Perfil de risco para osteonecrose dos maxilares associada a agentes antiangiogênicos

Caminha, Raquel D’Aquino Garcia; Chicrala, Gabriela Moura; Soares Júnior, Luiz Alberto Valente; Santos, Paulo Sérgio da Silva

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Perfil de risco para osteonecrose dos maxilares associada a agentes antiangiogênicos

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RESUMO

Traçar o perfil dos pacientes que desenvolveram osteonecrose dos maxilares associada a agentes antiangiogênicos e identificar os tratamentos realizados atualmente no manejo odontológico. Foi realizada busca nas bases de dados PubMed^®/Medline^® e Scopus por meio dos descritores “osteonecrosis AND antiangiogenic therapy”, sendo utilizados os critérios de inclusão: artigos publicados em inglês, relato de caso, disponíveis on-line e por período ilimitado. Após análise dos 209 artigos encontrados, foram selecionados 18 artigos para este estudo, resultando em 19 relatos de caso, visto que um dos artigos apresentou dois casos que se enquadravam nos critérios de inclusão. A osteonecrose dos maxilares associada a medicamentos é caracterizada pela exposição de osso necrótico na cavidade oral que não cicatriza em um período de 8 semanas em pacientes que não foram submetidos à radioterapia. Os medicamentos antiangiogênicos são indicados no tratamento de alguns tumores, pois impedem o crescimento de novos vasos sanguíneos, controlando o crescimento do tumor e a chance de metastização. Torna-se imprescindível a realização de prevenção odontológica do paciente a ser submetido a uso de antiangiogênicos visando a minimizar as chances de desenvolvimento da osteonecrose.

Descritores:
Osteonecrose; Assistência odontológica; Metástase neoplásica; Inibidores da angiogênese; Antineoplásicos

Artigo (país)	Sexo, idade	Localização	Sinais e sintomas	Manifestação imaginológica	Características histológicas	Droga/dose
Estilo et al.⁽¹1. Estilo CL, Fornier M, Farooki A, Carlson D, Bohle G 3rd, Huryn JM. Osteonecrosis of the jaw related to bevacizumab. J Clin Oncol. 2008;26(24):4037-8.⁾ (Estados Unidos) Caso 1	Feminino, 51	Mandíbula esquerda (lingual)	OE (1×1mm), TM normal, sem evidência de infecção, desconforto	NR	Osso desvitalizado, bactérias (Actinomyces) e células inflamatórias	Bevacizumabe (anti-VEGF), 15mg/kg, 3 semanas, total de 8 doses
Dişel et al.⁽²2. Dişel U, Beşen AA, Özyılkan Ö, Er E, Canpolat T. A case report of bevacizumab-related osteonecrosis of the jaw: old problem, new culprit. Oral Oncol. 2012; 48(2):e2-3.⁾ (Turquia)	Masculino, 51	Mandíbula direita	OE (3×3mm), TM ulcerado e necrótico, sem evidência de infecção, fístula e abcesso, dor, dificuldade para mastigar	RP e TC: lesão óssea esclerótica	Osteonecrose, bactérias (Actinomyces)	Bevacizumabe (anti-VEGF) 5mg/kg, 6 ciclos/2 semanas
Brunamoti Binello et al.⁽³3. Brunamonti Binello P, Bandelloni R, Labanca M, Buffoli B, Rezzani R, Rodella LF. Osteonecrosis of the jaws and bevacizumab therapy: a case report. Int J Immunopathol Pharmacol. 2012;25(3):789-91.⁾ (Itália)	Masculino, 47	Mandíbula esquerda (lingual)	OE, edema com moderado exsudato na mucosa, trismo, dor, parestesia do lábio inferior lado esquerdo	RP: imagem insignificante; TC: perda óssea; CT: hipercaptação	NR	Bevacizumabe (anti-VEGF), 15mg/kg/6 meses/8 doses
