Resumo em Português:

"Moléculas similares exercem atividades farmacológicas similares". Baseados neste conceito, os(as) químicos(as) medicinais modificam as estruturas de compostos biologicamente ativos. Mudanças bioisostéricas de átomos e grupos podem ser usadas em inibidores enzimáticos, agonistas e antagonistas, dentre outros princípios ativos. Entretanto, estruturas químicas similares e dissimilares não são facilmente definidas de forma objetiva. Surpreendentemente, várias relações entre a estrutura e a atividade demonstram que compostos similares podem ter atividades e ações biológicas muito diferentes. Modificações químicas simples de alguns ligantes podem resultar em efeitos inesperados, incluindo novos modos de ação. Enantiômeros ópticos também apresentam diferenças em suas atividades biológicas.

Resumo em Inglês:

"Similar molecules exert similar biological activities". Since long, medicinal chemists use this concept to modify the structures of biologically active compounds. Bioisosteric replacements of atoms and groups pave the way from various lead structures to therapeutically useful enzyme inhibitors, receptor agonists and antagonists, and other active principles. However, similarity and diversity of chemical structures cannot be defined in an objective manner. Several surprising structure-activity relationships demonstrate that chemically similar compounds may have significantly different biological actions and activities. Some protein ligands exert unexpected new binding modes, after only minor chemical modification. Of course, even optical enantiomers most often have different biological activities.

Resumo em Português:

Cerca de 40% da população mundial está exposta à malária, o que resulta na morte de mais de dois milhões de pessoas por ano na África, América Latina, Ásia Meridional e Oceania. A forma mais grave de malária em humanos é causada pelo protozoário Plasmodium falciparum. A quimioterapia ainda é uma das principais estratégias de controle deste parasita. Muitos dos antimalariais atuam inibindo a enzima di-hidrofolato redutase (DHFR), o que resulta na morte do protozoário. Contudo, o desenvolvimento de resistência tem reduzido a eficiência dos antifolatos como antimalariais. Este fenômeno foi relacionado à ocorrência de mutações na di-hidrofolato redutase do parasita. Este artigo faz uma revisão rapida de algumas características da malária falciparum, seguida de uma revisão extensiva da di-hidrofolato redutase do P. falciparum e das mutações relacionadas à resistência a antifolatos.

Resumo em Inglês:

About 40% of the world population is exposed to malaria, which results in the death of over 2 million people per year in Africa, Latin America, Southern Asia and Oceania. The most severe type of malaria in humans is caused by the protozoan parasite Plasmodium falciparum. Chemotherapy is still one of the main control strategies for this parasite. Many of the antimalarials act by inhibiting the enzyme dihydrofolate reductase (DHFR), resulting in protozoan death. However, the development of drug resistance is reducing the efficiency of antifolates as antimalarials. This phenomenon has been linked to the occurrence of mutations in the dihydrofolate reductase of the parasite. This article includes a preliminary review of some of the features of falciparum malaria, followed by a more extensive review of the dihydrofolate reductase of P. falciparum and the mutations related to antifolate resistance.

Resumo em Português:

Neste trabalho, são apresentadas as técnicas usuais de quimiometria em estudos de relações quantitativas estrutura-atividade biológica (QSAR). Elas são introduzidas em ordem cronológica, iniciando pela análise de Hansch, e os métodos de análise exploratória de componentes principais e agrupamento hierárquico (PCA e HCA). Os métodos de regressão que usam a análise de componentes principais como fundamento (PCR e PLS) são apresentados a seguir. São introduzidos também os dois métodos de reconhecimento de padrões usados para classificação (KNN e SIMCA). Diferentes aplicações são usadas para ilustrar os diferentes métodos quimiométricos. É feito então um resumo da metodologia de regressão usada em QSAR-3D. Finalmente é apresentada uma nova metodologia, denominada PLS multilinear, já utilizada em química analítica, mas não explorada ainda pela comunidade de QSAR. Este método de regressão mantém a estrutura de ordem superior dos dados em lugar do desdobramento utilizado em QSAR-3D e apresenta vantagens computacionais, maior estabilidade e simplicidade do modelo, uma vez que o número de parâmetros calculados é bastante reduzido.

