Diuréticos tiazídicos e tiazídicos-like na nefrolitíase

Resumo

Diuréticos tiazídicos e tiazídicos-like são amplamente usados para o tratamento da hipercalciúria em pacientes com formação de cálculos. Embora os efeitos dos diferentes tiazídicos devam ser relativamente semelhantes em termos de prevenção da recorrência do cálculo, sua potência e efeitos colaterais podem ser diferentes. No entanto, há poucos dados sobre os efeitos metabólicos e ósseos desses agentes em pacientes com nefrolitíase recorrente com hipercalciúria. O objetivo deste artigo de atualização foi comparar nossa experiência quanto ao uso de tiazídicos e tiazídicos-like com a publicada na literatura atual, no que diz respeito às suas propriedades anticalciúricas e consequente redução da formação de cálculos recorrentes. Discutimos também seu impacto na massa óssea e potenciais efeitos colaterais.

Descritores:
Diurético; Hidroclorotiazida; Hipercalciúria; Indapamida; Cálculos Renais; Urolitíase.

Abstract

Thiazide and thiazide-like diuretics are widely used for the management of hypercalciuria among stone-forming patients. Although the effects of different thiazides should be relatively similar in terms of prevention of stone recurrence, their potency and side effects may differ. However, there is scarce data concerning the metabolic and bone effects of these agents among recurrent nephrolithiasis patients with hypercalciuria. The aim of this update article was to compare our experience in the use of thiazide and thiazide- like diuretics with that of the current literature, concerning their anticalciuric properties and consequent reduction of recurrent stone formation. Their impact on bone mass and potential side effects were also discussed.

Keywords:
Diuretics; Hydrochlorothiazide; Hypercalciuria; Indapamide; Kidney Stones; Urolithiasis.

Introdução

A recorrência de cálculo renal pode ser sintomática por meio de múltiplos episódios de cólica renal, ou manifestada como nova formação de cálculo ou crescimento de cálculos prévios. A hipercalciúria idiopática representa o distúrbio metabólico mais frequente encontrado nos formadores de cálculos, afetando aproximadamente 50% de todos os pacientes¹, e os diuréticos tiazídicos e semelhantes aos tiazídicos são amplamente usados para tratamento e prevenção de recorrência. Além de diminuir a excreção urinária total de cálcio devido à sua reabsorção distal aumentada, a reabsorção tubular proximal aumentada de sódio e cálcio (impulsionada pela contração de volume) pode trazer benefícios adicionais devido à redução de cálcio ao interstício medular distal. Esses efeitos, associados à redução do pH urinário e da supersaturação de fosfato de cálcio, podem contribuir para uma diminuição potencial na formação da placa de Randall².

Embora os efeitos de diferentes tiazídicos devam ser relativamente semelhantes em termos de prevenção da recorrência de cálculos ou tratamento da hipertensão, Reilly e cols.³ enfatizaram evidências de distinções com relação ao uso e dosagem de hidroclorotiazida (HCTZ) em comparação com diuréticos tiazídicos-like, como a clortalidona (CTD) ou a indapamida (IDP). Sua potência e efeitos colaterais também diferem, e a IDP pode ser diferenciada da HCTZ por não conter o núcleo de benzotiadiazina. O risco de hiponatremia, hipocalemia, hiperuricemia e dislipidemia parece ser menor com IDP, mas ainda permanece controverso, uma vez que as diferenças não foram comprovadas⁴.

Um efeito colateral potencial altamente debatido recentemente, observado após o uso em longo prazo de tiazídicos ou tiazídicos-like, é sua associação com um maior risco de câncer de pele, especialmente carcinoma cutâneo e labial de células escamosas, devido às suas propriedades fotossensibilizantes^5-14.

A osteopenia tem sido frequentemente diagnosticada em pacientes com cálculo renal que apresentam hipercalciúria idiopática de longa duração; porém, se a reabsorção óssea desempenha um papel primário ou secundário na patogênese da hipercalciúria ainda não está claro¹⁵. Os diuréticos tiazídicos e tiazídicos-like, por sua capacidade de diminuir a excreção urinária de cálcio, podem ser particularmente úteis para melhorar a massa óssea ou mesmo diminuir a reabsorção óssea em pacientes hipercalciúricos com osteopenia¹⁶. Em um modelo experimental com ratos hipercalciúricos com nefrolitíase, o uso de tiazídicos não apenas reduziu a excreção urinária de cálcio, mas também melhorou a qualidade do osso trabecular¹⁷. Estudos anteriores realizados na população em geral demonstraram efeitos protetores dos tiazídicos contra fratura de quadril, que podem desaparecer logo após sua suspensão¹⁸.

