Carcinogenicidade e mutagenicidade do malathion e seus dois análogos: uma revisão sistemática

Bastos, Priscilla Luna; Bastos, Alyne Fernanda Tôrres de Lima; Gurgel, Aline do Monte; Gurgel, Idê Gomes Dantas

doi:10.1590/1413-81232020258.10672018

Priscilla Luna Bastos

Secretaria Estadual de Saúde de Pernambuco. R. Dona Maria Augusta Nogueira 519, Bongi. 50751-530 Recife PE Brasil. prilunab@gmail.com

http://orcid.org/0000-0001-5787-1542

Alyne Fernanda Tôrres de Lima Bastos

Secretaria Estadual de Saúde de Pernambuco. R. Dona Maria Augusta Nogueira 519, Bongi. 50751-530 Recife PE Brasil. prilunab@gmail.com

http://orcid.org/0000-0001-9485-4776

Aline do Monte Gurgel

Instituto Aggeu Magalhães, Fundação Oswaldo Cruz. Recife PE Brasil.

http://orcid.org/0000-0002-5981-3597

Idê Gomes Dantas Gurgel

Instituto Aggeu Magalhães, Fundação Oswaldo Cruz. Recife PE Brasil.

http://orcid.org/0000-0002-2958-683X

Colaboradores

PL Bastos participou da coleta e análise dos dados, na concepção e redação final do artigo. AFT Lima participou da coleta e análise dos dados e revisão do texto final. AM Gurgel participou na concepção do artigo, na análise dos dados e na revisão do texto final. IGD Gurgel participou da análise dos dados, na concepção, redação e revisão final do artigo.