Resumo em Inglês:

In this work, the chemometric techniques most frequently used in QSAR (quantitative structure-activity relationships) studies are reviewed. They are introduced in chronological order, beginning with Hansch analysis and the exploratory data analysis methods of principal components and hierarchical clustering (PCA and HCA). Principal component regression and partial least squares regression methods (PCR and PLS) are discussed, followed by the pattern recognition methods (KNN and SIMCA). Different applications are presented to illustrate these chemometric techniques. The methodology used for regression in 3D-QSAR is presented (unfolding PLS). Finally, the higher order method called Multilinear PLS, already used in analytical chemistry but not yet explored by the QSAR community, is introduced. This method maintains the multiway structure of the data and has several advantages over bilinear PLS including speed in calculation, simplicity and stability, since the number of parameters to be estimated can be greatly reduced.

Resumo em Português:

Atualmente, muito pouco se sabe sobre a toxidez de mais de 100.000 substâncias químicas que são liberadas no meio-ambiente. O custo necessário para a obtenção dessas informações é elevado não apenas em termos financeiros, mas também no consumo de tempo e de animais. Por isso, muitas indústrias e agências governamentais regulatórias estão focalizando sua atenção na predição da toxidez e suas causas através de relações entre a estrutura química e a atividade (QSARs). Este artigo examina o uso de QSARs neste contexto. Como, em geral, as QSARs são dependentes de mecanismos específicos, a primeira etapa é classificar a substância tóxica em uma das quatro classes de toxidez: narcose apolar, polar, reatividade inespecífica e ação específica (por exemplo, atividades anticolinesterase). Uma QSAR apropriada pode, então, ser selecionada para predizer a toxidez de uma dada substância química. Também existem sistemas inteligentes para a predição da toxidez. As predições de bioconcentrações, absorções do solo e biodegrabilidade também podem ser realizadas. A predição por QSARs e sistemas inteligentes de propriedades físico-químicas, tais como o coeficiente de partição, solubilidade aquosa, pontos de fusão e ebulição, pressão de vapor e constante de lei de Henry, pode ser prontamente obtida.

Resumo em Inglês:

Little or nothing is known about the toxicity of most of the >100,000 chemicals released into the environment. The cost of obtaining such information experimentally would be enormous in terms of money, time and animals. Companies and regulatory agencies are therefore turning to the prediction of environmental toxicity and fate through the use of quantitative structure-activity relationships (QSARs). This paper examines the use of QSARs in this context. Generally, QSARs are mechanism-specific, so that the first step is to classify a toxicant into one of four broad classes of toxicity: non-polar narcosis, polar narcosis, unselective reactivity and specific action (e.g. anticholinesterase activity). An appropriate QSAR can then be selected in order to predict the toxicity of a given chemical. There are also some expert systems available for toxicity prediction. QSAR predictions of bioconcentration, soil sorption and biodegradability can also be made; again, expert systems are available for such prediction. QSAR and expert system prediction of physico-chemical properties such as partition coefficient, aqueous solubility, melting and boiling point, vapour pressure and Henry's law constant can readily be made.

Resumo em Português:

Análogos arílicos de diamidinas da pentamidina e do berenil que interagem com a fenda menor de DNA estão sendo sintetizados com amplo espectro de atividade antimicrobiana. Várias séries de análogos da furamidina, 1,5-bis[4-amidinofenil]furano foram descritas e apresentaram boa potência quando administradas de forma intravenosa. Entretanto, elas foram inativas quando administradas oralmente. As pró-drogas do tipo amidoxima e carbamato dessas furamidinas são potentes quando administradas oralmente. Atualmente uma dessas pró-drogas, a bis-O-metiloxima está em estudos clínicos de Fase II.

