; Medical marijuana; Pharmacogenetics; Polymorphism; Single nucleotide

DESTAQUES

• Existem questões sobre efeitos adversos e risco de vício associados ao uso da cannabis.

• A avaliação dos polimorfismos genéticos relacionados ao uso da cannabis é uma realidade.

• A farmacogenética permite assertividade na prescrição da cannabis.

DESTAQUES

• Existem questões sobre efeitos adversos e risco de vício associados ao uso da cannabis.

• A avaliação dos polimorfismos genéticos relacionados ao uso da cannabis é uma realidade.

• A farmacogenética permite assertividade na prescrição da cannabis.

INTRODUÇÃO

A farmacogenética é o estudo de como a variabilidade genética individual impacta a resposta do indivíduo a um determinado fármaco. Os polimorfismos de nucleotídeos únicos (SNPs), responsáveis pela variabilidade genética e fenotípica, têm sido associados às diferentes respostas terapêuticas e adversas nos tratamentos com vários fármacos e com a cannabis. Assim, a determinação dos SNPs pode identificar qual fitocanabinoide é mais adequado a um determinado paciente, e qual a dosagem específica para trazer benefícios terapêuticos com baixo risco ou mesmo ausência de efeitos adversos, o que torna o tratamento muito mais eficaz e com maior aderência¹-¹⁴.

Os genes contendo os SNPs específicos para a farmacogenética da cannabis podem ser divididos em genes de receptores de membranas, genes de transporte, genes de enzimas envolvidas no metabolismo de canabinoides, genes envolvidos na biossíntese e bioativação dos canabinoides endógenos e genes de processos celulares relacionados aos canabinoides¹³.

A avaliação genética prévia quanto ao uso de cannabis pode, então, permitir uma grande assertividade para a prescrição, promovendo melhor manejo e eficiência do tratamento, com diminuição dos riscos de intoxicação ou de administração de doses abaixo do ideal para um determinado indivíduo, além de sugerir a melhor via de administração¹²-¹⁴.

O objetivo deste estudo foi realizar um levantamento da literatura sobre o uso medicinal da cannabis e a aplicação da farmacogenética nesta terapia.

CONTEÚDO

Breve histórico

Há 200 anos, a medicina da dor já conhecia e fazia uso da morfina, potente analgésico obtido naturalmente do ópio coletado da papoula. Devido à grande quantidade de prescrição de opioides para manejo da dor crônica nas últimas décadas, a overdose por opioides tem feito anualmente 69 mil vítimas fatais, e outras 15 milhões de pessoas são consideradas viciadas em opioides, mundialmente. Devido aos efeitos analgésicos dos princípios ativos e metabólitos secundários da cannabis, o seu uso medicinal, especialmente no controle da dor crônica, vinculada ou não a tumores malignos, tem sido cada vez mais discutido em contraponto à crise da prescrição de opióides⁶,¹¹,¹⁵-¹⁷.

Até o início do século XX, o consumo de cannabis era comum entre os chineses, mexicanos, árabes e afrodescendentes, ou seja, entre as minorias socialmente discriminadas. Além disso, a cannabis competia com a poderosa indústria têxtil do algodão na confecção de roupas e, também, com a indústria do fumo e álcool. Assim, a cannabis passou a ser vista como uma droga que deveria ser combatida. Em 1925, a cannabis foi incluída pela Convenção de Genebra como uma droga perigosa e ilícita, enquanto o tabaco e o álcool continuaram legalizados³.

Apenas na década de 1960 é que a estrutura química, o isolamento, a purificação e a síntese de CBD e THC foram obtidos. Os experimentos farmacológicos com os canabinoides extraídos da cannabis foram realizados entre as décadas de 1940 e 1950, assim como os primeiros testes com canabinoides sintéticos, demonstrando o poder de cada tipo de canabinoide em diferentes espécies animais, especialmente o efeito psicotrópico¹⁸.

FITOCANABINOIDES

Apesar de haver mais de 500 fitoquímicos na cannabis, os fitocanabinoides lipossolúveis THC, CBD e seus precursores são as moléculas mais abundantes nas variantes de cannabis e, por isso, ambos têm sido amplamente investigados¹. De acordo com a espécie e linhagem de cannabis, há maior concentração de um ou de outro fitocanabinoide. De forma geral, a Cannabis sativa produz mais THC e a Cannabis indica tem maior concentração de CBD³,¹⁹.