Erovigni et al.⁽⁴4. Erovigni F, Gambino A, Cabras M, Fasciolo A, Bianchi SD, Bellini E, et al. Delayed Diagnosis of Osteonecrosis of the Jaw (ONJ) Associated with Bevacizumab Therapy in Colorectal Cancer Patients: Report of Two Cases. Dent J (Basel). 2016;4(4):E39.⁾ (Itália) Caso 1	Masculino, 79	Mandíbula esquerda (linha milo-hióidea)	OE (3×1mm), TM ulcerado e necrótico, fístula, assintomática	TCFC: lesão óssea esclerótica na cortical e resíduo do alvéolo sem imagens de sequestro ósseo	NR	Bevacizumabe (anti-VEGF), dose NR
Erovigni et.⁽⁴4. Erovigni F, Gambino A, Cabras M, Fasciolo A, Bianchi SD, Bellini E, et al. Delayed Diagnosis of Osteonecrosis of the Jaw (ONJ) Associated with Bevacizumab Therapy in Colorectal Cancer Patients: Report of Two Cases. Dent J (Basel). 2016;4(4):E39.⁾ (Itália) Caso 2	Masculino, 60	Mandíbula esquerda (lingual)	OE (1cm), dor e lesão gengival	RP: sem sinais de osteólise, apenas o perfil do alvéolo; TC: lesão cortical óssea de 7mm×4mm	NR	Bevacizumabe (anti-VEGF), 5mg/kg/dia/14 dias (8 ciclos/4 meses)
Ponzetti et al.⁽⁵5. Ponzetti A, Pinta F, Spadi R, Mecca C, Fanchini L, Zanini M, et al. Jaw osteonecrosis associated with aflibercept, irinotecan and fluorouracil: attention to oral district. Tumori. 2016;102(Suppl 2):S74-7. Review.⁾ (Itália)	Feminino, 64	Mandíbula direita	Avulsão não traumática de dois dentes com secreção purulenta, sintomas NR	RP e TC: múltiplos focos de osteonecrose na mandíbula	NR	Aflibercepte (anti-VEGF), dose NR
Jung⁽⁶6. Jung TY. Osteonecrosis of jaw after antiangiogenic agent administration in a renal cell carcinoma patient. Oral and Maxillofacial Surgery Cases. 2017; 3(2):27-33.⁾ (Coreia)	Feminino, 62	Mandíbula direita e esquerda	OE ao redor dos implantes nos lados direito e esquerdo, com drenagem de pus, sangramento gengival e edema, dor	RP e TC: linhas de fratura/sequestro ósseo ambas regiões; CT: captação bilateral compatível com osteomielite	Osteomielite aguda	Pazopanibe (ITQ), 6 meses
Pakosch et al.⁽⁸8. Pakosch D, Papadimas D, Munding J, Kawa D, Kriwalsky MS. Osteonecrosis of the mandible due to anti-angiogenic agent, bevacizumab. Oral Maxillofac Surg. 2013;17(4):303-6.⁾ (Alemanha)	Feminino, 53	Mandíbula esquerda (lingual)	OE (15×3mm), fístula por V e L, TM inflamado e ulcerado, abcesso, dor e edema	RP e TCFC: osteólise com duas áreas puntiformes de radiodensidade, composto de corpos estranhos, enfisema em TM, osso esponjoso fragmentado, opacidade no seio maxilar direito	Osteomielite crônica com fibrose da medula óssea e osso necrótico	Bevacizumabe (anti-VEGF) e sorafenibe (IMK), dose NR
Greuter et al.⁽⁹9. Greuter S, Schmid F, Ruhstaller T, Thuerlimann B. Bevacizumab-associated osteonecrosis of the jaw. Ann Oncol. 2008;19(12):2091-2.⁾ (Suíça)	Feminino, 63	Maxila esquerda	Fístula, dor, nevralgia do trigêmeo	RP e TC: sinusite e osteonecrose	Osteonecrose	Bevacizumabe (anti-VEGF), dose NR
Serra et al.⁽¹⁰10. Serra E, Paolantonio M, Spoto G, Mastrangelo F, Tete S, Dolci M. Bevacizumab-related osteneocrosis of the jaw. Int J Immunopathol Pharmacol. 2009; 22(4):1121-3.⁾ (Itália)	Masculino, 64	Mandíbula esquerda	OE na região alveolar, dor	RP e TC: área de necrose óssea	Osso necrótico, bactérias e células inflamatórias	Bevacizumabe (anti-VEGF), 7,5mg/kg, 8g