Resumo em Inglês:

Aryl diamidine analogs of pentamidine and berenil that bind to the minor groove of DNA have been developed which show broad spectrum antimicrobial activity. Several series of analogs of 2,5-bis[4-amidinophenyl]furan (furamidine) have been described which are quite effective when given intravenously, however they are ineffective on oral administration. Amidoxime and carbamate prodrugs of furamidine are quite effective when given orally. One of these prodrugs, a bis-O-methylamidoxime is currently in Phase II clinical trials.

Resumo em Português:

Hoje, nada é mais importante para a sobrevivência humana do que compreender os mecanismos da natureza através de uma linguagem químico-biológica. Essa abordagem multidisciplinar é uma complexa operação, pois envolve a integração de vários níveis de organização, tais como química, morfologia e ecogeografia, expressos respectivamente pela diversificação de metabolitos, formas e ambientes. A comparação entre essas diferentes expressões da vida, apesar de sua importância incontestável, ainda permanece um árduo tópico de pesquisa. Aplicação dessa abordagem unificada poderia revigorar o estudo de um assunto antigo e controvertido, a bioatividade vegetal. Enfrentar o maior desafio desse propósito: confrontar o conhecimento tradicional com uma metodologia científica, requer a determinação de tendências entre usos de espécies de angiospermas, independentemente de empirismos e regionalismos. Assim, incorporação de novos códigos, expressando funções biológicas, na linguagem químico-biológica é possível somente através de conceitos e padrões evolutivos.

Resumo em Inglês:

Nothing is more important for human survival today, than understanding nature's mechanisms via a chemo-biological language. This multidisciplinary approach is a complex operation, because it involves integration of several levels of organization, such as chemistry, morphology and ecogeography, expressed by diversification of metabolites, forms and environments, respectively. A comparison among these different expressions of life, in spite of undisputed importance, still remains an arduous research topic. Application of this unified approach would revigorate the study of old and controversial matter, plant bioactivity. To face the major challenge toward this aim: confrontation of traditional knowledge with scientific methodology, required the determination of trends among the uses of angiosperm species independently of empiricisms and regionalities. Thus, incorporation of new codes, expressing biological functions, in the chemo-biological language becomes possible only through evolutionary concepts and patterns.

Resumo em Português:

Neste artigo mostramos um procedimento desenvolvido em nossos laboratórios que identifica "novos" compostos biologicamente ativos distintos de compostos previamente conhecidos no que diz respeito à especificidade da ação e outras características. O procedimento envolve o mapeamento de uma série de compostos ativos (série de treinamento), através de interações lipofílicas e de ligações hidrogênio com o sítio de uma enzima ativa. As interações identificadas e mapeadas são, então, removidas (com exceção daqueles sítios de interação criticamente importantes) e, apenas as interações não utilizadas pelos compostos ativos são mantidas. Os modelos farmacofóricos são gerados e escalonados para os sítios previamente enumerados. Esse modelo é então usado para varreduras de bancos de dados tridimensionais e identificação de novas substâncias matrizes. Este procedimento foi aplicado para inibidores da protease do vírus HIV-1. Vários compostos com atividade moderada na ordem de "micro"(letra mi)Molar foram selecionados pelo modelo farmacofórico proposto.

Resumo em Inglês:

We developed a procedure that identifies "novel" biologically active compounds that are expected to be distinct from known active compounds with respect to specificity and other such characteristics. The procedure involves mapping a set of known active compounds (training set) onto all possible hydrogen bonding and lipophilic interaction sites of an enzyme active site and flagging those interactions that are utilized by the training set. These flagged sites are removed (except for those that are deemed critical binding sites), leaving only potential interaction sites not utilized by the active compounds. Once unflagged sites were enumerated, pharmacophore models were then generated, scored, and prioritized where the top pharmacophore model was used to search 3D databases for identifying new leads. This procedure was applied to HIV-1 protease inhibitors. Several compounds retrieved by the top pharmacophore model were identified as moderately active (in mMolar range).