Autores, Ano	Periódico	População Alvo	Exposição	Principais Resultados Identificados
Ojha e Gupta, 2015¹⁸18 Ojha A, Gupta YK. Evaluation of genotoxic potential of commonly used organophosphate pesticides in peripheral blood lymphocytes of rats. Hum Exp Toxicol 2015; 34(4):390-400.	Hum Exp Toxicol	Ratos albinos machos adultos da linhagem Wistar (Rattus norvegicus)	Malathion, Clorpirifós, Parationa-metílica (individualmente e em mistura)	A exposição de 8 e 12 h de linfócitos de ratos com 1/10 e 1/4 DL50 malathion (MLT) causou um nível significativamente (p<0,05) elevado de danos ao DNA (quebras de fita dupla do DNA, DSBs, e quebras de fita simples do DNA, SSBs). Verificou-se a formação de DNA-protein cross-links (DPC), em tempo e dose dependentes após a exposição ao MLT individualmente e em mistura, em condições in vitro, em comparação com o controle.
Ojha e Srivastava, 2014¹1 Ojha A, Srivastava N. In vitro studies on organophosphate pesticides induced oxidative DNA damage in rat lymphocytes. Mutat Res Genet Toxicol Environ Mutagen 2014; 721:10-17.	Mutat Res Genet Toxicol Environ Mutagen	Ratos Wistar (linfócitos do sangue periférico)	Peróxido de Hidrogênio, Clorpirifós, Parationa-metílica e malathion individualmente e em mistura.	A exposição in vitro dos linfócitos de ratos malathion individualmente ou em mistura durante 2h e 4h causou um aumento significativo nos danos ao DNA, como evidenciado pelo ensaio cometa com aumento dose-dependente do % de DNA na cauda, do comprimento da cauda e do momento da cauda. Os OP induziram estresse oxidativo em linfócitos do sangue periféricos dos ratos, responsável pela oxidação do DNA.
Josse et al., 2014²³23 Josse R, Sharanek A, Savary CC, Guillouzo A. Impact of isomalathion on malathion cytotoxicity and genotoxicity in human HepaRG cells. Chem Biol Interact 2014; 209:68-76.	Chem Biol Interact	Linhagem de células HepaRG de fígado humano	Malathion e isomalathion, individualmente e combinados	O malathion e o isomalathion isoladamente ou em combinação, induziram a formação de micronúcleos a baixas concentrações e tiveram efeitos genotóxicos aditivos quando combinados a 25 µM. O isomalathion individualmente ou combinado inibiu diretamente a atividade das carboxiesterases (envolvidas na desintoxicação do malathion). O isomalathion foi muito mais citotóxico do que o malathion. Ambos os compostos tiveram efeitos genotóxicos comparáveis em hepatócitos HepaRG em baixas concentrações.
Anjum e Malik, 2013²⁴24 Anjum R, Malik A. Evaluation of mutagenicity of wastewater in the vicinity of pesticide industry. Environ Toxicol Pharmacol 2013; 35:284-291.	Environ Toxicol Pharmacol	S. typhimurium linhagens TA97a, TA98, TA100, TA102 e TA104 e mutantes de E. coli linhagem K-12.	Malathion lindane, alfa-endosulfan, Clorpirifós, monocrotophs e dimetoato (em mistura)	As amostras de teste atuam preferencialmente sobre os mutantes de pares de bases GC (desvio de trama) em comparação com aqueles com pares de bases AT no local de mutação e também iniciam a resposta induzível de SOS propensa a erros nos extratos de água mutantes de E. coli. O efeito mutagênico das amostras de teste iria evidentemente representar um risco de transformações neoplásicas em seres humanos.
Galántai et al., 2011²⁵25 Galántai R, Emody-Kiss B, Somosy Z, Bognár G, Horváth G, Forgács Z, Gachályi A, Szilasi M. Does malaoxon play a role in the geno- and cytotoxic effects of malathion on human choriocarcinoma cells? J Environ Sci Health B 2011; 46:773-779.	J Environ Sci Health B	Linhagem humana de células de coriocarcinoma (JAR) (modelo aceitável para as células da placenta humana)	Malathion e malaoxon	O malathion é responsável pelos efeitos cito e genotóxicos observados in vitro. Os resultados sugerem que o malathion pode exercer efeitos cito e genotóxicos em células da placenta, bem como em outros sistemas biológicos.
Moore et al., 2011²⁶26 Moore PD, Patlolla AK, Tchounwou PB. Cytogenetic evaluation of malathion-induced toxicity in Sprague-Dawley rats. Mutat Res Genet Toxicol Environ Mutagen 2011; 725:78-82.	Mutat Res Genet Toxicol Environ Mutagen	Células de medula óssea e de sangue periférico de ratos machos da cepa Sprague-Dawley.	Malathion (98,2% de pureza)	As frequências de alterações cromossômicas nos ensaios de células de medula óssea aumentaram com o aumento da dose de malathion. Todas as doses de malathion induziram aumento significativo nos percentuais médios de danos ao DNA (de 42 ± 0,84 para 86,5 ± 0,57%) em linfócitos do sangue periférico tratados com malathion comparadas a apenas 13,5 ± 0,2% em células controle.
Jose et al., 2010²⁷27 Jose S, Jayesh P, Mohandas A, Philip R, Bright Sigh I.S. Application of primary haemocyte culture of Penaeus monodon in the assessment of cytotoxicity and genotoxicity of heavy metals and pesticides. Mar Environ Res 2011; 71:169-177.	Mar Environ Res	Hemócitos de Penaeus monodon (camarão-tigre-gigante)	Malathion (50%w/w, preparação comercial) e monocrotofos (organofosforados), cloreto de cádmio e cloreto de mercúrio (metais pesados)	Todos os poluentes testados induziram quebras na cadeia de DNA e, assim, cometas nos hemócitos (Ensaio Cometa). Percentagem de células com caudas foi significativamente maior (P <0,05) do que o Controle para os quatro poluentes, incluindo o malathion (> 60%). No presente estudo, o malathion provou ser genotóxico para cultura hemócitos de P. monodon.
Moore et al., 2010²⁸28 Moore PD, Yedjou CG, Tchounwou PB. Malathion-Induced Oxidative Stress, Cytotoxicity, and Genotoxicity in Human Liver Carcinoma (HepG2) Cells. Environ Toxicol 2010; 25:221-226.	Environ Toxicol	Células humanas de carcinoma do fígado (HepG2)	Malathion (98,2% de pureza)	O malathion induziu um aumento gradual de danos ao DNA em células HepG2 com o aumento de sua concentração. Após a 48 horas de exposição, as percentagens médias de danos ao DNA sugerem que o malathion atua como um composto genotóxico especialmente no mais alto nível de exposição.
Calaf et al., 2009²⁹29 Calaf GM, Echiburu-Chau C, Roy D. Organophosphorous pesticides and estrogen induce transformation of breast cells affecting p53 and c-Ha-ras genes. Int J Oncol 2009; 35:1061-1068.	Int J Oncol	Linhagens de células epiteliais de mama humanas imortalizadas MCF-10F.	Malathion e parationa etílica individualmente e combinados com o estrógeno.	Malathion e parationa etílica e induziram transformação maligna das células da mama através de instabilidade genômica no gene supressor p53 e do oncogene c-Ha-ras, considerados fundamentais no processo de câncer.
Calaf e Roy, 2008³⁰30 Calaf GM, Roy D. Cancer genes induced by malathion and parathion in the presence of estrogen in breast cells. Int J Mol Med 2008; 21:261-268.	Int J Mol Med	Células humanas epiteliais da mama	Malathion, parationa-etílica e 17ß estradiol (individualmente e combinados)	O estrógeno combinado tanto ao malathion quanto à parationa-etílica alterou a proliferação celular e induziu transformação celular, bem como exibiram capacidades invasivas significativas em comparação com a linha celular de controle MCF-10F. Vários genes foram supra-regulados pelos efeitos de todos os tratamentos, tais como as ciclinas, ciclina D1 e quinase dependente de clicina 4 IGFBP3 e IGFBP5, e queratina 18. O oncogene c-Ha-ras foi regulado pelo efeito do malathion sozinho e da combinação de estrógeno tanto com malathion como com a parationa-etílica. O gene DVL1 foi supra-regulado apenas com malathion sozinho e com a combinação de parationa-etílica e estrógeno. Expressão da HSP 27, MCM2 e TP53 induzíveis de genes proteína 3 foi suprarregulado com malathion sozinho e com a combinação de estrógeno e malathion ou parationa-etílica enquanto TP53 (síndrome de Li-Fraumeni) foi regulada pelo estrogênio sozinho e malathion sozinho. Houve indução de alterações moleculares indicativas de transformação.
Błasiak e Kowalik, 1999³¹31 Blasiak J, Kowalik J. Protective Action of Sodium Ascorbate against the DNA-Damaging Effect of Malaoxon. Pestic Biochem Physiol 1999; 65:110-118.	Pestic Biochem Physiol	Linfócitos humanos de sangue periférico	Malaoxon e ascorbato de sódio	O malaoxon aumentou significativamente o momento da cauda (análise de Ensaio Cometa) dos linfócitos de uma forma dependente da dose. Na concentração mais alta do produto químico, 200µM, o aumento do momento da cauda foi sete vezes superior ao do valor inicial (19,49 ± 3,40µm versus 2,61 ± 0,22 µm, P <0,001). A concentração crescente de malaoxon causou um aumento na fração de linfócitos com maiores momentos de cauda do cometa em comparação com o do controle não exposto. Estes cometas contêm mais DNA em suas caudas, o que indica uma maior extensão de danos no DNA nessas células.
Błasiak et al., 1999³²32 Blasiak J, Jaloszynski P, Trzeciak A, Szyfter K. In vitro studies on the genotoxicity of the organophosphorus insecticide malathion and its two analogues. Mutat Res 1999; 445:275-283.	Mutat Res	Linfócitos de sangue periférico humano	Malathion, malaoxon e isomalathion (todos com purezas de no mínimo 99,8%)	O malathion não causou alterações significativas no comprimento do cometa dos linfócitos, nas concentrações testadas. O malaoxon, em sua maior concentração (200 mM), produziu células gravemente danificadas promovendo cometas com quase todo o DNA na cauda. Isto resultou em comprimentos de cometa excedendo mais de duas vezes o comprimento de cometa dos linfócitos de controle (p <0,001). O isomalathion promoveu um aumento no comprimento do cometa, mas as alterações não foram tão acentuadas como no caso do malaoxon - na concentração de 200 mM o aumento no comprimento do cometa foi de 72% em comparação com o controle. Malaoxon e isomalathion introduziram danos ao DNA de maneira dose-dependente. O efeito induzido pelo malaoxon foi mais pronunciado do que o causado pelo isomalathion. Os cometas resultantes de linfócitos expostos a malaoxon e isomalathion têm caudas mais compridas, portanto, eles contêm mais DNA em suas caudas do que cometas resultantes de linfócitos do controle e linfócitos expostos ao malathion.