Koch et al.⁽¹¹11. Koch FP, Walter C, Hansen T, Jager E, Wagner W. Osteonecrosis of the jaw related to sunitinib. Oral Maxillofac Surg. 2011;15(1):63-6.⁾ (Suécia)	Masculino, 59	Mandíbula esquerda	OE (10mm), TM normal, dor	TDV: área de osso hipodenso sem sequestro	Osso necrótico, bactérias (Actinomyces)	sorafenibe (ITQ), sunitinibe (ITQ) 50mg/dia
Bettini et al.⁽¹²12. Bettini G, Blandamura S, Saia G, Bedogni A. Bevacizumab-related osteonecrosis of the mandible is a self-limiting disease process. BMJ Case Rep. 2012;2012. pii:bcr2012007284.⁾ (Itália)	Feminino, 57	Mandíbula esquerda	OE (6×3cm) até osso basal, doença periodontal grave, abcesso periodontal na região posterior direita, dor e halitose	CT: captação focal e persistente sugestiva de infecção óssea. TC: sequestro ósseo	Osteonecrose, infiltrado inflamatório e poucos vasos sanguíneos	Bevacizumabe (anti-VEGF), 945mg EV/21 dias
Nicolatou-Galitis et al.⁽¹³13. Nicolatou-Galitis O, Migkou M, Psyrri A, Bamias A, Pectasides D, Economopoulos T, et al. Gingival bleeding and jaw bone necrosis in patients with metastatic renal cell carcinoma receiving sunitinib: report of 2 cases with clinical implications. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol. 2012; 113(2):234-8.⁾ (Grécia) Caso 2	Feminino, 64	Mandíbula esquerda (lingual)	OE, TM inflamado, incisivos centrais superiores presentes com doença periodontal, dor	RP: não mostrou alterações radiológicas óbvias ou patologia óssea	NR	Sunitinibe (ITQ), 50 mg/dia
Hopp et al.⁽¹⁴14. Hopp RN, Pucci J, Santos-Silva AR, Jorge J. Osteonecrosis after administration of intravitreous bevacizumab. J Oral Maxillofac Surg. 2012;70(3):632-5.⁾ (Brasil)	Masculino, 58	Mandíbula esquerda (lingual)	OE (5×5mm), TM normal, dentes da região sem alteração pulpar/periodontal, dor	EX: ausência de afecções periapicais/periodontais	Osso necrótico e bactérias	Bevacizumabe (anti-VEGF), 2,5mg (intravítreo)
Fleissig et al.⁽¹⁵15. Fleissig Y, Regev E, Lehman H. Sunitinib related osteonecrosis of jaw: a case report. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol. 2012;113(3):e1-3.⁾ (Israel)	Masculino, 58	Mandíbula direita	OE (área pequena), TM inflamado, pouca drenagem de pus, linfonodos submandibulares aumentados, dor e abertura da cavidade oral limitada	RP: incompleta remodelação óssea na região do alvéolo; TC: irregularidade da margem cortical alveolar do 38	Osso necrótico e bactérias	Sunitinibe (ITQ), 50mg, 1 vez/dia/4 semanas seguidas de 2 semanas sem drogas
Magremanne et al.⁽¹⁶16. Magremanne M, Lahon M, De Ceulaer J, Reychler H. Unusual bevacizumab-related complication of an oral infection. J Oral Maxillofac Surg. 2013;71(1): 53-5⁾ (Bélgica)	Masculino, 49	Mandíbula esquerda	OE do ângulo da mandíbula até linha média, edema submandibular até clavícula, necrose de parte do nervo mentual e artéria facial, dor	RP: ausência de lesões periapicais/periodontais; TC: infiltração; TM, sem evidência de necrose	Tecidos necróticos, infiltrado inflamatório, necrose hemorrágica e trombose local	Bevacizumabe (anti-VEGF), 10mg/kg, dose única