No entanto, a maioria dos estudos que comparam diferentes tipos de tiazídicos enfocou o efeito da redução da pressão arterial e/ou seus efeitos adversos na população hipertensa. Portanto, há poucos dados sobre os efeitos metabólicos e ósseos de diferentes tiazídicos entre pacientes com nefrolitíase recorrente e hipercalciúria.

O objetivo deste artigo de atualização foi compilar dados sobre o uso de tiazídicos e seus potenciais efeitos colaterais em litiásicos hipercalciúricos, e também fornece algumas experiências pessoais dos autores neste campo.

Discussão

Aspectos Metabólicos e Clínicos do Uso de Diuréticos Tiazídicos e Tiazídicos-Like na Nefrolitíase

A fim de comparar nossa experiência no uso de tiazídicos e tiazídicos-like com a literatura atual sobre os aspectos metabólicos e os efeitos ósseos dessas drogas, realizamos uma análise retrospectiva dos prontuários médicos de cálculos renais recorrentes em pacientes ambulatoriais com hipercalciúria idiopática acompanhados na Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), que faziam uso regular de HCTZ (25 mg/dia) ou IDP (2,5 mg/dia) há pelo menos um ano (dados não publicados). Pacientes com evidência de doenças cardíacas, hepáticas ou endócrinas, mulheres na pós-menopausa e aqueles com função renal anormal foram excluídos, mas não aqueles com hipertensão. Para efeito da presente análise, selecionamos apenas os pacientes que possuíam dados de bioquímica sérica e urinária disponíveis antes de iniciar o uso dessas drogas e após cerca de três meses de tratamento. Os dados relativos à absorciometria de raio-X de dupla energia (DEXA) antes e após 1 ano de tratamento foram recuperados de um total de 28 pacientes (35 ± 11 anos), 17 homens e 11 mulheres, com um IMC médio (índice de massa corporal) de 25,9 ± 3,2 para os grupos IDP (n = 11) e 27,9 ± 3,6 kg / m2 para HCTZ (n = 17), respectivamente. Os valores iniciais da pressão arterial média não diferiram significantemente entre o grupo que tomou HCTZ em comparação com aquele que tomou IDP (99,2 ± 10,0 mmHg e 102,7 ± 14 mmHg, respectivamente), mas os valores alcançados após três meses foram significantemente menores para HCTZ versus IDP (88,5 ± 12,0 vs. 96,0 ± 13,0 mmHg, p <0,001). Em relação aos efeitos colaterais, um paciente relatou disfunção sexual e tontura com HCTZ, sugerindo hipotensão, e foi perdido no seguimento. Nenhum outro efeito colateral grave foi relatado nos registros médicos durante esse curto período de tempo. Os resultados urinários e sanguíneos estão exibidos na Tabela 1. Houve uma redução significante e semelhante do cálcio urinário após o tratamento com HCTZ ou IDP, e um aumento significante na média de sódio urinário apenas naqueles que receberam IDP. O ácido úrico urinário e o citrato não diferiram entre os grupos. A redução esperada, comparável e significativa da excreção urinária de cálcio observada após os primeiros três meses de tratamento estava de acordo com relatos anteriores em formadores de cálculos^19,20. Na presente série, a dose empregada de HCTZ (25 mg/d) foi menor em comparação com estudos anteriores que afirmavam que a indapamida 2,5 mg/d corresponde a HCTZ 50 mg/d em termos de controle dos níveis de cálcio urinário^21,22. É importante ressaltar que, conforme mostrado na Tabela 2, a maioria dos ensaios clínicos randomizados (RCTs) realizados no passado empregando tiazídicos enfocou a prevenção da formação de novos cálculos como o desfecho principal, com uma redução acentuada do risco de recorrência na maioria deles^23-29 com exceção de três que tiveram menos de 2 anos de seguimento^30-32. No entanto, todos, exceto dois desses estudos (avaliando triclormetiazida e indapamida)^27,28, foram projetados para pacientes com formação de cálculos que não foram selecionados com base na excreção urinária de cálcio e usaram apenas altas doses de tiazídicos (50 a 100 mg). Curiosamente, a incidência de cálculos diminuiu mesmo em pacientes normocalciúricos^23-26, o que sugere que quanto menos cálcio na urina melhor, mesmo quando dentro da normalidade. Em resumo, ainda faltam dados significativos sobre os efeitos dose-resposta sobre a calciúria. Atualmente, doses menores de tiazídicos são frequentemente empregadas com o objetivo de reduzir os efeitos adversos metabólicos, mas sua eficácia como tal não está bem estabelecida^3,21,33. A fim de esclarecer essas questões não resolvidas, um estudo prospectivo duplo-cego de 3 anos em andamento foi iniciado em 2017 com o objetivo de avaliar a eficácia da HCTZ de dose padrão e baixa na prevenção de recorrência da formação de cálculos de cálcio³⁴.