Błasiak e Trzeciak, 1998³³33 Blasiak J, Trzeciak A. Single Cell Gel Electrophoresis (Comet Assay) as a Tool for Environmental Biomonitoring. An Example of Pesticides. Pol J Environ Stud 1998; 7(4):189-194.	Pol J Environ Stud	Linfócitos de sangue periférico humano	Malathion e isomalathion (ambos com purezas de no mínimo 99,8%)	Os cometas resultantes da exposição ao malathion não diferiram daqueles dos controles. Com relação aos comprimentos médios de cometas para os linfócitos expostos durante 1 h ao malathion e ao isomalathion, em comparação com os controles, pode ser observado que o malathion nas concentrações aplicadas não provocou efeito significativo sobre a migração do DNA para a cauda do cometa. Já o isomalathion provocou um aumento no comprimento do cometa - na concentração de 200 µM o aumento foi de 72% em comparação com o controle. O aumento foi dose-dependente. Os cometas resultantes de linfócitos expostos ao isomalathion possuíram mais DNA na cauda do que aqueles resultantes dos linfócitos do controle e dos linfócitos expostos ao malathion. Os dados apresentados indicaram que o isomalathion, ao contrário do malathion, possui a capacidade de danificar o DNA dos linfócitos humanos isolados do sangue periférico.
Pluth et al., 1998³⁴34 Pluth JM, O'Neill JP, Nicklas JA, Albertini RJ. Molecular bases of hprt mutations in malathion-treated human T-lymphocytes. Mutat Res 1998; 397:137-148.	Mutat Res	Linfócitos de sangue periférico humano	Malathion	Mutações em vários sítios de pares de bases foram frequentes após a exposição ao malathion e foram isoladas a partir de células tratadas de pelo menos dois indivíduos diferentes. Utilizando uma base de dados de mutação de hprt humana para comparação, verificou-se que a frequência de mutações num dos referidos sítios de pares de bases 134 estava significativamente elevada nas células tratadas com malathion (p<0,0005). As mutações de Hprt em células tratadas com malathion surgiram preferencialmente em pares de bases G: C, o que é consistente com relatos anteriores de que o malathion é alquilante de nucleotideos de guanina.
Hour et al., 1998³⁵35 Hour TC, Chen L, Lin JK. Comparative investigation on the mutagenicities of organophosphate, phthalimide, pyrethroid and carbamate insecticides by the Ames and lactam tests. Mutagenesis 1998; 13(2):157-166.	Mutagenesis	Cepas de Salmonella typhimunum (JK3 e JK947)	14 agrotóxicos, incluindo o malathion	Malathion, entre outros sete agrotóxicos, não foi mutagênico nas cepas JK947 e JK3 no teste lactam de Salmonella (método de detecção de genotoxinas).
Gupta et al., 1996³⁶36 Gupta SC, Sahai R, Gupta N. Cytogenetic Effects of Malathion on Buffalo Blood Culture. Asian-Australas J Anim Sci 1996; 9(4):449-454.	Asian-Australas J Anim Sci	Linfócitos de bode de sangue periférico	Malathion (MW 330) e parationa individualmente	Foi observado um aumento estatisticamente significativo (p≤0,05) na frequência de alterações cromossômicas dos linfócitos tratados com 100µg/ml de malathion (9,5%) comparadas ao controle (5,5%). Em altas doses (150 e 200 µg/ml) as frequências de alterações induzidas foram altamente significativas (p≤0,01). A incidência de quebras cromossômicas, cromossomos dicêntricos e translocações foram maiores que os outros tipos de alterações encontradas.
Balaji e Sasikala, 1993³⁷37 Balaji M, Sasikala K. Cytogenetic effect of malathion in in vitro culture of human peripheral blood. Mutat Res 1993; 301:13-17.	Mutat Res	Linfócitos do sangue periférico humano	Malathion	Os resultados mostram que o malathion provoca um aumento dose-dependente de alterações cromossómicas, assim como - SCEs em culturas de leucócitos humanos. Foi observada uma diminuição dose-dependente no índice mitótico em todas as concentrações no presente estudo. Assim, os resultados sugerem que o malathion é um mutágeno leve e em concentrações mais elevadas pode causar genotoxicidade em humanos.
Johnson, 1992³⁸38 Johnson BT. An Evaluation of a Genotoxicity Assay With Liver S9 for Activation and Luminescent Bacteria for Detection. Environ Toxicol Chem 1992; 11:473-480.	Environ Toxicol Chem	Variantes, isolados mutantes escuros, da bactéria luminescente Photobacterium phosphoreum.	Progenotoxinas, genotoxinas, não-genotóxicos (grupo controle, malathion incluído) e solventes	O malathion e outras 4 substâncias consideradas não-genotóxicas (carbofunadas, ftalato de di-2-etilhexilo, simina e permetrina) não apresentaram respostas genotóxicas ou citotóxicas em doses teste de ≤ 10 µg por tubo (dados não mostrados).
Garry et al., 1990³⁹39 Garry VF, Nelson RL, Griffith J, Harkins M. Preparation for Human Study of Pesticide Applicators: Sister Chromatid Exchanges and Chromosome Aberrations in Cultured Human Lymphocytes Exposed to Selected Fumigants. Teratog Carcinog Mutagen 1990; 10:21-29.	Teratog Carcinog Mutagen	Linfócitos humanos de sangue periférico	Malathion, carbon tetrachloride, carbon disulfide, methyl bromide e chloropicrin	Foram observados aumentos dose-dependente estatisticamente significativos (P<0,05) das SCEs nos linfócitos humanos tratados com malathion a curto prazo (1/2 hora). Também foram observados aumentos dose-dependente das alterações cromossômicas demonstradas com ou sem ativação da fração S-9 microssomal (homogeneizado de fígado de rato). Em altas doses do organofosforado, foram encontrados dicêntricos e figuras tetrarradiais.
Pednekaret al., 1987⁴⁰40 Pednekar MD, Gandhi SR, Netrawali MS. Evaluation of Mutagenic Activities of Endosulfan, Phosalone, Malathion, and Permethrin, Before and After Metabolic Activation, in the Ames Salmonella Test. Environ Contam Toxicol 1987; 38:925-933.	Environ Contam Toxicol	Cepas do testador Salmonella Typhimurium TA 97a, TA 98 e TA 100	Malathion e fosalona (organofosforados), endosulfan (organoclorado) e permetrina (piretróide),	Não foram observadas atividades mutagênicas do malathion nas respectivas doses não tóxicas (33 mg/L) e 90% tóxicas (1650mg/L), antes ou depois da ativação com fração S9 (pós-mitocondrial) de fígado de rato com três cepas do testador Salmonella Typhimurium TA 97a, TA 98 e TA 100, no sistema de ensaio Ames Salmonella, nem após a sua ativação com extrato microbiano cecal de rato no mesmo sistema.
Houk e DeMarini, 1987⁴¹41 Houk VS, DeMarini DM. Induction of prophage lambda by chlorinated pesticides. Mutat Res 1987; 182:193-201.	Mutat Res	Cepas de Escherichia coli B/r	malathion (73,5% de pureza), monuron, p,p'-DDT, mirex, lindane, nitrofen, chlordane, toxaphene, captana, e dichlorvós.	O malathion não foi detectado pelo ensaio de indução de fago-MicroScreen (sistema miniaturizado que utiliza indução de prófago em Escherichia coli X como um indicador do dano genético)
Wiaderkiewicz et al., 1986⁴²42 Wiaderkiewicz R, Walter Z, Reimschussel W. Sites of Methylation of DNA Bases by the Action of Organophosphorus Insecticides In Vitro. Acta Biochim Pol 1986; 33(2):73-85.	ActaBiochim Pol	DNA de timo de bezerro	Malathion, DDVP, parationa-metílica e methylbromphenvinphos	Todos os inseticidas organofosforados estudados reagem com o DNA in vitro causando metilação de bases nitrogenadas. A cinética de metilação de bases purínicas no DNA pelo [¹⁴C]malathion mostrou que esse processo foi um pouco lento, atingindo seu máximo após 96 horas da reação. Incubação mais longa não resultou em aumento significativo no número de bases alquiladas (provavelmente devido a dois processos de competição: alquilação adicional do DNA e remoção hidrilítica de bases de purina alquiladas da cadeia polinucleotídica). Methylbromphenvinphos pareceu ser o inseticida organofosforado mais reativo, seguido pelo parationa-metílica e malathion.
Ma et al.1983⁴³43 Ma TH, Anderson VA, Harris MM, Bare JL. Tradescantia-Micronucleus (Trad-MCN) Test on the Genotoxicity of Malathion. Environ Mutagen 1983; 5:127-137.	Environ Mutagen	Estacas de plantas do clone Tradescantia 03 e 4430	Malathion (Malathion 5, emulsionante, 55 % de ingrediente ativo)	A genotoxicidade do malathion líquido (solução de malathion/água desionizada) absorvida através do caule foi muito baixa e muitas vezes mascarada pela alta toxicidade, causando mortes celulares no caule, folhas e meiócitos. O spray de malathion, na dosagem de 0,435% numa câmara fechada ou numa população aberta de plantas, obteve respostas negativas. Os vapores de malathion, em dosagens de 0,15-0,25%, induziram frequências significativamente superiores (0,05) de micronúcleos acima dos controles e alteraram a estrutura nuclear para formar núcleos de tamanho desigual e quebras múltiplas em cada uma das quatro células de uma tétrade. Também causou degeneração dos núcleos, "protrusões nos núcleos" e inibição do crescimento celular. Dosagens mais elevadas (acima de 0,25%) foram tóxicas.
Gilot-Delhalle et al., 1983⁴⁴44 Gilot-Delhalle J, Colizzi A, Moutschen J, Moutschen-Dahmen M. Mutagenicity of some organophosphorus compounds at the ade6 locus of Schizosaccharomyces pombe. Mutat Res 1983; 117:139-148.	Mutat Res	Levedura Schtzosaccharomyces pombe (um mutante isogênico no locus ade6) e fígados de ratos machos da cepa Q	12 inseticidas organofosforados, incluindo o malathion (em combinação com trichlorfon)	Foram investigados os efeitos de 3 combinações de trichlorfon com cada derivado de metil, malathion, parationa-metílica e methylazinphos. O aumento da frequência de mutação induzida por trichlorfon, por si só, corrobora os efeitos obtidos nas primeiras experiências (de mutagenicidade no sistema de teste de mutação para a frente ade6 da levedura Schtzosaccharomyces pombe) bem como a eficiência das frações do fígado microssomais S9. A mesma conclusão pode ser alcançada para o malathion e os outros dois compostos organofosforados que produziram efeitos positivos. Houve, nos 3 casos, um efeito sinérgico para a mutagenicidade entre trichlorfon e o segundo composto (P <0,001 em X_c²). Este efeito sinérgico foi maior para o parationa-metílica do que para o malathion e maior para este último composto do que para o methylazinphos.