Santos-Silva et al.⁽¹⁷17. Santos-Silva AR, Belizário GA, Castro Júnior GD, Dias RB, Prado Ribeiro AC, Brandão TB. Osteonecrosis of the mandible associated with bevacizumab therapy. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol. 2013;115(6):e32-6.⁾ (Brasil)	Masculino, 61	Mandíbula esquerda (lingual)	OE (1×1cm), TM normal, dor	RP: área de destruição óssea com descontinuidade da linha oblíqua externa; TC: perda de integridade e erosão do osso cortical subjacente associado à lesão	NR	Bevacizumabe (anti-VEGF) EV (10mg/kg a cada 2 semanas)
Marino et al.⁽¹⁸18. Marino R, Orlandi F, Arecco F, Gandolfo S, Pentenero M. Osteonecrosis of the jaw in a patient receiving cabozantinib. Aust Dent J. 2015;60(4):528-31.⁾ (Itália)	Feminino, 51	Mandíbula esquerda	Inflamação, infecção com drenagem de pus, assintomática	RP: remodelamento ósseo incompleto; TC: irregularidade cortical e reação esclerótica	Necrose óssea atípica	Cabozantinibe (ITQ), 175mg/dia
Garuti et al.⁽¹⁹19. Garuti F, Camelli V, Spinardi L, Bucci L, Trevisani F. Osteonecrosis of the jaw during sorafenib therapy for hepatocellular carcinoma. Tumori. 2016; 102(Suppl 2):S69-70.⁾ (Itália)	Masculino, 74	Mandíbula direita (região do corpo)	OE sem infecção/sequestro ósseo, lesão gengival	TCFC: área lítica do corpo mandibular contralateral (direito), no local de uma extração dentária prévia (outubro de 2014)	NR	Sorafenibe (ITQ), 400mg/dia

Artigo (país)	Tempo de aparecimento da lesão	Doença de base	Fator desencadeante	Tratamento	Tratamentos associados	Comorbidades	Desfecho
Estilo et al.⁽¹1. Estilo CL, Fornier M, Farooki A, Carlson D, Bohle G 3rd, Huryn JM. Osteonecrosis of the jaw related to bevacizumab. J Clin Oncol. 2008;26(24):4037-8.⁾ (Estados Unidos) Caso 1	1 semana	Câncer de mama, metástase TM	Espontâneo	Alisamento do OE, BCLX 0,12%, interrupção bevacizumabe e capecitabina	Doxorrubicina, ciclofosfamida, letrozol, paclitaxel, RT tórax e capecitabina	NR	Após algumas semanas: FC
Disel et al.⁽²2. Dişel U, Beşen AA, Özyılkan Ö, Er E, Canpolat T. A case report of bevacizumab-related osteonecrosis of the jaw: old problem, new culprit. Oral Oncol. 2012; 48(2):e2-3.⁾ (Turquia)	2 semanas	Câncer de cólon sigmoide, metástase	Espontâneo	Curetagem e curativo	Fluorouracil, leucovorina e oxaliplatina	NR	NR
Brunamonti Binello et al.⁽³3. Brunamonti Binello P, Bandelloni R, Labanca M, Buffoli B, Rezzani R, Rodella LF. Osteonecrosis of the jaws and bevacizumab therapy: a case report. Int J Immunopathol Pharmacol. 2012;25(3):789-91.⁾ (Itália)	10 meses	Câncer de parótida, metástase óssea	Erupção	Remoção OE, antibiótico (amoxicilina + clavulanato)	Epirrubicina e cisplatina	NR	Óbito
Erovigni et al.⁽⁴4. Erovigni F, Gambino A, Cabras M, Fasciolo A, Bianchi SD, Bellini E, et al. Delayed Diagnosis of Osteonecrosis of the Jaw (ONJ) Associated with Bevacizumab Therapy in Colorectal Cancer Patients: Report of Two Cases. Dent J (Basel). 2016;4(4):E39.⁾ (Itália) Caso 1	3 anos	Câncer de cólon, metástase pulmonar	Exodontia	LTBP, antibiótico (amoxicilina + clavulanato e meropenem) e BCLX 0,2%	Capecitabina, oxaliplatina, leucovorin, oxaliplatina, RT região pulmonar, mitomicina e bisfosfonatos (depois da OMAB)	HAS e hiperplasia prostática	Após 6 meses: FC