Tabela 2
Ensaios clínicos randomizados com diuréticos tiazídicos e semelhantes a tiazídicos em formadores de cálculos renais

Autor, ano	Droga	Dose	Seleção para Hipercalciúria	Número tratado/placebo	RR para recidiva	Seguimento (Anos)
Brocks, 1981	Bendroflumetiazida	2.5 mg TID	Não	33/29	NS	1,6
Scholz, 1982	HCTZ	25 mg BID	Não	25/26	NS	1
Mortensen, 1986	Bendroflumetiazida + KCl	2.5 mg TID	Não	12/10	NS	2
Laerum, 1984	HCTZ	25 mg BID	Não	25/25	0,39	3
Wilson, 1984	HCTZ	100 mg daily	Não	23/21	0,48	2,8
Robertson, 1985	Bendroflumetiazida	2.5 mg TID	Não	13/9	0,38	3-5
Ettinger, 1988	Clortalidona	25/50 mg	Não	19 (25mg), 23 (50mg) /31 (placebo)	0,23	3
Ohkawa, 1992	Triclormetiazida	4 mg	Sim	82/93	0,42	2,1-2,2
Borghi, 1993	Indapamida	2.5 mg dia	Sim	43/14	0,21	3
Fernandes-Rodrigues, 2006	HCTZ	50 mg dia	Não	50/50	0,56	3

• HCTZ: hidroclorotiazida; KCl: cloreto de potássio; BID: duas vezes ao dia; TID: três vezes ao dia; RR: risco relativo.

Tabela 1
Parâmetros séricos e urinários antes (pré) e após (pós) tratamento

	Indapamida		Hidroclorotiazida
Plasma	Pré	Pós	Pré	Pós
Cálcio (mg/dL)	9.3 ± 0.5	9.6 ± 0.9	10.0 ± 0.1	10.0 ± 0.1
Potássio (mEq/L)	4.5 ± 0.3	4.0 ± 0.4*	4.3 ± 0.4	4.0 ± 0.3
Ácido úrico (mg/dL)	5.3 ± 0.8	5.9 ± 1.8	4.6 ± 1.3	6.3 ± 2.6*
Colesterol (mg/dL)	194 ± 45	200 ± 52	185 ± 34	200 ± 24
Triglicérides (mg/dL)	115 ± 68	117 ± 71	117 ± 99	116 ± 96
Glicose (mg/dL)	91 ± 12	95 ± 21	76 ± 9.3	83 ± 10.8
Urina
Cálcio (mg/kg/24h)	4.4 ± 0.9	3.0 ± 0.9*	5.0 ± 1.3	3.3 ± 0.7*
Sódio (mEq/24h)	223 ± 67	271 ± 77*	195 ± 90	221 ± 123
Ácido úrico (mg/24h)	612 ± 181	716 ± 231	574 ± 405	512 ± 392
Citrato (mg/24h)	510 ± 370	470 ± 288	439 ± 187	461 ± 161

• Dados relatados como média ± DP;
• ^*
  p<0.05 (versus pré).