Autores, Ano	Periódico	População Alvo	Exposição	Principais Resultados Identificados
Hussain et al. 2015⁴⁸48 Hussain R, Mahmood F, Khan A. Genotoxic and Pathological Effects of Malathion in Male Japanese Quail (Coturnix japonica). Pak J Agri Sci 2015; 52(4):1149-1156.	Pak J Agri Sci	Codorniz japonês macho (ave) (Coturnix japonica)	Malathion (95% grau técnico)	A frequência de eritrócitos micronucleados e binucleados aumentou significativamente em aves dos grupos D (60 dias) ao F(100 dias) em todos os dias experimentais. A frequência de eritrócitos nucleados em "blebbed" nos dias 34 e 51 nos grupos E (80 dias) ao G (120 dias) aumentou significativamente.
Omran e Omer, 2015⁴⁹49 Omran OM, Omer OH. The effects of alpha-lipoic acid on breast of female albino rats exposed to malathion Histopathological and immunohistochemical study. Pathol Res Pract 2015; 211:462-469.	Pathol Res Pract	Ratos fêmeas Wistar	Malathion (≥ 95%) e ácido alfa-lipóico	Alterações histológicas na mama marcada por alterações fibrocísticas, hiperplasia atípica e alterações malignas, sugerindo que a exposição crônica ao malathion pode produzir consequências para a saúde humana a longo prazo.
Selmi et al. 2015⁵⁰50 Selmi S, El-Fazaa S, Gharbi N. Oxidative stress and alteration of biochemical markers in liver and kidney by malathion in rat pups. Toxicol Ind Health 2015; 31(9):783-788.	Toxicol Ind Health	Ratos machos Wistar	Malathion (fyfanon 50 EC 500 g/L)	Induziu estresse oxidativo avaliado pelo aumento do teor de malondialdeído (MDA), refletindo uma lipoperoxidação, diminuição do conteúdo dos grupos tiol e esgotamento de atividades enzimáticas como superóxido dismutase (SOD) e catalase (CAT), enzimas antioxidantes hepáticas e renais, e diminuiu significativamente (p < 0,01) as atividades dessas enzimas.
Calaf e Echiburú-Chau, 2012⁵¹51 Calaf GM, Echiburú-Chau C. Synergistic effect of malathion and estrogen on mammary gland carcinogenesis. Oncol Rep 2012; 28:640-646.	Oncol Rep	Ratos fêmeas virgens da cepa Sprague-Dawley	Estrógeno e malathion (individualmente e em mistura)	Aumento significativo (p <0,05) no tamanho dos ductos na fase de proliferação (dsp / mm2) da glândula mamária, e no número de camadas epiteliais em comparação com os controles. O aumento dos ductos proliferativos induzidos pelo efeito do malathion após 10 e 20 dias, coincidiu com o aumento da expressão da proteína p53 mutante. A combinação de malathion e estrógeno induziu uma maior alteração celular nas glândulas mamárias do rato do que o estrógeno ou malathion isoladamente.
Alfaro-Lira et al., 2012⁵²52 Alfaro-Lira S, Pizarro-Ortiz M, Calaf GM. Malignant Transformation of Rat Kidney Induced by Environmental Substances and Estrogen. Int J Environ Res Public Health 2012; 9:1630-1648.	Int J Environ Res Public Health	Ratos fêmeas virgens da cepa Sprague-Dawley	Malathion e 17β-estradiol (estrógeno), individualmente e em mistura	A combinação de malathion e estrogênio induziu maiores alterações na seção tubular dos rins em comparação com qualquer substância isolada. O malathion causou vários tipos de danos em relação ao controle, como um aumento significativo (p <0,05) no grau de hipertrofia glomerular, sinais de danos tubulares e proliferação na zona hilium e proliferação atípica nas zonas cortical e hiliar em comparação com o grupo controle. Estas anormalidades podem ser sugeridas como um sinal de progressão de malignidade.
Giri et al., 2012⁵³53 Giri A, Yadav SS, Giri S, Sharma GD. Effect of predator stress and malathion on tadpoles of Indian skittering frog. Aquat Toxicol 2012; 106-107:157-163.	Aquat Toxicol	Sapo indiano skittering (Euflictis cyanophlyctis)	Malathion (50% EC formulação comercial)	Induziu a formação de micronúcleos (MN) nos eritrócitos dos girinos de forma concentração-dependente. A concentração-dependente aumentada na frequência de MN nos eritrócitos durante o período de estudo de 96h após diferentes concentrações de malathion indicam, claramente, o potencial clastogénico do agrotóxico em E. cianophlyctts.
Giri et al., 2011⁵⁴54 Giri A, Giri S, Sharma GD. Malathion and Fenvalerate Induce Micronuclei in Mouse Bone Marrow Cells. Environ Mol Mutagen 2011; 52:607-613.	Environ Mol Mutagen	Camundon-gos albinos Swiss	Malathion (95% de pureza) e Fenvalerato	O malathion induz um aumento dose-dependente na frequência de eritrócitos policromáticos (PCEs) micronucleados em células da medula óssea de camudongos, o que reforça o potencial clastogênico e/ou aneugênico do malathion.
Calaf e Garrido, 2011⁵⁵55 Calaf GM, Garrido F. Catechol estrogens as biomarkers for mammary gland cancer. Int J Oncol 2011; 39:177-183.	Int J Oncol	Ratos fêmeas virgens da cepa Sprague-Dawley	Malathion e 17β-estradiol (estrógeno), ambos individualmente e em mistura	Alterações progressivas nos ductos das células mamárias foram observadas pelo efeito do malathion. Foram originados ductos significativamente aumentados em tamanho e número de células por milímetro quadrado e tumores como carcinoma ductal. O tratamento em combinação de estrógeno e malathion deu origem a tumores constituídos tanto de ductos proliferativos como de lóbulos secretores.
Bernhardt et al., 2011⁵⁶56 Bernhardt V, D'Souza J, Shantaram M. In vivo genetic damage induced by commercial Malathion and the antigenotoxic role of Withania somnifera. Int J Integr Biol 2011; 11(2):78.	Int J Integr Biol	Camundon-gos albinos Swiss	Classe comercial de Malathion (50%) e Withania somnifera L (como agente antigenotóxico).	Aumento na formação de cometas (Ensaio Cometa) em comparação com o controle de óleo de amendoim (valor de p <0,001). O dano ao DNA foi causado pelo malathion de maneira dose-dependente.
Echiburú-Chau e Calaf, 2008⁵⁷57 Echiburú-Chau C, Calaf GM. Rat lung cancer induced by malathion and estrogen. Int J Oncol 2008; 33:603-611.	Int J Oncol	Ratos fêmeas virgens da cepa Sprague-Dawley	Malathion e 17ß-estradiol (individualmente e combinados).	Numerosos tipos de lesões pré-neoplasicas e neoplásicas foram encontradas no epitélio bronquiolar de ratos como hiperplasia, metaplasia escamosa, carcinoma in situ e carcinoma invasivo, o que sugere um sinal de progressão da malignidade com maior possibilidade do desenvolvimento de câncer de pulmão.
R´eus et al., 2008⁵⁸58 R´eus GZ, Valvassori SS, Nuernberg H, Comim CM, Stringari RB, Padilha PT, Leffa DD, Tavares P, Dagostim G, Paula MMS, Andrade VM, Quevedo J. DNA damage after acute and chronic treatment with malathion in rats. J Agric Food Chem 2008; 56:7560-7565.	J Agric Food Chem	Ratos adultos machos Wistar	Malathion	Aumento de danos ao DNA no sangue total de ratos Wistar notadamente nas doses mais elevadas. No hipocampo, houve aumento dos danos ao DNA.
Giria et al.,2002⁵⁹59 Giria S, Prasad SB, Giri A, Sharma GD. Genotoxic effects of malathion: an organophosphorus insecticide, using three mammalian bioassays in vivo. Mutat Res 2002; 514:223-231.	Mutat Res	Camundongos albinos Swiss	Malathion	Vários tipos de alterações cromossômicas, que consistiram em tipos cromatídicos e isocromáticos de gaps e quebras, double minutes (incluídos entre quebras isocromáticas), permutas, e uniões de cromátides irmãs (SCU). Verificou-se que as quebras do tipo de cromatídicas eram mais frequentes do que outras. O malathion induziu uma freqüência significativamente maior de alterações (p <0,001) para todas as três doses testadas. A curva dose-resposta mostra um aumento linear na freqüência de alterações com doses crescentes (r = 0,9734, p <0,05). Todas as três doses agudas de malathion, induziram uma frequência significativamente mais alta (p <0,001) de troca de cromátides irmãs (SCEs) em comparação com o valor do controle. Além disso, para as mesmas doses, observaram-se aumentos significativos (p <0,02, 0,001 e 0,001, respectivamente) na frequência de anomalias da cabeça de espermatozóides em comparação com o controle não tratado.