O THC é a principal molécula psicoativa da cannabis, com ampla variação de concentração de acordo com a espécie de cannabis, o que tem um impacto importante para quem faz o uso medicinal. Os efeitos do THC estão relacionados a alterações de humor e a sintomas psicopatológicos, como ansiedade, pânico ou paranoia, além de produzir alterações audiovisuais e impactar negativamente na memória³,¹⁸.

Por sua vez, o CBD, segunda molécula mais presente na cannabis, não tem efeito psicoativo e, se administrado em conjunto com o THC, diminui os efeitos psicoativos promovidos pelo THC. O CBD é uma molécula de amplo interesse devido ao seu potencial terapêutico, por não ser psicoativo e ter poucos efeitos adversos.

Quanto ao potencial terapêutico, o CBD tem sido utilizado no Brasil para tratamento de doenças psiquiátricas ou neurodegenerativas, além de apresentar ação analgésica, antitumoral e imunossupressora³. Todavia, na cannabis adquirida no comércio legalizado, a presença de THC cresceu de 4% para 12% nos últimos 25 anos, enquanto a proporção de CBD em relação ao THC vem diminuindo⁵,⁷. Em apresentações distintas de cannabis, houve diferença no incremento de concentração do THC, enquanto a concentração de CBD não alterou ao longo das últimas décadas¹⁹.

SISTEMA ENDOCANABINOIDE

O sistema endocanabinoide compreende as moléculas endógenas similares aos fitocanabinoides e seus precursores, as enzimas responsáveis pela síntese e degradação dos endocanabinoides e o sistema de receptores de membrana celular. A descoberta desse sistema teve um grande impacto na pesquisa dos canabinoides, pois as pesquisas passaram a estudar não apenas os fitocanabinoides vindos da cannabis e os canabinoides sintéticos, mas também os endocanabinoides e quais os eventos fisiológicos e patológicos que promovem a liberação e o metabolismo dessas moléculas, além do seu papel na saúde e nas doenças¹⁵,¹⁸.

Os ligantes endógenos do sistema endocanabinoide são derivados do ácido araquidônico e da etanolamina, sendo eles a anandamida ou N-araquidonoiletanolamina (AEA) e o 2-araquidonoilglicerol (2-AG). Enquanto a AEA é similar ao THC, o 2-AG é semelhante ao CBD, e é mais prevalente que a AEA. Além desses dois, já foram descritos outros três endocanabinoides, todos derivados da degradação do ácido araquidônico. Já as enzimas metabólicas responsáveis pela síntese e degradação de endocanabinoides compreendem as isoenzimas α e β da lipase diacilglicerol, a amida hidrolase de ácido graxo, a monoacilglicerollipase e a fosfolipase D seletiva para N-acilfosfatidiletanolamina²-⁴,¹⁵.

Os principais receptores de membrana celular, acoplados à proteína G, que fazem parte do sistema endocanabinoide são denominados CB1 e CB2, com 44% de homologia entre eles. O CB1 é codificado pelo gene CNRI, localizado no cromossomo 6q14-15 e é extremamente conservado entre as espécies. O CB2 é codificado pelo gene CNR2 e está localizado no cromossomo1p36¹¹. As concentrações mais altas de receptores CB1 e CB2 estão, respectivamente, no sistema nervoso central (SNC) e nas células do sistema imune.

Os receptores CB1 estão muito presentes no hipocampo, córtex cerebral, cerebelo e na base dos gânglios. A estrutura neuroquímica do CB1 é muito similar à dos receptores de opioides e acredita-se que module o processo nociceptivo no cérebro. Já o receptor CB2 encontra-se em maior concentração nos neurônios sensoriais do gânglio da raiz dorsal e na medula espinhal, áreas conhecidas como locais de intensa integração nociceptiva. Fora do SNC, os receptores de canabinoides estão envolvidos em vias antinociceptivas pela sinalização noradrenérgica¹,²,⁴,¹⁵.