Apesar das evidências de menor recorrência de cálculos com tiazídicos em comparação com o placebo, é importante ressaltar que a maioria dos estudos mencionados foi realizada ao longo das décadas de 1980 e 1990. Dito isso, a maneira de avaliar a recorrência do cálculo era por meio de radiografia de rim/ureter/ bexiga (RUB), pielograma intravenoso (PIV) ou US a cada 6 a 12 meses. Portanto, algumas das falhas de tais ensaios clínicos randomizados na era anterior à tomografia computadorizada (TC), baseavam-se nas dificuldades relacionadas à identificação da formação de novos cálculos ou crescimento de cálculos pré-existentes apenas na radiografia RUB como imagem de acompanhamento.

Efeitos Adversos Sistêmicos e Metabólicos de Diuréticos Tiazídicos e de Semelhantes a Tiazídicos

Com relação aos efeitos adversos metabólicos, poucos estudos clínicos demonstraram sua ocorrência em litiásicos que utilizavam tais drogas. Na presente casuística, observamos que a média de potássio sérico foi significantemente menor em relação aos níveis basais (embora dentro da faixa normal) no grupo em IDP, o que não foi observado com HCTZ (Tabela 1). Embora esses achados possam ser atribuídos a um nível basal mais alto de potássio sérico no primeiro grupo, tais dados contrastam com os da literatura revelando menos hipocalemia para IDP do que HCTZ³. Por outro lado, a média de ácido úrico foi significantemente maior para HCTZ do que para IDP, em concordância com outros pesquisadores³⁵. A média de glicose sérica e lipídios não diferiu após o tratamento nem entre os dois medicamentos. Isso está de acordo com os dados de Singh e cols.³⁶, que mostraram que os criadores de cálculos que receberam terapia com tiazídicos apenas para profilaxia de cálculos renais não apresentavam risco aumentado de diabetes mellitus (DM) subsequente. Ultimamente, tem havido vários estudos relatando associações com o uso a longo prazo de diuréticos tiazídicos e tiazídicos-like com o risco de câncer de pele não-melanoma^5-14, conforme mostrado na Tabela 3. A associação entre o uso de HCTZ e melanoma maligno não está claramente elucidado, mas dados recentes sugeriram risco aumentado (cumulativo e dependente da dose) de melanoma nodular e melanoma lentiginoso¹¹, o que ainda justifica uma investigação mais aprofundada. Uma metanálise mais recente de estudos observacionais avaliando a associação entre o uso de tiazídicos e o risco de câncer de pele sugeriu que tal uso pode estar associado a um risco aumentado de câncer de pele, especialmente carcinoma de células escamosas, o que reforça os diversos estudos mencionados acima³⁷. É importante mencionar que muitas outras drogas anti-hipertensivas também são consideradas fotossensibilizantes, incluindo não apenas os tiazídicos, mas, por exemplo, diuréticos de alça, agentes poupadores de potássio e agonistas do receptor alfa-2, que podem atuar como co-carcinógenos sob exposição à radiação ultravioleta (RUV)¹². De qualquer forma, deve ser considerada uma nota de cautela sobre cuidados especiais com a exposição ao sol em usuários de tiazídicos. A curta duração do acompanhamento em nossa análise retrospectiva não nos permite qualquer comentário sobre tais associações.

Tabela 3
Estudos clínicos sobre o uso de tiazídicos e o risco de câncer de pele

Autor, ano	Formato do estudo	Tipo de câncer	Droga	Resultados
Jensen, 2008	Caso-controle	SCC	HCTZ + Amilorida (>5 years)	IRR 1.79 (1.45-2.21)
Ruiter, 2010	Coorte	BCC	Tiazídicos	HR 1.0 (0.95-1.05)
Friedman, 2012	Caso-controle	SCC CA lábio	HCTZ	OR 4.22 (2.82-6.31)
De Vries, 2012	Caso-controle	SCC	Tiazídicos	OR 1.66 (1.16-2.37)
Robinson, 2013	Caso-controle	SCC	Tiazídicos	OR 1.3 (0.7-2.4)
Schmidt, 2015	Caso-controle	SCC	Tiazídicos + potássio	OR 2.68 (2.24-3.21)
			Agentes poupadores
Pottergard, 2017	Caso-controle	SCC CA lábio	HCTZ ≥ 25.000 mg (dose acumulada)	OR 3.9 (3.0-4.9)
Nardone, 2017	Coorte	BCC/SCC/MM	Tiazídicos	BCC: OR 2.11 1.60-2.79)
				SCC: OR 4.11 (2.66-6.35)
				MM: OR 1.82 (1.01-3.82)
Pedersen, 2018	Caso-controle	NMSC (BCC/SCC)	HCTZ >50.000mg	BCC: OR 1.29 (1.23-1.35)
			(dose acumulada)	SCC: OR 3.98 (3.68-4.31)
Su, 2018	Coorte	SCC	Tiazídicos	HR 1.09 (0.99-1.19)