Cabello et al., 2001⁶⁰60 Cabello G, Valenzuela M, Vilaxa A, Durán V, Rudolph I, Hrepic N, Calaf G. A Rat Mammary Tumor Model Induced by the Organophosphorous Pesticides Parathion and Malathion, Possibly through Acetylcholinesterase Inhibition. Environ Health Perspect 2001; 109(5):471-479.	Environ Health Perspect	Ratos fêmeas Sprague-Dawley	Eserina, parationa e malathion (inibidores de colinesterase)	Aumento significativo (p <0,05) no tamanho dos "terminal end buds" (TEBs) da glândula mamária, assim como no número de camadas epiteliais. Estas estruturas aumentaram de tamanho e houve desenvolvimento de carcinomas mamários.
Amer et al., 1996⁶¹61 Amer SM, Fahmy MA, Donya SM. Cytogenetic Effect of Some Insecticides in Mouse Spleen. J Appl Toxicol 1996; 16(1):1-3.	J Appl Toxicol	Ratos	Malathion (100% puro), Dursban, Sevin, Lannate, DMSO e DDT (inseticidas)	Indução de alterações cromossômicas em células de baço de rato, cuja percentagem foi altamente significativa estatisticamente. Foram observadas alterações estruturais como gaps cromatídicos e cromossômicos, mas os primeiros foram as formas dominantes.
Fourernan et al., 1994⁶²62 Fourernan P, Mason JM, Valencia R, Zirnrnering S. Chemical Mutagenesis Testing in Drosophila. X. Results of 70 Coded Chemicals Tested for the National Toxicology Program. Environ Mol Mutagen 1994; 23:208-227.	Environ Mol Mutagen	Adultos machos de Drosophila melanogaster	70 produtos químicos, incluindo o malaoxon	O malaoxon foi considerado como mutagênico, juntamente com outros 15 produtos químicos, no teste de letalidade recessiva ligada ao sexo (sex-linked recessive lethal, SLRL), ensaio SLRL.
Hoshiya et al., 1993⁶³63 Hoshiya T, Hasegawa R, Hakoi K, Cui L, Ogiso T, Cabral R, Ito N. Enhancement by non-mutagenic pesticides of GST-P positive hepatic foci dlevelopment rat initiated with diethylnitrosamine in the rat. Cancer Lett 1993; 72:59-64.	Cancer Lett	Ratos F344 machos	Dietilnitrosamina (DEN), malathion, vinclozolin, S,S,S-tributilfosforotritioato (DEF), tecnazene, isoproturon e diclorana (individualmen-te e em combinação com DEN)	Malathion foi positivo na análise de glutationa S-transferase forma placentária (glutathione S-transferase placental, GST-P) foco positivo, juntamente com outros 4 agrotóxicos. Os resultados sugerem que o malathion possui atividade promotora de tumores no fígado.
Hasegawa e Ito, 1992⁶⁴64 Hasegawa R, Ito N. Liver medium-term bioassay in rats for screening of carcinogens and modifying factors in hepatocarcinogenesis. Fd Chem Toxic 1992; 30(11):979-992.	Fd Chem Toxic	Ratos F344	94 compostos químicos, incluindo o malathion	Aumento significativo (p<0,05) na indução do GST-P (glutationa S-transferase forma placentária) foco positivo em comparação aos níveis do controle hepatócitos dos ratos.
Hoda e Sinha, 1990⁶⁵65 Hoda MQ, Sinha SP. Protective role of ascorbic acid and vitamin B-complex against pesticide-induced clastogeny in bone marrow cells of mice. Internat J Vit Nutr Res 1991; 61:155-158.	Internat J Vit Nutr Res.	Ratos Mus musculus	Malathion e Rogor (agrotóxicos) e Vitaminas B e C (efeito protetor)	Ambos os agrotóxicos aumentaram significativamente as anormalidades cromatídicas e cromossômicas em células da medula óssea dos ratos.
Velázquez et al., 1987⁶⁶66 Velázquez A, Creus A, Xamena N, Marcos R. Lack of mutagenicity of the organophosphorus insecticide malathion in Drosophila melanogaster. Environ Mutagen 1987;9:343-348.	Environ Mutagen	Cepas de Drosophila melanogaster	Malathion, 50% de concentrado emulsionável (50% de ingrediente ativo, 50% de xilol e agentes dispersantes e emulsionantes)	Os resultados da indução de perda de cromossomo sexual (sex-chromosome loss, SCL), teste SCL, após alimentação e injeção de adultos, os resultados de SCL e não-disjunção após o tratamento de larvas de terceiro estágio foram negativos, indicando que o malathion também é ineficaz na produção de perdas totais ou parciais de cromossomos sexuais e não-disjunção.
Alina Dzwonkowska e Henryk Hiibner, 1986⁶⁷67 Dzwonkowska A, Hiibner H. Induction of chromosmal aberrations in the Syrian hamster by insecticides tested in vivo. Arch Toxicol 1986; 58:152-156.	Arch Toxicol	Hamster sírio (Mesocricetus auratus)	Malathion, demeton, dimetoato, dichlorvós, endosulfan, trichlorofon, carbaril, lindane, methoxychlor e propoxur	Aumentos estatisticamente significativos (p < 0,05) no número de células com alterações cromossômicas na medula óssea dos hamsters sírios tratados com malathion.
Degraeve et al., 1985⁶⁸68 Degraeve N, Chollet MC, Moutschent J. Mutagenic efficiency of organophosphorus insecticides used in combined treatments. Environ Health Perspect 1985; 60:395-398.	Environ Health Perspect	Ratos machos (cepa Q)	Trichlorfon individualmen-te e combinado com malathion ou parationa-metílica ou methylazinphos (todos com 99% de pureza)	A frequência de alterações cromossômicas nas metáfases da medula óssea não foi maior nos ratos machos tratados.
Degraeve et al., 1984⁶⁹69 Degraeve N, Chollet MC, Moutschen J. Cytogenetic and genetic effects of subehronic treatments with organophosphorus insecticides. Arch Toxicol 1984; 56:66-67.	Arch Toxicol	Ratos machos (cepa Q)	Malathion, dichlorvós, dimetoato, parationa-metílica e trichlorfon (todos com 99% de pureza)	A porcentagem de quebras cromossômicas nas células da medula óssea, não atingiu 0,5%. Foi observada uma troca cromossômica simples no grupo tratado com malathion e a frequência de gaps foi inferior ao nível do controle. Em espermatogônias, a frequência dos diferentes tipos de lesões cromossômicas foi muito baixa. O número de quebras cromossômicas observadas nos espermatócitos primários não foi significativamente aumentado. Alguns gaps (menos de 0,1%) foram detectados, mas translocações não foram observadas. No ensaio de mutação letal dominante, para cada grupo tratado, o número de embriões vivos por ninhada foi normal. A percentagem de perdas pré-implantação não foi significativamente aumentada e a frequência de mortalidade fetal pós-implantação foi inferior ao nível de controle.
Degraeve et al., 1984⁷⁰70 Degraeve N, Chollet MC, Moutschen J. Evaluation of the mutagenic potential of four commercial mixtures of insecticides. Fd Che Toxic 1984; 22(8):683-687.	Fd Che Toxic	Ratos (cepa Q)	Luxan Tue-Taons, Metadipterex, Dynafos (155g de malathion, 60g de dichlorvós e 75g de carbaril/litro) e Phosan Plus (95g de dimetoato, 100g de malathion e 100g de methoxychlor/litro) (misturas comerciais de inseticidas)	Não houve indução de alterações cromossômicas nas células da medula óssea, espermatogonias ou espermatócitos primários dos ratos injetados intraperitonealmente com as substâncias. Nenhuma evidência de potenciais efeitos genéticos foi obtida no ensaio de mutação letal dominante.
Dulout et al., 1983⁷¹71 Dulout FN, Pastori MC, Olivero OA. Malathion-induced chromosomal aberrations in bone- marrow cells of mice: dose-response relationships. Mutat Res 1983; 122:163-167.	Mutat Res	Ratos da cepa BALB/c	Malathion (95,5%)	O efeito clastogênico do malathion foi evidenciado pela indução de alterações do tipo subcromatídicas e cromatídicas em relação à dose utilizada, em células da medula óssea dos ratos. Os animais apresentaram aumento na frequência de metáfases anormais, gaps, quebras e permutas cromatídicas em relação aos controles durante os vários intervalos de tempo, numa relação direta dose-resposta, sendo o dano cromossômico induzido foi proporcional à dose de malathion.