Resumo em Português:

O planejamento de coleções combinatórias de compostos constitui, atualmente, um dos principais paradigmas da química medicinal. Muitos dos procedimentos publicados na literatura são "ótimos" por satisfazerem certos objetivos previamente definidos. Suas eficiências podem ser comparadas, mas em geral, torna-se muito difícil a comparação com coleções geradas por métodos diferentes ou mesmo por métodos que utilizem parametrizações diferentes. Isto é particularmente verdadeiro quando parâmetros outros que não os de diversidade molecular são importantes. Este artigo discute várias maneiras de comparar coleções de compostos, visual e numericamente.

Resumo em Inglês:

A great deal of effort is currently going into the design of combinatorial libraries. Published approaches are generally "optimal" in that each best satisfies the target objective function it employs. Relative efficiencies can be compared in such cases, but it is often difficult to compare libraries generated by different methods or even by different parameterizations of the same method. This is particularly true once it is appreciated that attributes other than molecular diversity are important. This paper will discuss several ways in which library designs can be meaningfully compared to one another, visually as well as numerically.

Resumo em Português:

Potenciais Moleculares de Interação (PIMs) são frequentemente utilizados na comparação de séries de compostos que apresentam funções biológicas relacionadas. Esses potenciais representam as energias de interação entre os compostos de interesse e sondas químicas apropriadas. As energias de interação são calculadas computacionalmente em uma grade de pontos onde os compostos estão justapostos. É necessário que se efectuem análises comparativas objectivas e detalhadas das distribuições dos PIMs dentro do contexto de estudos de estrutura-atividade. Por outro lado, estudos baseados em PIMs não precisam estar restritos a séries de ligantes, pois este tipo de estudos também abre novas perspectivas na análise e comparação de macromoléculas biológicas. Essas análises podem ser melhoradas pela aplicação de novos métodos e procedimentos computacionais. Um novo programa de computador chamado MIPSim foi desenvolvido recentemente com o objetivo de analisar e comparar distribuições de MIPs de séries de biomoléculas. Este programa está integrado em outros como GAMESS ou GRID, que podem ser usados para o cálculo de potenciais que serão analizados e comparados. O programa MIPSim incorpora várias definições de coeficientes de similaridade e combina várias medidas de similaridade em uma só. Além disso, através deste programa pode-se explorar, automaticamente, os alinhamentos de similaridade máxima entre pares de moléculas.

Resumo em Inglês:

Molecular Interaction Potentials (MIP) are frequently used for the comparison of series of compounds displaying related biological behaviors. These potentials are interaction energies between the considered compounds and relevant probes. The interaction energies are computed in the nodes of grids defined around the compounds. There is a need of detailed and objective comparative analyses of MIP distributions in the framework of structure-activity studies. On the other hand, MIP-based studies do not have to be restricted to series of small ligands, since such studies present also interesting possibilities for the analysis and comparison of biological macromolecules. Such analyses can benefit from the application of new methods and computational approaches. The new software MIPSim (Molecular Interaction Potentials Similarity analysis) has recently been introduced with the purpose of analyzing and comparing MIP distributions of series of biomolecules. This program is transparently integrated with other programs, like GAMESS or GRID, which can be used for the computation of the potentials to be analyzed or compared. MIPSim incorporates several definitions of similarity coefficients, and is capable of combining several similarity measures into a single one. On the other hand, MIPSim can perform automatic explorations of the maximum similarity alignments between pairs of molecules.

Resumo em Português:

Recentemente Galabov and Bobadova-Parvanova mostraram que a energia de formação da ligação de hidrogênio obtida por cálculo no nível HF/6-31G(d,p) está altamente correlacionada com o potencial eletrostático molecular na região aceptora em alguns compostos carbonílicos simples. Neste trabalho mostramos que o potencial eletrostático pode ser substituído pela energia de Koopmans. A correlação entre esta energia e a energia de formação da ligação de hidrogênio é tão alta quanto aquela observada por Galabov e Bobadova-Parvanova. O potencial de Siegabhn relacionando às energias de Koopmans e cargas GAPT mostra que a energia de ligação de hidrogênio não está simplesmente correlacionada com a carga da região aceptora pois as cargas dos átomos vizinhos são também importantes no processo de ligação de hidrogênio.