• SCC: carcinoma de células escamosas; IRR: coeficiente de incidência; OR: odds ratio (intervalo de confiança); NMSC: câncer de pele não-melanoma; BCC: carcinoma de células basais; HR: coeficiente de risco; HCTZ: hidroclorotiazida; MM: melanoma maligno.

Efeitos Ósseos de Diuréticos Tiazídicos e dos Semelhantes a Tiazídicos

No presente estudo, os resultados da densidade mineral óssea (DMO) obtidos após um ano de tratamento mostraram que os pacientes em uso de HCTZ apresentaram melhora discreta, mas não significativa (dados não mostrados em tabelas) do valor médio do T-score em L2 -L4 (-1,04 ± 0,36 versus -1,63 ± 0,28), e um aumento significativo no colo do fêmur (-1,22 ± 0,22 versus -1,55 ± 0,20, p <0,05). Os aumentos no T-score médio com IDP foram menos evidentes e não significativos em ambas L2-L4 (-0,565 ± 1,2 versus -0,49 ± 1,2) e no colo do fêmur (-0,53 ?1,1 versus -0,6 ?1,0). No entanto, tem havido uma grande variação dos valores de DMO individuais pré e pós-tratamento, conforme mostrado na Figura 1, com 11 de 17 pacientes tomando HCTZ apresentando aumentos no T-score de 2,3 a 80,0%, e 6 de 11 tomando IDP apresentando aumentos no T-score de 5,0 para 42,0%. Tanto a HCTZ quanto a indapamida podem diminuir o risco de fraturas, reduzindo a excreção urinária de cálcio e aumentando o equilíbrio do cálcio^38,39. No entanto, tal efeito de tiazídicos e diuréticos semelhantes a tiazídicos no osso também pode se estender além de suas ações anticalciúricas, uma vez que in vitro podem estimular a formação óssea osteoblástica, aumentando a produção de osteocalcina e a expressão do co-transportador de cloreto de sódio sensível a tiazídicos, o que leva a proliferação osteoblástica⁴⁰. Além disso, uma inibição da reabsorção óssea osteoclástica também foi observada e pode ser importante para sustentar a massa óssea¹⁶. Por todas essas razões, é recomendada a abordagem da terapia com tiazídicos para melhorar a massa óssea e a força em pacientes hipercalciúricos.

Figura 1
Valores individuais do T-score obtidos por densitometria ossea na coluna lombar (L2-L4) e colo de femur em litiasicos hipercalciuricos antes (pre) e depois (pos-) um ano de hidroclorotiazida (HCTZ) ou indapamida (IDP).

Conclusão

O tratamento com cálculos renais e a prevenção da sua recorrência são clinicamente importantes. Diuréticos tiazídicos e semelhantes aos tiazídicos têm sido amplamente usados para o tratamento da hipercalciúria idiopática. No entanto, faltam estudos de ECR incluindo pacientes hipercalciúricos com o objetivo de comparar potência e efeitos colaterais, empregando diferentes doses e classes desses agentes, com seguimento de longo prazo. Em nossa experiência pessoal, HCTZ (25 mg por dia) e indapamida (2,5 mg por dia) foram bem tolerados como terapia de dose inicial e forneceram redução da excreção urinária de cálcio sem efeitos colaterais graves, com um efeito protetor promissor sobre a massa óssea.

Agradecimentos

Este estudo foi financiado pela Fundação Oswaldo Ramos - Hospital do Rim (HRIM) - Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP) e pelo Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPQ - Bolsa 309045 / 2018-5, IPH). O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade Federal de São Paulo - Nr. 3.817.316 (Plataforma Brasil).

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  11 Nov 2020
• Data do Fascículo
  Jan-Mar 2021

Histórico

• Recebido
  17 Abr 2020
• Aceito
  09 Set 2020