Mediadores imunoinflamatórios na patogênese do diabetes mellitus

RESUMO

Caracterizado como uma síndrome metabólica de múltiplas consequências para a vida de seus portadores, o diabetes mellitus é também classificado como uma doença crônica não transmissível de grande abrangência no mundo. Trata-se de uma doença complexa, com diversos pontos de vista, dentre eles a relação entre processo inflamatório, obesidade e resistência à ação da insulina, devido à atuação dos diversos mediadores imunoinflamatórios, chamados de adipocinas, sobre a homeostase glicêmica. Recentes estudos têm abordado justamente este aspecto para o desenvolvimento de fármacos que auxiliem na proteção das células ß pancreáticas dos danos advindos do estresse oxidativo e processo inflamatório, de modo a controlar o quadro hiperglicêmico característico do diabetes mellitus.

Diabetes mellitus; Resistência à insulina; Adipocinas; Obesidade

ABSTRACT

Characterized as a metabolic syndrome with multiple consequences for the lives of patients, diabetes mellitus is also classified as a chronic non-communicable disease of great scope in the world. It is a complex disease, with different points of view, including the relation between inflammatory process, obesity and insulin resistance due to the performance of the various immunoinflammatory mediators - called adipokines - on glycemic homeostasis. Recent studies have precisely addressed this aspect for the development of drugs that assist in the protection of pancreatic ß cells from the damages arising from oxidative stress and inflammatory process, in order to control the hyperglycemic picture, which is characteristic of diabetes mellitus.

Diabetes mellitus; Insulin resistance; Adipokines; Obesity

INTRODUÇÃO

Calcula-se que cerca de 4,6 milhões de mortes por ano decorram dos desdobramentos do diabetes mellitus (DM).⁽¹⁾ De acordo com a International Diabetes Federation (IDF), existem em torno de 425 milhões de diabéticos no mundo, tendo-se a perspectiva de que até 2045 este número crescerá aproximadamente 48%, chegando-se a cerca de 629 milhões de pessoas diabéticas em todo o planeta.⁽²⁾

A hiperglicemia é característica fundamental do DM, decorrente da alteração funcional da insulina, enquanto hormônio regulador do metabolismo da glicose. A resistência à ação da insulina advém justamente de interferências no processo de sinalização das células-alvo.⁽³⁾

Infere-se que é por meio de uma cascata de eventos que a insulina torna possível o transporte de glicose para o meio intracelular, a partir de sua interação com o receptor de insulina (RI), disposto na membrana celular e composto por duas cadeias alfa e duas cadeias β (uma em sequência da outra, respectivamente, com domínio extra e intracelular). Deste modo, inicia-se o processo de sinalização da insulina, o qual promove sucessivas fosforilações, ativando duas vias principais, conhecidas como via das proteínas quinases ativadas por mitógenos (MAPK) e via do fosfatidilinositol-3-quinase (PI3K), a primeira incidindo sobre os tecidos sensíveis à insulina e a segunda agindo sobre o metabolismo da glicose e lipídeos.⁽⁴⁾

É justamente sobre o caminho das diversas reações pós-sinalização insulínica que muitos mediadores imunoinflamatórios agem, suprimindo resultados e instalando a resistência, que precede o DM propriamente dito. Este trabalho teve como objetivo discutir a importância dos biomarcadores inflamatórios na patogênese do DM e novidades científicas sobre o assunto, tendo sido realizada pesquisa qualitativa, usando como descritores “diabetes mellitus”, “resistência à insulina”, “inflamação”, “adipocinas” e “obesidade”, nas principais bases de dados de artigos científicos (PubMed^®, Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde − LILACS − e Scientific Electronic Library Online − SciELO) e da organização de saúde internacional pertinente ao assunto (International Diabetes Federation – IDF). O resultado é disposto neste artigo como revisão contextualizada e discussão dos dados encontrados em pesquisas usando animais e in vitro, sobre o aspecto inflamatório do DM.