Resumo em Inglês:

Recently Galabov and Bobadova-Parvanova have shown that the energy of hydrogen bond formation calculated at the HF/6-31G(d,p) level is highly correlated with the molecular electrostatic potential at the acceptor site for a number of simple carbonyl compounds. Here it is shown that the electrostatic potential can be replaced by Koopmans' energy. The correlation between this energy and the hydrogen bond formation energy is just as high as the one observed by Galabov and Bobadova-Parvanova. The Siegbahn simple potential relating Koopmans' energies and GAPT charges shows that the hydrogen bond energy is not simply correlated with the charge of the acceptor site because the charges on the neighboring atoms are also important in the hydrogen bonding process.

Resumo em Português:

O deslocamento da energia de ligação do elétron do caroço (DCEBE) e o CEBE de átomos de carbono, calculados com o método semi-empírico HAM/3, foram utilizados como descritores no estudo das relações estrutura-atividade (SAR) de seis neolignanas. Os resultados obtidos demonstraram a eficiência deste tipo de descritores, nas análises de SAR. Usando-se cinco valores selecionados de CEBE, dos carbonos presentes nos anéis fenílicos das neolignanas, foi possível classificá-las nas duas categorias, ativa e inativa, usando-se os métodos HCA, PCA, KNN e SIMCA.

Resumo em Inglês:

Core electron binding energy shifts (DCEBE's) and CEBE of carbon atoms calculated with the semi empirical HAM/3 method were shown to serve as a useful descriptor for SAR analysis of six neolignans studied. Using five selected DCEBE's of carbon atoms in the two phenyl rings of the compounds, the compounds were well separated by HCA, PCA, KNN and SIMCA methods.

Resumo em Português:

Com o objetivo de melhor entender as informações paramétricas contidas em descritores bidimensionais (2D) e tridimensionais (3D), os escores de 87 descritores 2D e 798 variáveis 3D (ALMOND) obtidos de uma série de 5998 compostos de interesse em química medicinal, foram analisados através de análise de componentes principais. A fração de variância explicada (r²) e a validação cruzada (q²) para sete grupos, em duas componentes PLS, foram de 40%. Uma análise individual dos componentes, mostra que as duas primeiras PCs obtidas a partir dos descritores 2D estão relacionadas com a primeira e terceira PCs dos descritores 3D. A primeira componente 3D é explicada (61%) por descritores relacionados ao tamanho, enquanto que o conteúdo da terceira é essencialmente hidrofóbico, mas com pequena variância (25%). Surpreendentemente, descritores relacionados a ligações hidrogênio não contribuíram de forma significativa para a análise final. Estes resultados não permitem, a priori, a escolha de um método em detrimento de outro, quando da realização de estudos em QSAR.

Resumo em Inglês:

To gain better understanding on the information content of two-dimensional (2D) vs. three-dimensional (3D) descriptor systems, we analyzed principal component analysis scores derived from 87 2D descriptors and 798 3D (ALMOND) variables on a set of 5998 compounds of medicinal chemistry interest. The information overlap between ALMOND and 2D-based descriptors, as modeled by the fraction of explained variance (r²) and by seven-groups cross-validation (q²) in a two PLS components model was 40%. Individual component analysis indicates that the first and second principal components from the 2D-descriptors are related to the first and third dimensions from the ALMOND PCA model. The first ALMOND component is explained (61%) by size-related descriptors, whereas the third component is marginally explained (25%) by hydrophobicity-related descriptors. Surprisingly, 2D-based hydrogen-bonding descriptors did not contribute significantly in this analysis. These results do not a priori justify the choice of one methodology over the other, when performing QSAR studies.