Autores, Ano	Periódico	Delineamento do estudo	População alvo	País	Exposição	Principais Resultados Identificados
Andreotti et. al., 2015⁷⁶76 Andreotti G, Hoppin JA, Hou L, Koutros S, Gadalla SM, Savage SA, Lubin J, Blair A, Hoxha M, Baccarelli A, Sandler D, Alavanja M, Freeman LEB. Pesticide use and relative leukocyte telomere length in the agricultural health study. PLoS ONE 2015; 10(7):e0133382.	PLoS ONE	Transversal	Trabalhadores aplicadores de agrotóxicos do sexo masculino	EUA	Malathion	Foram encontradas associações significativas entre o uso recente de malathion e o RTL (comprimento relativo do telômero) mais curto (p = 0,03), sugerindo que que o comprimento dos telômeros de leucócitos pode ser afetado pelo uso recente (e cumulativo) de certos agrotóxicos.
Arshad et al., 2015⁷⁷77 Arshad M, Siddiqa M, Rashid S, Hashmi I, Awan MA, Ali MA. Biomonitoring of toxic effects of pesticides in occupationally exposed individuals. Saf Health Work 2015; 7:156-160.	Saf Health Work	Transversal	Trabalhadores de uma indústria de agrotóxicos	Paquistão	Mistura complexa de agrotóxicos, incluindo o malathion	A contagem de leucocitos aumentou significativamente com o aumento do periodo de exposicao entre os trabalhadores expostos. No Ensaio Cometa, o comprimento medio da cauda do DNA estimado nas celulas sanguíneas de trabalhadores expostos foi significativamente maior do que nos individuos no grupo controle. Malathion foi detectado em 72% das amostras de sangue. A curva de ajuste linear mostrou uma correlação significativa (R2 = 0,91) da concentracao de malathion com o comprimento da cauda do cometa. A correlacao linear entre os residuos de malathion no sangue e os danos ao DNA e muito alarmante e destaca os riscos envolvidos na exposicao direta durante a atividade de producao.
Lerro et al., 2015⁷⁸78 Lerro, Koutros S, Andreotti G, Friesen MC, Alavanja MC, Blair A, Hoppin JA, Sandler DP, Lubin JH, Ma X, Zhang Y, Freeman LEB. Organophosphate insecticide use and cancer incidence among spouses of pesticide applicators in the Agricultural Health Study. Occup Environ Med 2015; 72:736-744.	Occup Environ Med	Coorte prospectiva	Mulheres cônjuges de aplicadores de agrotóxicos	EUA	10 organofosfora-dos, incluindo o malathion	O uso de malathion foi associado a um risco significativamente aumentado de cancer de tireoide (RR = 2,04; IC 95%: 1,14 a 3,63). Foram observadas, tambem, interacoes significativas com o estado menopausal das mulheres e o malathion para o risco de cancer ovariano (Pinteraction = 0,04).
Alavanja et al., 2014⁷⁹79 Alavanja MCR, Hofmann JN, Lynch CF, Hines CJ, Barry KH, Barker J, Buckman DW, Thomas K, Sandler DP, Hoppin JA, Koutros S, Andreotti G, Lubin JH, Blair A, Freeman LEB. Non-hodgkin lymphoma risk and insecticide, fungicide and fumigant use in the agricultural health study. PLoS ONE 2014; 9(10):e109332.	PLoS ONE	Coorte prospectiva	Agricultores e aplicadores comerciais de agrotóxicos	EUA	Malathion (entre 50 agrotóxicos específicos)	Mostrou riscos elevados, porem nao significativos, com relacao aos casos de Linfoma Nao-Hodgkin (LNH) subtipo celulas B folicular.
Koutros et al., 2013⁸⁰80 Koutros S, Berndt SI, Barry KH, Andreotti G, Hoppin JA, Sandler DP, Yeager M, Burdett LA, Yuenger J, Alavanja MCR, Freeman LEB. Genetic susceptibility loci, pesticide exposure and prostate cancer risk. PLoS ONE 2013; 8(4):e58195.	PLoS ONE	Caso controle	Aplicadores de agrotóxicos licenciados em Iowa e Carolina do Norte	EUA	Malathion (entre 50 agrotóxicos)	Entre os homens portadores de dois alelos T à rs2710647 na proteína 1 de ligação ao domínio EH (EHBP1), o risco de câncer de próstata em pacientes com baixa utilização de malation foi de 2,17 vezes aqueles sem uso (95% IC: 0,91, 5,14) e naqueles com uso de malathion alto foi 3,43 vezes aqueles sem uso (IC 95%: 1,44-8,15) (P-interação = 0,003).
Cabello et al., 2013⁸¹81 Cabello G, Valenzuela-Estrada M, Siques P, Brito J, Parra E, Valdivia U, Lavin C, Manríquez A, Ortega A. Relation of breast cancer and malathion aerial spraying in Arica, Chile. Int J Morphol 2013; 31(2):640-645.	Int J Morphol	Caso controle	Mulheres residentes de Arica e de Iquique	Chile	Malathion	As mulheres com mais tempo de exposição ao malathion foram 5.7 vezes mais propensas a serem diagnosticados com câncer de mama (OR = 5,7; p <0,02). As metástases foram encontradas em 30,5% do grupo exposto ao malathion e apenas em 16% no grupo nunca exposto (p <0,05) sugerindo que o aumento da taxa de mortalidade por câncer de mama ocorrendo em Arica tem uma correlação significativa com a exposição ao malathion pulverizado sobre a cidade há mais de 30 anos.
Kachuri et al., 2013⁸²82 Kachuri L, Demers PA, Blair A, Spinelli JJ, Pahwa M, McLaughlin JR, Pahwa P, Dosman JA, Harris SA. Multiple pesticide exposures and the risk of multiple myeloma in Canadian men. Int J Cancer 2013; 133:1846-1858.	Int J Cancer	Caso controle	Homens residentes de seis províncias canadenses	Canadá	Herbicidas (2,4-D; Glifosato e Mecoprop), inseticidas (Methoxychlor; Malathion; Chlordane; DDT; Carbaril e Lindane) e fungicidas (Mercury dust; Captana e Formaldehyde)	A relação de Odds Ratio ajustada para o mieloma múltiplo em relação à exposição ao malathion: OR (95% IC) = 1,12 (0,71, 1,74). Excluindo-se os respondentes por procuração: OR= 1,28 (0,79, 2,07)
Koutros et al., 2012⁸³83 Koutros S, Freeman LEB, Lubin JH, Heltshe SL, Andreotti G, Barry KH, DellaValle CT, Hoppin JA, Sandler DP, Lynch CF, Blair A, Alavanja MCR. Risk of total and aggressive prostate cancer and pesticide use in the Agricultural Health Study. Am J Epidemiol 2012; 177(1):59-74.	Am J Epidemiol	Coorte prospectiva	Agricultores e aplicadores comerciais de agrotóxicos	EUA	Malathion (entre 48 agrotóxicos)	Quatro inseticidas foram associados ao câncer de próstata agressivo, entre eles o malathion com RR para Q4 vs. não exposto = 1,43, IC 95%: 1,08; 1,88; Ptrend = 0,04).
Pahwa et al., 2012⁸⁴84 Pahwa M, Harris SA, Hohenadel K, McLaughlin JR, Spinelli JJ, Pahwa P, Dosman JA and Blair A. Pesticide use, immunologic conditions, and risk of non-Hodgkin lymphoma in Canadian men in six provinces. Int J Cancer 2012; 131:2650-2659.	Int J Cancer	Caso controle	Homens com ≥ 19 anos	Canadá	[1,1'-(2,2,2-trichloroethylidene)bis[4-chlorobenzene]; 1,1,1-trichloro-2,2bis(4-chlorophenyl) ethane (DDT), malathion, (4-chloro-2-methylphenoxy)ácido acético (MCPA), mecoprop e (2,4dichlorophenoxy)acetic acid (2,4-D)	Os indivíduos com asma, alergias ou febre do feno (hay fever) que relataram uso de malathion, controversamente, apresentaram menor risco de LNH (OR = 1,25; IC95%: 0,69-2,26) em relação a indivíduos sem nenhuma dessas condições (OR = 2,44, IC 95%: 1,65-3,61). Foram observados efeitos semelhantes para asma e alergias avaliadas individualmente.