Erovigni et al.⁽⁴4. Erovigni F, Gambino A, Cabras M, Fasciolo A, Bianchi SD, Bellini E, et al. Delayed Diagnosis of Osteonecrosis of the Jaw (ONJ) Associated with Bevacizumab Therapy in Colorectal Cancer Patients: Report of Two Cases. Dent J (Basel). 2016;4(4):E39.⁾ (Itália) Caso 2	8 meses	Câncer renal, metástase pulmonar e cerebral	Exodontia	Antibiótico (amoxicilina + clavulanato e meropenem) e BCLX 0,12%	Leucovorin, oxaliplatina e RT pélvica	NR	Óbito
Ponzetti et al.⁽⁵5. Ponzetti A, Pinta F, Spadi R, Mecca C, Fanchini L, Zanini M, et al. Jaw osteonecrosis associated with aflibercept, irinotecan and fluorouracil: attention to oral district. Tumori. 2016;102(Suppl 2):S74-7. Review.⁾ (Itália)	Após 11° ciclo	Câncer de cólon, metástase hepática	Avulsão atraumática de 2 dentes	LTBP e interrupção da QT	Cetuximabe, capecitabina, oxaliplatina, raltitrexede e leucovorin	HAS e periodontite crônica	Óbito
Jung⁽⁶6. Jung TY. Osteonecrosis of jaw after antiangiogenic agent administration in a renal cell carcinoma patient. Oral and Maxillofacial Surgery Cases. 2017; 3(2):27-33.⁾ (Coreia)	7 semanas	Câncer renal	NR	Remoção dos implantes e sequestros ósseos, instalação de placa de fixação, antibiótico (cefalexina de terceira geração), interrupção do everolimus (terapia com pazopanibe já havia terminado)	Everolimus	NR	Acompanhamento descontinuado
Pakosch et al.⁽⁸8. Pakosch D, Papadimas D, Munding J, Kawa D, Kriwalsky MS. Osteonecrosis of the mandible due to anti-angiogenic agent, bevacizumab. Oral Maxillofac Surg. 2013;17(4):303-6.⁾ (Alemanha)	Durante o tratamento de 3 meses	Câncer de pâncreas	Abscesso	Remoção do OE, drenagem abcesso, antibiótico (amoxicilina + clavulanato), interrupção da QT, BCLX 0,12%. SNG para evitar trauma	Gemcitabina, erlotinibe, ácido folínico, 5-FU, oxaliplatina e paclitaxel	NR	Após 2 meses: FC
Greuter et al.⁽⁹9. Greuter S, Schmid F, Ruhstaller T, Thuerlimann B. Bevacizumab-associated osteonecrosis of the jaw. Ann Oncol. 2008;19(12):2091-2.⁾ (Suiça)	1 mês	Câncer de mama	Exodontia	Remoção do OE, drenagem do seio maxilar	Doxorrubicina lipossomal	NR	Após 3 semanas: FC
Serra et al.⁽¹⁰10. Serra E, Paolantonio M, Spoto G, Mastrangelo F, Tete S, Dolci M. Bevacizumab-related osteneocrosis of the jaw. Int J Immunopathol Pharmacol. 2009; 22(4):1121-3.⁾ (Itália)	1 semana	Câncer de pulmão, metástase óssea	Exodontia	Remoção do OE, antibiótico (amoxicilina + clavulanato), BCLX 0,2%	Cisplatina e gemcitabina	NR	Após 2 semanas: iniciou terapia com ácido zoledrônico. FP
Koch et al.⁽¹¹11. Koch FP, Walter C, Hansen T, Jager E, Wagner W. Osteonecrosis of the jaw related to sunitinib. Oral Maxillofac Surg. 2011;15(1):63-6.⁾ (Suécia)	1 ano e meio	Câncer renal, metástase TM	Exodontia	Remoção do OE	Interferon, viblastina, ramipril, HCT, metoprolol e hyroxin	HAS e hipertireoidismo	Fechamento
Bettini et al.⁽¹²12. Bettini G, Blandamura S, Saia G, Bedogni A. Bevacizumab-related osteonecrosis of the mandible is a self-limiting disease process. BMJ Case Rep. 2012;2012. pii:bcr2012007284.⁾ Itália	1 mês	Câncer de pulmão, metástase linfonodos	Avulsão atraumática de dois dentes	Remoção prótese, Antibiótico (amoxicilina + clavulanato, lincomicina)	Gemcitabina, cisplatina e corticoterapia	Sem comorbidades	Após 2 semanas: fechamento