ADIPOSIDADE E PROCESSO INFLAMATÓRIO

Estima-se que a prevalência de obesos no mundo venha a crescer cerca de 40% até a próxima década, tornando o tema “obesidade” e suas múltiplas consequências de grande importância dentro da saúde pública.⁽⁵⁾

O excesso de tecido adiposo relacionado ao aporte calórico positivo define o estado de obesidade, o qual representa a base de diversos distúrbios metabólicos, como o DM. O tecido conjuntivo adiposo é formado por três espécies de adipócitos (brancos, beges e marrons), cada um deles com papéis específicos, como termorregulação, depósito energético-lipídico e função endócrina⁽⁶⁾ − esta última observada pela secreção de fatores imunoinflamatórios, como citocinas pró-inflamatórias, fatores de sensibilidade insulínica e metabolismo glicídico, apetite e balanço energético, entre outros.⁽⁷⁾

Tendo o tecido adiposo um importante papel endócrino e a tríade inflamação-obesidade-resistência à insulina comprovação pela expressão de marcadores imunoinflamatórios nos tecidos (adipocitocinas), torna-se possível compreender a patogênese do DM e outras doenças crônico-metabólicas. A obesidade, principalmente androide, constitui importante fator de risco para desencadeamento não só do DM como também da síndrome metabólica (SM), devido à promoção de hiperinsulinemia, lipotoxicidade e glicotoxicidade, as quais afetam o funcionamento das células β pancreáticas e toda a homeostase metabólica do organismo.⁽⁸⁾

Ademais é importante destacar que a adiposidade, a hiperplasia e a hipertrofia de adipócitos estão intimamente ligadas com aumento de mediadores inflamatórios, diminuição de adiponectina, aumento da resistência à ação da insulina, aumento da inflamação e hiperinsulinemia, aumento do estresse oxidativo e metabolismo anormal de lipídios.⁽⁹⁾

O desenvolvimento de DM tipo 2 relacionado à obesidade tem como principal colaboradora a inflamação do tecido adiposo, o qual sofre modificações metabólicas, como aumento de lipólise, e elevação de migração e/ou diferenciação de células imunitárias inflamatórias residentes no tecido adiposo, entre as quais destacam-se macrófagos, linfócitos T e B, neutrófilos, entre outras, que corroboram para síntese de citocinas e adipocitocinas. Consequentemente, tem-se o desenvolvimento de resistência à ação da insulina de forma sistêmica.⁽¹⁰⁾

AÇÃO DOS MEDIADORES IMUNOINFLAMATÓRIOS

As adipocitocinas, advindas da inflamação crônica de baixo grau do tecido adiposo, no quadro de obesidade, têm sido relacionadas diretamente a resistência à ação da insulina e à base da SM, com vistas a disfunção sistêmica e DM.⁽¹¹⁾ Consideradas como mediadores imunoinflamatórios que promovem a resistência insulínica, destacam-se o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), a resistina e a interleucina-6 (IL-6). A adiponectina é considerada uma adipocina reguladora de efeito antagônico, associada a proteção vascular, aumento da captação de glicose por aumento da sensibilidade à insulina, diminuição da gliconeogênese hepática e supressão de substâncias pró-inflamatórias (IL-6 e TNF-α).⁽¹²⁾

As citocinas imunoinflamatórias IL-6 e TNF-α são secretadas em excesso na condição de hiperplasia dos adipócitos e infiltração de macrófagos e linfócitos no tecido adiposo – associação do sistema imunológico, atuando na redução da cadeia de sinalização insulínica e consequente translocação de glicose, bem como alteração da homeostase energética e massa corporal, contribuindo para desencadeamento do DM por resistência à ação da insulina.⁽¹³⁾

Estudos mostram que tais mediadores agem também sobre a regulação da síntese de proteína C-reativa (PCR), outro importante marcador inflamatório relacionado a lesão tecidual e eventos cardiovasculares.⁽¹³⁾ No tocante à conexão entre estado de hiperglicemia característica do DM e inflamação, ressalta-se a formação de produtos de glicação avançada, geradores de estresse oxidativo – especialmente nos depósitos viscerais de tecido adiposo – e aumento da expressão de mediadores imunoinflamatórios, como IL-6, além da ativação dos macrófagos – aumento da síntese de espécies reativas de oxigênio, consequentemente elevação da síntese de PCR e estado pró-inflamatório, o qual evolui para resistência à ação da insulina, SM e DM.⁽¹⁴⁾