Resumo em Português:

Prostaciclina I2 inibe a agregação plaquetária pela interação com um receptor específico de membrana. Neste trabalho, desenvolvemos modelos de QSAR-3D para uma série de compostos heterocíclicos aromáticos usando como descritor o volume de interseção local. Os modelos obtidos podem ser aplicados no desenvolvimento de novos ligantes de receptor da PGI2 com potencial atividade anti-agregante plaquetária.

Resumo em Inglês:

Prostacyclin I2 inhibits platelet aggregation through specific binding to its membrane receptor. In this work, we developed 3D-QSAR models for a series of aromatic heterocyclic compounds from literature using the local intersection volume descriptor. The models obtained can be applied to design new PGI2 receptor ligands with potential platelet anti-aggregating activity.

Resumo em Português:

Realizaram-se, com algumas 2-hidroxi-3-alquil-1,4-naftoquinonas, bioensaios para verificação de atividade moluscicida contra Biomphalaria glabrata, hospedeiro intermediário do Schistosoma mansoni. Estudos ciclovoltamétricos com algumas dessas mesmas substâncias, em meio aprótico, em N,N-dimetilformamida ou dimetilsulfóxido mais perclorato de tetrabutilamônio, em eletrodos de mercúrio e/ou carbono vítreo, foram, adicionalmente, desenvolvidos, visando à obtenção de informações úteis na elucidação do mecanismo biológico de ação. Várias das quinonas hidroxiladas apresentaram atividades moluscicidas significativas e a correlação entre tais atividades e os parâmetros eletroquímicos medidos, mostrou que o potencial de redução de primeira onda é um parâmetro importante para a atividade biológica. As quinonas mais facilmente redutíveis (>Ep1c) mostraram-se mais ativas frente ao molusco Biomphalaria glabrata, tanto na forma adulta como em massas de ovos, enquanto as 3-metilamino-2-hidroxinaftoquinonas, mais dificilmente redutíveis, não se mostraram ativas como agentes moluscicidas.

Resumo em Inglês:

Several 2-hydroxy-3-alkyl-1,4-naphthoquinones have been submitted to molluscicidal bioassays against the snail Biomphalaria glabrata, intermediate host of Schistosoma mansoni. Cyclic voltammetric studies in aprotic medium (N,N-dimethylformamide plus tetrabutylammonium perchlorate) on Hg and glassy carbon electrodes have been performed on these compounds in order to obtain information about their biological mechanism of action. Several of the quinones assayed showed significant molluscicidal activities, and correlation of their activities and electrochemical parameters showed that the first wave reduction potential is an important parameter. The easily reduced quinones (>Ep1c) were more active against adult snails and against their egg masses, whilst the 3-methylamino-2-hydroxy derivatives presented higher negative reduction potentials and were not active as molluscicides.

Resumo em Português:

O ácido 6a,7b-di-hidroxivouacapan-17b-óico (ADV, 1), furanoditerpeno isolado dos frutos de Pterodon polygalaeflorus Benth, apresenta atividade analgésica em modelos laboratoriais utilizando roedores. Visando reunir dados para estudar a ação biológica de vouacapanóides, foram obtidas seis novas amidas derivadas (4-9), contendo grupos alquilaminas no anel furânico, preparadas pela reação de Mannich com sais de imínios pré-formados. Esses derivados tiveram suas estruturas determinadas pela análise de dados espectroscópicos no IV, RMN de ¹H e de 13C e foram submetidos a triagem farmacológica in vitro, destinada a detectar substâncias com ação depressora sobre células neuronais.

Resumo em Inglês:

The furanditerpene 6a,7b-dihydroxyvouacapan-17b-oic acid (ADV, 1), isolated from Pterodon polygalaeflorus Benth fruits, presents analgesic activity in current rodent experimental models. With the aim to gather data for biological studies it were obtained six new amide derivatives substituted in the furan ring with alkylamine groups, prepared by the Mannich reaction with preformed iminium salts. These derivatives were evaluated in a preliminary in vitro pharmacological test. Structures were determined by spectroscopic data of IR, ¹H and 13C NMR.