Além dos receptores CB1 e CB2, foi descrita a participação de mais dois genes receptores envolvidos no sistema endocanabinoide, o gene TRPV1 e o GPR55. O gene TRPV1 está no cromossomo 17p13² e codifica um receptor transitório com ação potencial da subfamília V membro 1 para o CBD. O THC não se liga aos receptores TRPV1, mas o CBD sim. A ligação de metabólitos de CBD simultânea nos receptores CB2 e TRPV1 é necessária para que haja a expressão do gene ABCB1, relacionado ao transporte dos fitocanabinoides. Quando houve a ligação apenas nos receptores CB2 ou nos receptores TRPV1, não houve a sinalização para o gene ABCB1, demonstrando que apenas a ligação conjunta nos dois receptores é capaz de iniciar o processo de metabolização²⁰.

O gene GPR55 encontra-se no cromossomo 6 na espécie humana e codifica o receptor acoplado à proteína G com 319 aminoácidos e sete domínios hidrofóbicos, apresentando uma estrutura similar àquela encontrada nos receptores de canabinoides, sendo inclusive considerado um novo subtipo de receptor de canabinoides que não se ligam ao CB1 e CB2²¹,²².

Existem evidências, em estudos com modelos animais, de outros possíveis receptores de membrana celular que estejam envolvidos na sinalização dos canabinoides, contudo estes ainda não foram devidamente identificados²¹.

O sistema endocanabinoide modula o sistema hormonal neurológico de forma retrógrada, regulando muitos processos neurobiológicos, com papel fundamental na homeostase, sensação de fome, ansiedade, emoções, depressão, neurogênese, neuroproteção, sistema de recompensa, aprendizado, memória, sensação de dor, fertilidade, gestação e desenvolvimento pré e pós-natal¹,²,¹⁵.

A concentração tecidual dos receptores e endocanabinoides aumenta em algumas condições, como esclerose múltipla, dores crônicas, câncer, esquizofrenia, estresse pós-traumático, doenças intestinais e cardiovasculares, causando a redução da gravidade dos sintomas ou diminuindo a progressão da condição. Em outras situações, como infertilidade feminina, obesidade, lesão cerebral após infarto, choque séptico, cistite e alterações gastrointestinais, há também um aumento do sistema endocanabinoide, mas nesse caso levando a efeitos indesejados, e ainda não há estudos sobre a relevância clínica de tais efeitos¹⁵,¹⁸. Assim, devido às múltiplas funções vinculadas ao sistema endocanabinoide, a sua modulação tem sido alvo de estudos para beneficiar dezenas de condições médicas¹⁵.

METABOLISMO DOS FITOCANABINOIDES

No processo de metabolismo dos fitocanabinoides, existem relatos ainda em fase de estudo de proteínas associadas a membranas para o transporte dessas moléculas. Ao menos duas proteínas da família de genes transportadores ABC estão envolvidas no transporte extra e intracelular dos canabinoides, ABCB1 e ABCG2. Essas proteínas estão envolvidas na resistência a múltiplas drogas, especialmente o ABCB1. O gene SLC6A4 e o gene COMT também produzem proteínas de transporte celular de canabinoides¹³.

Os fitocanabinoides THC e CBD lipossolúveis são metabolizados no fígado, visando sua eliminação pelas fezes e urina. Produtos de origem natural, como a cannabis, são conhecidos por terem o seu efeito modulado pelas enzimas do citocromo P450 e da uridina difosfato (UDP) glucuronosiltransferase (UGT).

As proteínas enzimáticas da família de genes do citocromo P450 incluem 57 genes funcionais e mais 58 pseudogenes em humanos. As enzimas da família do citocromo P450 atuam em diversas reações metabólicas de fase 1, incluindo o metabolismo de esteroides, drogas e xenobióticos. Os fitocanabinoides são metabolizados primariamente por enzimas produzidas pelo citocromo P450, como as enzimas CYP 2C9 e CYP 2C19, com genes no cromossomo 10, e a enzima CYP 3A4, com genes no cromossomo 7.

A enzima CYP 2C9 metaboliza cerca de 15% de todas as medicações clinicamente relevantes, inclusive opioides e THC. A enzima CYP 2C19 está envolvida em cerca de 2% do metabolismo de fármacos. A enzima CYP 3A4 está envolvida no metabolismo do THC e, também, do CBD¹³,²³. Os fitocanabinoides e metabólitos do THC são capazes de inibir boa parte das enzimas citocromo P450²⁴.