A hiperglicemia promove o aumento de mediadores inflamatórios e a glicação de proteínas, gerando inativação funcional destas, bem como auto-oxidação das partículas de glicose, levando à formação de radicais livres, que ocasionam a destruição e a disfunção de células, como as β-pancreáticas, produtoras de insulina. Forma-se, assim, uma importante alteração sistêmica, que não pode ser compensada pelo sistema antioxidante, o qual elimina radicais livres do organismo. Deste modo, temos a falha de processo, denominada estresse oxidativo.⁽¹⁵⁾

Outro mediador imunoinflamatório de destaque em estudos recentes é a interleucina-1 β (IL-1β) influente na patogenia do DM, tanto em seu efeito deletério quanto seu papel fisiológico no metabolismo da glicose. Há uma importante contribuição da IL-1β, derivada de macrófagos, na inflamação pós-prandial aguda e aumento da secreção de insulina pós-prandial através do receptor IL-1 das células β, sendo sua ação dependente de glicose e insulina. Tanto a insulina quanto a IL-1β tem sido vistas como reguladoras das concentrações glicose, sendo a IL-1β estimuladora, preferencialmente, da absorção de glicose nas células imunitárias.⁽¹⁶⁾

Salienta-se também o papel da resistina, uma citocina imunoinflamatória responsável pela redução das fosforilações dos RIs na interação com a insulina, por meio do aumento da expressão de TNF-α e IL-6, culminando em resistência à ação da insulina e processo pró-inflamatório, acabando por bloquear a translocação de glicose, gerando o estado hiperglicêmico. A adipocina visfatina, secretada por adipócitos e macrófagos, participa conjuntamente no quadro de sensibilização insulínica e metabolismo glicídico, ativando a síntese de IL-6 e TNF-α.⁽¹⁷⁾

Visto todo este contexto, que pode ser observado no esquema ilustrado na figura 1, sobre o quadro imunoinflamatório na obesidade e sua relação com a resistência insulínica, compreende-se a complexidade dos mediadores imunoinflamatórios no desenlace do DM e a importância da devida identificação do quadro, para se estabelecer o parâmetro de evolução do desequilíbrio metabólico instalado no organismo diabético.

Figura 1
Quadro imunoinflamatório adiposo relacionado ao diabetes mellitus e resistência à insulina

Neste esquema, é possível observar o processo fisiológico da passagem de glicose para o meio intracelular, por meio do estímulo da insulina sobre seu receptor específico, desencadeando seriadas fosforilações de moléculas que levam à ativação de duas vias, PI3K (relacionada ao metabolismo de glicose e lipídeos) e MAPK (relacionada aos tecidos sensíveis à insulina). Ainda, a obesidade interfere neste processo, devido à hiperplasia e à hipertrofia dos adipócitos, que passam a secretar uma maior quantidade de fatores imunoinflamatórios e a promover alterações celulares, afetando o processo de captação de glicose e secreção de insulina pelas células β pancreáticas, gerando a resistência à insulina relacionada ao DM.

RECONHECIMENTO DOS MEDIADORES IMUNOINFLAMATÓRIOS ASSOCIADOS À PROGRESSÃO DA DISFUNÇÃO METABÓLICA E TRATAMENTO

O estado diabético é definido por exames clínicos, como achados de poliúria, polidipsia, polifagia e perda rápida e espontânea de peso, e por exames laboratoriais, como glicemia de jejum, teste oral de tolerância à glicose (TOTG com ingestão de 75 gramas de dextrosol) e glicemia casual,⁽¹⁸⁾ sendo interessante também a avaliação da progressão do DM por meio do quadro inflamatório, comparando com a distribuição de gordura corporal, obesidade e seus fatores de risco, como, por exemplo, o colesterol, bem como a glicotoxicidade, como nível de insulina e citocinas séricas, níveis de PCR, avaliação de interleucinas e marcadores imunoinflamatórios, além do perfil lipídico e níveis de adiponectina dos indivíduos, imunoistoquímica do tecido adiposo, por métodos como western blot e Enzyme-Linked Immunosorbent Assay (ELISA).⁽¹⁹⁾ Com base nestas informações, verificam-se a relevância dos dados encontrados, a importância de novas pesquisas relacionadas às complicações decorrentes de disfunções metabólicas por processos inflamatórios e, consequentemente, a necessidade de ampliar a eficácia e os meios de tratamento do DM.