Resumo em Português:

Diversas espécies do gênero Solanum apresentam glicoalcalóides e flavonóides com grande variedade de atividades biológicas. O flavonóide tiliroside (1), uma fração rica em glicoalcalóides denominada GB e o glicoalcalóide solasonina (2) foram obtidos dos tricomas de galhos jovens e frutos de Solanum crinitum Lam e o alcalóide estereoidal solasodina (3), extraído das partes aéreas de S. jabrense Agra & M. Nee, tiveram sua atividade citotóxica avaliada frente a células do carcinoma de Ehrlich e da leucemia humana K562. O efeito antiproliferativo destas substâncias mostrou comportamento dose-dependente após avaliação através do método do MTT, para ambos os casos. Os resultados indicaram atividade citotóxica para 1, GB e 2, com IC50 = 69,50 mM, 19,5 mg mL-1 e 74,20 mM, respectivamente, quando ensaiadas frente ao carcinoma de Ehrlich, e IC50 = 118,40 mM, 13,65 mg mL-1, 60,35 mM e 76,92 mM para 1, GB, 2 e 2a (derivado peracetilado da solasonina) frente a leucemia K562. A baixa atividade da aglicona solasodina (3) indicou a importância da presença dos açúcares na estrutura do glicoalcalóide e permitiu postular a substância 2, presente na fração rica em glicoalcalóides (GB), como um dos principios ativos. Além disso, os resultados mostraram a possibilidade de biomonitoramento através do ensaio do MTT na busca de metabólitos com atividade citotóxica.

Resumo em Inglês:

Steroidal alkaloids, flavonoids and their glycosides occurring in numerous species of Solanum genus are known to possess a variety of biological activities. The flavonoid tiriloside (1), a rich in glycoalkaloids total fraction named GB and the glycoalkaloid solasonine (2) isolated from thricomes of young branches and fruits from Solanum crinitum Lam, and the aglycone solasodine (3) isolated from Solanum jabrense Agra & M. Nee, were assayed against murine Ehrlich carcinoma and human K562 leukaemia cultured cells. The exposure in vitro of these cancer cells to these products resulted in a dose-dependent growth inhibition evaluated by the MTT method. The results indicated significant cytotoxic activities with IC50 = 69.50 mM, 19.5 mg mL-1, and 74.20 mM for 1, GB and 2, respectively, against Ehrlich carcinoma, and IC50 = 186.50 mM, 13.65 mg mL-1 and 76.92 mM, for 1, GB, 2 and 2a, respectively, against K562 leukaemia cells. The low activity of the aglycone 3 indicates that the role of the sugar moiety is very important in the cytotoxic activity of glycoalkaloid solsonine. The cytotoxic activity revealed by the GB fraction may be attributed to the presence of 2. Additionally, these results show the viability of the MTT assay for monitoring phytochemical bioactive compounds.

Resumo em Português:

O repertório de drogas disponível para o combate de doenças causadas por protozoários, tais como a doença de Chagas, leishmaniose e doença de sono, é deploravelmente inadequado. Atualmente, os projetos de seqüenciamento genômico e genoma estrutural elucidam rapidamente novos alvos terapêuticos, proporcionando com isso oportunidades extraordinárias para os químicos medicinais. Aqui nós ilustramos a utilidade do "desenho de drogas baseado na estrutura" nesse processo, utilizando como exemplo nossos esforços para bloquear seletivamente a glicólise em tripanosomatideos.

Resumo em Inglês:

The repertory of drugs to fight protozoal diseases such as malaria, Chagas' disease, leishmaniasis, and African trypanosomiasis is woefully inadequate. Now, genome sequencing and structural genomics projects are quickly elucidating new drug targets, providing incredible opportunities for medicinal chemists. Here, we illustrate the power of structure-based drug design in this process by our efforts to selectively block trypanosomal glycolysis.