As enzimas do complexo UGT estão localizadas no retículo endoplasmático das células do fígado, rins e trato aerodigestivo superior, sendo mais presentes no fígado. Compreendem quatro subfamílias, UGT1, UGT2, UGT3 e UGT8, totalizando 22 enzimas fundamentais para a reação que catalisa a ligação das moléculas metabolizadas ao ácido glicurônico na fase 2 de desintoxicação. Essa reação permite que as moléculas se tornem solúveis em água para facilitar a excreção pela urina e fezes. As enzimas da família UGT são críticas para o metabolismo e a liberação de compostos endógenos e exógenos, incluindo hormônios esteroides, ácidos da bile, bilirrubina, ácidos graxos, carcinógenos e fármacos terapêuticos, sendo responsáveis pelo metabolismo de 15% dos fármacos²⁴-²⁶.

As enzimas UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, todas no cromossomo 2, e a enzima UGT2B7, no cromossomo 4, estão envolvidas na metabolização e desintoxicação dos fitocanabinoides¹³. Recentemente foi demonstrado que os fitocanabinoides, especialmente o CBD, são capazes de inibir muitas das enzimas UGT (principalmente as UGTs1A6, 1A9, 2B4 e 2B7), sugerindo que efeitos deletérios da cannabis podem ser mais prováveis de ocorrerem em pacientes com redução funcional renal ou hepática²⁴.

FARMACOGENÉTICA DA CANNABIS

A farmacogenética estuda as variações na resposta a fármacos de acordo com a constituição genética do paciente¹⁴. O conhecimento de proteínas e outras moléculas envolvidas na recepção, transporte, ação e metabolismo de canabinoides leva a uma lista de genes candidatos para verificação de SNPs que possam influenciar as respostas terapêuticas e principalmente as reações adversas nos tratamentos com a cannabis¹³,²⁷.

Nos tópicos já descritos, foram mencionados os principais genes constituintes do sistema endocanabinoide e, também, do sistema de metabolização dos fitocanabinoides.

No sistema endocanabinoide, os receptores de membrana celular CB1 e CB2, codificados pelos genes CNR1 e CNR2, além de serem os principais responsáveis pela sinalização celular dos endocanabinoides, também são ativados com os fitocanabinoides. O CNR1 é até o momento o gene que apresenta maior número de SNPs descritos para risco de dependência de cannabis e risco de alterações de humor devido à abstinência. Portadores desses SNPs possuem maior ou menor risco de dependência e crise de abstinência, dependendo da combinação única que cada indivíduo possui¹,¹³,²⁸. O gene CNR2 também tem polimorfismos descritos que promovem a alteração da função do receptor¹³.

Até o momento, não há relatos de polimorfismos no gene receptor de membrana TRPV1 associado à cannabis. Quanto ao gene GPR55, também receptor de membrana, foi descrito um polimorfismo que está associado a um maior risco de anorexia nervosa¹³.

O gene receptor de opioide OPRM1 possui um polimorfismo que contribui para a resposta individual à cannabis e para os níveis séricos de THC²⁹.

Os genes transportadores de fitocanabinoides, extracelulares e intracelulares, ABCB1 e ABCG2, envolvidos com a resistência aos fármacos, além dos genes SLC6A4 e COMT, possuem polimorfismos, alguns associados ao metabolismo de cannabis. O SNP presente no gene ABCB1 é responsável por modular os níveis séricos de THC em usuários crônicos de cannabis¹³,³⁰. Já no gene COMT, uma variante aumenta o risco de esquizofrenia no portador e também promove um efeito adverso maior no uso de cannabis²⁷,³¹,³².

Quanto à metabolização dos fitocanabinoides, os principais genes envolvidos são da família do citocromo P450 CYP 2C9, CYP 2C19 e CYP 3A4 e da família UGT, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9 e UGT2B7. Certamente, existem outros genes envolvidos nas várias vias de sinalização envolvendo a metabolização de mais de 500 fitocanabinoides, mas nem todos já foram descobertos¹³.

Variantes genéticas nos genes que codificam essas enzimas do citocromo P450 têm sido avaliadas com relação à alteração da função enzimática. Um número relevante de haplótipos funcionais foi identificado nos genes do citocromo P450, resultando em fenótipos cujas frequências variam de acordo com o grupo étnico. Uma alteração da atividade das enzimas CYP 2C9 com origem em um SNP impacta uma das etapas de conversão do THC, reduzindo em até 70% a metabolização do THC quando comparado ao portador do alelo selvagem³³. O gene CYP 3A4 também já foi descrito como fator causal de menor atividade enzimática na metabolização do THC¹³.