Barry et al., 2011⁸⁵85 Barry KH, Koutros S, Berndt SI, Andreotti G, Hoppin JA, Sandler DP, Burdette LA, Yeager M, Freeman LEB, Lubin JH, Ma X, Zheng T, Alavanja MCR. Genetic variation in base excision repair pathway genes, pesticide exposure, and prostate cancer risk. Environ Health Perspect 2011; 119(12):1726-1732.	Environ Health Perspect	Caso controle	Aplicadores brancos de agrotóxicos do Estudo de Saúde Agrícola (AHS)	EUA	Malathion (entre 39 agrotóxicos)	Não foi encontrada associação positiva entre a exposição malathion e o câncer de próstata (exposição baixa: OR (95% IC) = 0,88 (0,69, 1,13). Exposição alta: OR (95% IC) = 0,80 (0,62, 1,04).
Pahwa et al., 2011⁸⁶86 Pahwa P, Karunanayake CP, Dosman JA, Spinelli JJ, McLaughlin JR, Cross-Canada Group. Soft-tissue sarcoma and pesticides exposure in men results of a canadian case-control study. J Occup Environ Med 2011; 53(11):1279-1286.	J Occup Environ Med	Caso controle	Homens residentes de seis províncias canadenses	Canadá	Malathion entre outros agrotóxicos (herbicidas, inseticidas, fungicidas)	Não foram encontradas associações significativas entre a incidência de Sarcoma de tecido mole (STS) e a frequência da exposição ao malathion.
Hohenadel et al., 2011⁸⁷87 Hohenadel K, Harris SA, McLaughlin JR, Spinelli JJ, Pahwa P, Dosman JA, Demers PA, Blair A. Exposure to multiple pesticides and risk of non-hodgkin lymphoma in men from six canadian provinces. Int J Environ Res Public Health 2011; 8:2320-2330.	Int J Environ Res Public Health	Caso controle	Homens de seis províncias canadenses	Canadá	Malathion entre outros agrotóxicos (herbicidas, inseticidas, fungicidas) - 36 combinações de agrotóxicos	Aumento no risco associado de Linfoma Nao-Hodgkin a utilizacao do malathion em combinacao com 2,4-D, mecoprope, carbaril, glifosato, e DDT, onde odds ratio foi maior que o uso de cada agrotóxico individualmente.
Band et al., 2011⁸⁸88 Band PR, Abanto Z, Bert J, Lang B, Fang R, Gallagher RP, Le ND. Prostate cancer risk and exposure to pesticides in british columbia farmers. Prostate 2011;71:168-183.	Prostate	Caso controle	Pacientes do sexo masculino com câncer de próstata do Registro de Câncer da British Columbia (BCCR) de base populacional e agricultores de BC da matriz de exposição ocupacional (JEM)	Canadá	290 diferentes agentes químicos (destes, 180 agrotóxicos, incluindo o malathion)	A exposição ao malathion apresentou um excesso de risco ao câncer de próstata significante (OR = 1,34; IC 95%: 1,01-1,78), além de uma relação dose-resposta.
Andreotti et al., 2010⁸⁹89 Andreotti G; Hou L; Freeman LEB; Mahajan R; Koutros S; Coble J; Lubin J; Blair A; Hoppin JA; Alavanja M. Body mass index, agricultural pesticide use, and cancer incidence in the Agricultural Health Study cohort. Cancer Causes Control 2010; 21:1759-1775.	Cancer Causes Control	Coorte	Aplicadores de agrotóxicos privados licenciados e seus cônjuges residentes em Iowa e Carolina do Norte, e aplicadores comerciais residentes em Iowa, todos do Estudo de Saúde Agrícola (AHS)	EUA	50 agrotóxicos (incluindo o Malathion)	Associações positivas significativas entre o índice de massa corporal (IMC) e câncer de cólon entre os homens que utilizaram malathion.
Andreotti et al., 2008⁹⁰90 Andreotti G, Freeman LEB, Hou L, Coble J, Rusiecki J, Hoppin JA, Silverman DT, Alavanja MCR. Agricultural pesticide use and pancreatic cancer risk in the Agricultural Health Study Cohort. Int J Cancer 2009; 124:2495-2500.	Int J Cancer	Caso controle	Aplicadores de agrotóxicos e cônjuges com cancer pancreático, residentes em Iowa e Carolina do Norte do Estudo de Saúde Agrícola (AHS)	EUA	50 agrotóxicos (incluindo o Malathion), dos quais totalizaram 24 agrotóxicos examinados quanto às exposições sempre/nunca, e 13 agrotóxicos para dias de exposição em tempo da vida com intensidade ponderada.	A utilização (sempre) do malathion foi significativamente inversamente associada ao risco de câncer pancreático (OR = 0,4, IC 95% 0,2-0,9).
Bonner et al., 2007⁹¹91 Bonner MR, Coble J, Blair A, Freeman LEB, Hoppin JA, Sandler DP, Alavanja MCR. Malathion exposure and the incidence of cancer in the Agricultural Health Study. Am J Epidemiol 2007; 166(9):1023-103.	Am J Epidemiol	Coorte prospectiva	Aplicadores de agrotóxicos e seus cônjuges residentes em Iowa e Carolina do Norte do Estudo de Saúde Agrícola (AHS)	EUA	Malathion entre 50 agrotóxicos	Não foram encontradas evidências conclusivas de que a exposição ocupacional ao malathion está associada ao aumento do risco dos cânceres: canceres linfático-hematopoiéticos combinados (mieloma múltiplo, leucemia, linfoma de Hodgkin e NHL); leucemia; NHL; Cânceres de pulmão, próstata, colon e reto, rim e bexiga; e melanoma.
Zeljezic e Garaj-Vrhovac, 2002⁹²92 Zeljezic D, Garaj-Vrhova V. Sister chromatid exchange and proliferative rate index in the longitudinal risk assessment of occupational exposure to pesticides. Chemosphere 2002; 46:295-303.	Chemosphere	Coorte	Os trabalhadores empregados em três diferentes unidades de produção de agrotóxicos (a unidade de síntese de agrotóxicos, a unidade de produção concentrada em emulsão e a unidade de produção de agrotóxicos em pó e líquidos)	Croácia	Mistura complexa de agrotóxicos (atrazine, alacloro, cianazina, 2,4-dichlorophenoxyacetic acid e malathion)	O valor médio de trocas de cromátides-irmãs (SCE) no grupo exposto foi significativamente maior em comparação com o grupo controle. O numero de trocas de cromátides-irmãs (HFC) no grupo exposto em todos os períodos de amostragem foi significativamente maior em comparação com o grupo controle. Os resultados sugerem que o aumento no numero de SCE encontradas nos indivíduos expostos não e o resultado da ação citotóxica ou ação epigenética da mistura de agrotóxico, e sim, da exposição ocupacional crônica a mistura de agrotóxicos.
Garaj-Vrhovac e Zeljezic, 2001⁹³93 Garaj-Vrhovac V, Zeljezic D. Cytogenetic monitoring of croatian population occupationally exposed to a complex mixture of pesticides. Toxicology 2001; 165:153-162.	Toxicology	Coorte	Os trabalhadores empregados em três diferentes unidades de produção de agrotóxicos (a unidade de síntese de agrotóxicos, a unidade de produção concentrada em emulsão e a unidade de produção de agrotóxicos em pó e líquidos)	Croácia	Mistura complexa de agrotóxicos (atrazine, alacloro, cianazina, 2,4-dichlorophenoxyacetic acid e malathion)	O grupo exposto mostrou um aumento no número de alterações cromossômicas e cromatídicas, independente do tempo de amostragem. Os resultados da primeira série de amostragem revelaram cromossomos dicêntricos (n = 17) e trocas cromatídicas (n = 4) no grupo exposto, porém nenhum deles no grupo controle. Na segunda série de amostragem foram observados apenas dicêntricos (n = 4) no grupo exposto, ou seja, o número reduziu significativamente após 8 meses da não-exposição. Foi observada uma frequência de micronúcleos (MN) maior no grupo exposto que nos controles, independentemente do tempo de amostragem. No ensaio cometa, os linfócitos dos trabalhadores expostos expressaram uma migração de DNA maior que o controle.