Quanto ao tratamento focado no aspecto inflamatório do DM, têm-se desenvolvido ensaios clínicos com compostos antioxidantes que agem prevenindo a progressão e o desenvolvimento do DM, ao elevarem a secreção de insulina e servirem de fator de proteção para as células β contra danos oxidativos.^(20,21) Recentes estudos em animais e também em experimentações in vitro demonstram resultados positivos no uso de fármacos que ativam a via do fator nuclear eritroide 2 relacionado ao fator 2 (Nrf2), como forma de elevar a proteção das células β contra o dano advindo do estresse oxidativo, prevenindo a progressão do DM, e aumentando a secreção de insulina, o controle da glicemia, a supressão de citocinas pró-inflamatórias, a resposta antioxidante e de detoxificação, a regulação do metabolismo e a resposta inflamatória.⁽²²⁾

O Nrf2 regula a expressão de diversos genes e representa um fator de proteção às células β, aumentando a formação e diminuindo a morte das células β pancreáticas, sendo ativado em condições fisiológicas de elevação glicêmica e prejudicado em estado de desequilíbrio glicêmico, de modo que apenas a estimulação externa para aumento e ativação do Nrf2 pode reestabelecer seu papel na homeostase metabólica.^(23,24) Deste modo, o uso de fármacos análogos de resveratrol pterostilbeno, que promovem ativação de Nrf2, apresenta resultados positivos, ao diminuir níveis de citocinas pró-inflamatórias no estado diabético e manter a homeostase glicêmica por supressão da resposta inflamatória e bloqueio da apoptose de células β.⁽²⁵⁾

Pesquisas com camundongos diabéticos por indução e células mesangiais renais humanas, utilizando compostos dietéticos ativadores de Nrf2 sulforafano, mostrando que estes compostos podem ser eficazes no tratamento do DM e suas consequências, como a nefropatia diabética, previnem e melhoram o prognóstico da lesão renal advinda do distúrbio glicêmico.⁽²⁶⁾ Tais pesquisas podem, no futuro, após novos estudos, ser consideradas uma nova perspectiva terapêutica.

CONCLUSÃO

Manter a homeostase glicêmica e inflamatória advinda do quadro de adiposidade tem sido alvo de muitas pesquisas para prevenção e melhora do prognóstico do diabetes mellitus e suas múltiplas complicações (macro e microangiopatias, nefropatia e retinopatia diabética, pé diabético, entre outras). Assim, o papel das adipocinas, enquanto mediadores imunoinflamatórios, pode ser mais explorado na abordagem do paciente diabético resistente à ação da insulina. O tratamento holístico se faz presente na investigação do funcionamento metabólico e imunoinflamatório do paciente. É importante investigar os níveis dos marcadores inflamatórios do diabético, além de adotar uma linha de pesquisa e tratamento também voltada para novos fármacos desenvolvidos para supressão do processo inflamatório e melhora do quadro metabólico (estresse oxidativo, hiperglicemia e outras complicações). Foram encontradas, durante a pesquisa, novidades acerca da relação entre o diabetes mellitus e o quadro inflamatório, dados que mostram avanço na compreensão da patogenia e seu tratamento mais específico. Torna-se importante o reconhecimento por parte dos profissionais de saúde de toda a patogenia do diabetes mellitus associado ao processo inflamatório e suas evidências.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  25 Fev 2019
• Data do Fascículo
  2019

Histórico

• Recebido
  6 Jun 2018
• Aceito
  29 Nov 2018