Marcadores genéticos da farmacocinética, envolvendo os genes do citocromo P450, são ferramentas importantes para definir a dose ideal do medicamento em questão, ou, no caso da cannabis, para auxiliar a definir as melhores concentrações de THC e CBD que devem ser utilizadas em um determinado indivíduo. Pacientes com alta taxa de metabolização têm necessidade de doses maiores, enquanto pacientes com baixo metabolismo têm necessidade de doses menores¹³,¹⁶.

As enzimas UGT são críticas para a desintoxicação dos fitocanabinoides, e a expressão e atividade das UGT são reguladas por processos muito precisos em vários níveis celulares²⁵. O gene UGT1A apresenta polimorfismos que são variáveis de acordo com a etnia, impactando nos níveis de bilirrubina e estrógeno³⁴, com impacto também no metabolismo do THC³⁵.

Além dos SNPs em genes envolvidos no sistema endocanabinoide, existem também SNPs específicos para predizer quais indivíduos poderão desenvolver o vício em cannabis. Nesses casos, foram comparados os genomas de milhares de usuários de cannabis com os genomas de não usuários, a fim de encontrar frequências alélicas que poderiam se relacionar com o vício em cannabis¹,¹⁰,³⁶,³⁷. Outras análises amplas do genoma avaliaram a tolerância e comportamentos de risco para hábitos como tabagismo, etilismo e vício sexual, e encontraram centenas de SNPs associados a maiores riscos de vício e maior tolerância à droga administrada³⁸.

Variantes genéticas também podem estar presentes em fatores psicológicos e psiquiátricos que podem estar associados ao uso de cannabis, como, por exemplo, ansiedade, depressão, alterações de humor, esquizofrenia, transtorno bipolar e psicoses. SNPs já identificados para todas essas condições podem ser previamente avaliados antes do uso de cannabis para fins terapêuticos a fim de identificar suscetibilidade genética para determinada condição psicológica ou psiquiátrica²,⁵,⁷,⁸,¹⁰,³¹,³²,³⁷,³⁹-⁴³. Indivíduos com distúrbios do sono e insônia também possuem SNPs que podem predizer alterações no uso de cannabis⁴⁴. Inclusive é possível predizer o risco de obesidade com uso de cannabis de acordo com o SNP do gene FTO⁴⁵.

A avaliação dos SNPs é certamente uma ferramenta útil para a predição de reações adversas e riscos indesejados em pacientes que precisam realizar o uso terapêutico de cannabis. Através de uma simples swab bucal e um tubo de coleta com um líquido que preserva o DNA, são obtidas células para a análise das variantes genéticas⁴,¹⁴.

CONCLUSÃO

O tratamento com a cannabis é muito distinto de uma terapia alopática, pois encontrar a dose correta de cannabis para um paciente é desafiador, visto que são inúmeros fatores envolvidos no processo, como peso, idade, estágio e tipo de doença, sensibilidade à cannabis, farmacologia canabinoide, diversas opções de plantas com distintas concentrações de princípios ativos e diversas vias de administração, assim como a genética e o metabolismo individual do paciente.

Já existem no Brasil testes que avaliam variantes genéticas individuais do tipo SNP envolvidas no sistema endocanabinoide e em outros genes que podem estar associados a efeitos adversos da cannabis no organismo.

A realização desses testes previamente ao uso de cannabis medicinal permite que o médico prescreva a cannabis de uma forma muito mais segura, individualizada e personalizada ao paciente, reduzindo drasticamente o risco de vício e sintomas indesejados após o uso, além de promover mais segurança e eficácia terapêutica na escolha do produto de cannabis que será utilizado.

A personalização da medicina com aplicação de testes genéticos preditivos já é uma realidade e deve ser utilizada como uma importante ferramenta aos pacientes que têm indicação do uso da cannabis terapêutica, melhorando consideravelmente a aderência ao tratamento.

• Fontes de fomento: não há.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  16 Jun 2023
• Data do Fascículo
  2023

Histórico

• Recebido
  08 Jul 2022
• Aceito
  24 Fev 2023