McDuffie et al., 2001⁹⁴94 McDuffie HH, Pahwa P, McLaughlin JR, Spinelli JJ, Fincham S, Dosman JA, Robson D, Skinnider LF, Choi NW. Non-hodgkin's lymphoma and specific pesticide exposures in men: cross-Canada study of pesticides and health. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2001; 10:1155-1163.	Cancer Epide-miol Bio-markers Prev	Caso controle	Homens residentes em seis províncias canadenses	Canadá	Herbicidas, fungicidas, fumigantes e inseticidas, incluindo o malathion	O Malathion foi o único organofosforado de exposição individual associado de maneira estatisticamente significante ao Linfoma Não-Hodgkin: OR^a (95% CI) = 1,77 (1,28-2,46).
Titenko-Holland et al., 1997⁹⁵95 Titenko-Holland N, Windham G, Kolachana P, Reinisch F, Parvatham S, Osorio AM, Smith MT. Genotoxicity of malathion in human lymphocytes assessed using the micronucleus assay in vitro and in vivo: A study of malathion-exposed workers. Mutat Res 1997; 388:85-95.	Mutat Res	Tranversal/Estudo Experimental in vitro	Linfócitos de sangue periférico humano/ Trabalhadores que estiveram envolvidos no programa de erradicação de mosquito conduzido pelo Departamento de Alimentação e Agricultura da Califórnia - EUA	EUA	Malathion (95% de pureza e 5% de impurezas, incluindo o malaoxon)	Um aumento significativo das células micronucleadas (47,5/1000 linfócitos binucleados versus 16,0/1000 em controle de Dimetilsulfóxido, p <0,001) foi encontrado em linfócitos isolados em níveis de dose elevadas (75-100 µg / ml), concomitantemente com citotoxicidade e uma forte inibição de proliferação (p <0,001). Muitas das células tratadas possuíam também micronúcleos múltiplos.
Pluth et al., 1996⁹⁶96 Pluth JM, Nicklas JA, O'Neill JP, Albertini RJ. Increased frequency of specific genomic deletions resulting from in vitro malathion exposure. Cancer Res 1996; 56:2393-2399.	Cancer Res	Tranversal/ Estudo Experi-mental in vitro	Trabalhador exposto ocupacionalm. (> 5 anos)/Linfócitos de sangue periférico humano	EUA	Malathion (lotes com 1 a 3% contaminação por isomalathion e malaoxon) e fosfina/ Malathion	As frequências mutantes das amostras tratadas mostraram variabilidade intra e interindividual e, em alguns casos, discretos aumentos significativos sobre os controles. Este estudo forneceu a primeira evidência de uma associação entre a exposição ao malathion e mutações específicas em linfócitos T humanos.
Czeizel, 1994⁹⁷97 Czeizel AE. Phenotypic and cytogenetic studies in self-poisoned patients. Mutat Res 1994; 313:175-181.	Mutat Res	Coorte prospectiva	Indivíduos que se auto envenenaram (tentativa de suicídio)	Hungria	Drogas e inseticidas, incluindo o malathion	Um temporário, mas significativo, aumento da aneuploidia nos leucócitos de sangue periférico das primeiras amostras coletadas entre 3 a 6 dias após a intoxicação com malathion (6,3%, p < 0,01). Aumento temporário na taxa de alterações cromatídicas e cromossômicas após a intoxicação de malathion.
Cantor et al., 1992⁹⁸98 Cantor KP, Blair A, Everett G, Gibson R, Burmeister LF, Brown LM, Schuman L, Dick FR. Pesticides and other agricultural risk factors for non-hodgkin's lymphoma among men in Iowa and Minnesota. Cancer Res 1992; 52:2447-2455.	Cancer Res	Caso controle	Homens recém-diagnosticados com linfoma não-Hodgkin e leucemia nos estados de Minnesota e Iowa.	EUA	23 inseticidas específicos utilizados em animais (incluindo o malathion), 34 inseticidas aplicados em culturas (incluindo o malathion), 38 herbicidas e 16 fungicidas.	O primeiro uso antes de 1965 foi associado com maior risco (OR = 1,8/ IC = 1,0, 3,3) do que aqueles sempre manipularam (OR = 1,3/ IC = 0,9, 2,1), e foi significativo para o uso relatado precocemente de malathion, como inseticida animal. O OR para o manuseio, mistura ou aplicação pessoal de inseticidas específicos que poderiam ter sido usados tanto em animais como em colheitas antes de 1965, evidencia um risco significativamente elevado para malathion (OR = 1,8, IC = 1,1-3,1, 31 casos).
Rupa et al., 1991⁹⁹99 Rupa DS, Reddy PP, Sreemannarayana K, Reddi OS. Frequency of sister chromatid exchange in peripheral lymphocytes of male pesticide applicators. Environ Mol Mutagen 1991; 18:136-138.	Environ Mol Mutagen	Transversal	Homens aplicadores de agrotóxicos	Índia	Mistura de DDT, BHC, endosulfan (35%), malathion, Parationa-metílica, phosphamidon, monocrotophos, quinalphos, dimetoato, fenvelrate ou cipermetrina	Foi observada uma diferença estatisticamente significativa (p < 0,05) entre a média da frequência de trocas de cromátides-irmãs por célula no grupo do controle (3,57) e da frequência do grupo exposto (8,46). A freqüência de SCE também foi significativamente maior no grupo exposto em todas as durações de exposição (1 a 10 anos, 11 a 20 anos e >20 anos).
Rupa et al., 1989¹⁰⁰100 Rupa DS, Reddy PP, Reddi OS. Frequencies of chromosomal aberrations in smokers exposed to pesticides in cotton fields. Mutat Res 1989; 222:37-41.	Mutat Res	Transversal	Fumantes expostos a agrotóxicos, não fumantes (controle I) e fumantes não expostos (controle II)	Índia	Mistura de malathion, DDT, BHC, endosulfan, Parationa-metílica, monocrotophos, quinolphos, dimetoato, phosphomidon, cipermetrina e fenvelrate	As alterações do tipo cromatídicas foram maiores no controle II em comparação com o controle I. Observaram-se alterações do tipo isocromatídicas (gaps (0,04), quebras (0,02), fragmentos (0,13) e dicêntricos (0,52) no controle II enquanto foram ausentes no controle I. Na população exposta a agrotóxicos, o número de gaps e quebras cromossômicas aumentou quando comparado ao controle II. Um aumento semelhante foi observado nos fragmentos, deleções e dicêntricos na população exposta em relação ao controle II. Os poliplóides aumentaram com a duração da exposição aos agrotóxicos. A análise estatística revelou que houve um aumento significativo (p <0,05) nas alterações cromossómicas totais em fumantes expostos a agrotóxicos comparados com os fumantes não expostos a agrotóxicos.

[1] Colaboradores

PL Bastos participou da coleta e análise dos dados, na concepção e redação final do artigo. AFT Lima participou da coleta e análise dos dados e revisão do texto final. AM Gurgel participou na concepção do artigo, na análise dos dados e na revisão do texto final. IGD Gurgel participou da análise dos dados, na concepção, redação e revisão final do artigo.

Brasil

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Carcinogenicidade e mutagenicidade do malathion e seus dois análogos: uma revisão sistemática

Resumo