Nicolatou-Galitis et al.⁽¹³13. Nicolatou-Galitis O, Migkou M, Psyrri A, Bamias A, Pectasides D, Economopoulos T, et al. Gingival bleeding and jaw bone necrosis in patients with metastatic renal cell carcinoma receiving sunitinib: report of 2 cases with clinical implications. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol. 2012; 113(2):234-8.⁾ (Grécia) Caso 2	4 anos	Câncer renal, metástase pulmonar	Possível trauma da prótese dentária inferior	Antibiótico: amoxicilina, BCLX, interrupção do sunitinibe	Prednisolona	Hipotireoidismo e vasculite cutânea	Após 3 meses: FC
Hopp et al.⁽¹⁴14. Hopp RN, Pucci J, Santos-Silva AR, Jorge J. Osteonecrosis after administration of intravitreous bevacizumab. J Oral Maxillofac Surg. 2012;70(3):632-5.⁾ (Brasil)	2 anos	Trombose venosa na retina	Espontâneo	Curetagem óssea, antibiótico (clindamicina), BCLX 0,12%	NR	HAS, gota e trombose vascular retina	Após 3 semanas: FC
Fleissig et al.⁽¹⁵15. Fleissig Y, Regev E, Lehman H. Sunitinib related osteonecrosis of jaw: a case report. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol. 2012;113(3):e1-3.⁾ (Israel)	6 meses	Câncer renal	Exodontia	Antibiótico (amoxicilina + clavulanato), interrupção temporária do sunitinibe	NR	Hipotireoidismo e osteoporose	Após 6 semanas: FP
Magremanne et al.⁽¹⁶16. Magremanne M, Lahon M, De Ceulaer J, Reychler H. Unusual bevacizumab-related complication of an oral infection. J Oral Maxillofac Surg. 2013;71(1): 53-5⁾ (Bélgica)	2 semanas	Gliobastoma	Exodontia	Antibiótico (clindamicina, meropenem), BCLX, desbridamento de TM, ligadura de artéria facial; curativo: gaze com povidona. Uso de SNE para alimentação	Temozolomida, RT e corticoide	NR	Após 4 semanas: FC
Santos-Silva et al.⁽¹⁷17. Santos-Silva AR, Belizário GA, Castro Júnior GD, Dias RB, Prado Ribeiro AC, Brandão TB. Osteonecrosis of the mandible associated with bevacizumab therapy. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol. 2013;115(6):e32-6.⁾ (Brasil)	55 semanas	Câncer renal, metástase linfonodos	Espontâneo	Interrupção temporária do bevacizumabe e tensirolimus, BCLX 0,12%	Tensirolimus EV (25 mg/semana)	HAS	Após 3 meses: FC
Marino et al.⁽¹⁸18. Marino R, Orlandi F, Arecco F, Gandolfo S, Pentenero M. Osteonecrosis of the jaw in a patient receiving cabozantinib. Aust Dent J. 2015;60(4):528-31.⁾ (Itália)	3 meses	Câncer de tireoide, metástase no fígado	Exodontia	Ostectomia segmentar, desbridamento, antibiótico, BCLX 0,2%.	5-FU, dacarbazina, RT, levotiroxina, calcitriol, vitamina D3, duloxetina, propranolol, lansoprazol e loperamida	NR	Controle de 4 anos: FC
Garuti et al.⁽¹⁹19. Garuti F, Camelli V, Spinardi L, Bucci L, Trevisani F. Osteonecrosis of the jaw during sorafenib therapy for hepatocellular carcinoma. Tumori. 2016; 102(Suppl 2):S69-70.⁾ (Itália)	1 mês	Câncer de fígado, recidiva	Exodontia	Interrupção do sorafenibe	Furosemida, canrenoato de potássio, bisoprolol, alopurinol, tansulosina, hidroxicloroquina, vitamina D e sertralina	Hepatite C e estenose artéria aorta	Óbito

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[1] Autor correspondente: Paulo Sérgio da Silva Santos, Rua Dr. Octavio Pinheiro Brisolla, 9-75 – Vila Universitária, CEP: 17012-901 – Bauru, SP, Brasil. Tel.: (14) 3235-8000 E-mail: paulosss@fob.usp.br