Uso do rituximabe em glomerulopatias em adultos e justificativas

Santos, Joana Eugénio; Fiel, David; Santos, Ricardo; Vicente, Rita; Aguiar, Rute; Santos, Iolanda; Amoedo, Manuel; Pires, Carlos

doi:10.1590/2175-8239-JBN-2018-0254

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Brazilian Journal of Nephrology

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Sumário

Artigos de Revisão • J. Bras. Nefrol. 42 (1) • Jan-Mar 2020 • https://doi.org/10.1590/2175-8239-JBN-2018-0254 copiar

Uso do rituximabe em glomerulopatias em adultos e justificativas

Autoria SCIMAGO INSTITUTIONS RANKINGS

Resumo

As glomerulopatias figuram entre as principais causas de doença renal terminal. Nos últimos anos, a pesquisa clínica efetuou contribuições significativas para a compreensão desse grupo de patologias. Recentemente, o rituximabe (RTX) surgiu como um tratamento razoavelmente seguro. As diretrizes do Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) recomendam o RTX apenas como tratamento inicial na vasculite associada ao ANCA (VAA) e em pacientes não respondedores com nefrite lúpica (NL), embora não sejam atualizadas desde 2012. Atualmente, o RTX parece ser pelo menos tão eficaz quanto outros esquemas imunossupressores na nefropatia membranosa idiopática (NMI). Na doença por lesão mínima (DLM), o medicamento pode proporcionar um período de remissão duradouro em pacientes córtico-dependentes ou com recidivas frequentes. Resultados preliminares corroboram o uso de RTX em pacientes com NL membranosa pura e glomerulonefrite membranoproliferativa (GNMP) mediada por imunoglobulina, mas não em pacientes com NL classe III/IV ou GNMP mediada por complemento. Os achados a respeito de glomeruloesclerose segmentar e focal (GESF) idiopática e doença por anticorpo antimembrana basal glomerular (anti-MBG) não são conclusivos em função do pequeno número, porte e heterogeneidade dos estudos publicados até o presente momento. Por fim, a imunossupressão com RTX não é particularmente útil na nefropatia por IgA. A presente revisão apresenta o racional da prescrição de RTX nas diferentes glomerulopatias, desfechos e segurança. Nesse sentido, foram incluídos ensaios clínicos randomizados (ECRs) realizados em adultos, sempre que possível. Pesquisas bibliográficas foram realizadas nas bases de dados do clinictrials.gov e no PubMed.

Palavras-chave:
Rituximab; Glomerulonefrite; Anticorpos Monoclonais; Imunossupressores; Resultado do Tratamento; Efeitos Colaterais e Reações Adversas Relacionados a Medicamentos

Referência	Doença	Pacientes (n)	Tratamento antes do RXT	Prot antes de RTX g/dia	Cr antes de RTX, mg/dL	Pacientes terapia IMS sem sucesso	Dose de RTX	Seguimento (m)	Remissão (definição do estudo)	Cr após RTX, mg/dL	Recidivas após RTX	Delineamento
Remuzzi et al, 2002⁴⁰40 Remuzzi G, Chiurchiu C, Abbate M, Brusegan V, Bontempelli M, Ruggenenti P. Rituximab for idiopathic membranous nephropathy. Lancet 2002;360:923-4.	NMI	8	Tratamento de suporte	8,6±1,5	1,4±0,3	0	4 doses semanais 375mg/m² (5)	5	RC (2), RP (3)	0,79±0,3	NA	Prosp
Fervenza FC, et al, 2008³⁹39 Fervenza FC, Cosio FG, Erickson SB, Specks U, Herzenberg AM, Dillon JJ, et al. Rituximab treatment of idiopathic membranous nephropathy. Kidney Int 2008;73:117-25.	NMI	15	CFM (7), MMF (7), Csa (7), corticosteroides (7)	13,0±5,7	1,4±0,5	7	1000mg nos dias 1 e 15 (5) 1000mg nos dias 1 e 15, 6 meses de intervalo (10)	12	Cr (2) RP (6); NR (6)	1,6±1	ND	Prosp
Ruggenenti P. et al, 2012³⁸38 Ruggenenti P, Cravedi P, Chianca A, Perna A, Ruggiero B, Gaspari F, et al. Rituximab in idiopathic membranous nephropathy. J Am Soc Nephrol 2012;23:1416-25.	NMI	100	Corticosteroides, CFM, Csa, ACTH	5,8-12,8	0,97-1,2	100	4 doses semanais 375mg/m² e uma segunda infusão se > 5 linfócitos B circulantes por mm³	29	RC (27); RP (38); NR (35)	1,01-1,6	ND	Prosp
Fervenza FC et al, 2010¹⁴14 Fervenza FC, Abraham RS, Erickson SB, Irazabal MV, Eirin A, Specks U, et al.; Mayo Nephrology Collaborative Group. Rituximab therapy in idiopathic membranous nephropathy: a 2-year study. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:2188-98.	NMI	20	Csa (11), CFM (11), MMF (11), TAC (11), corticosteroides (11)	11,9±4,9	1,5±0,5	11	4 doses semanais 375mg/m², 6 meses de intervalo	24	RC (4) RP(12); NR (1)	1,3±0,3	1	Prosp
Dahan K, et al 2017 GEMRITUX TRIAL)²2 Dahan K, Debiec H, Plaisier E, Cachanado M, Rousseau A, Wakselman L, et al.; GEMRITUX Study Group. Rituximab for Severe Membranous Nephropathy: A 6-Month Trial with Extended Follow-Up. J Am Soc Nephrol 2017;28:348-58.	NMI	75	Tratamento de suporte por pelo menos 6 meses	7,4 (4,7-9,7)	1,1 (0,87-1,39)	75	Tratamento de suporte mais RTX 375mg/m² nos dias 1 e 8 (37) vs. Apenas tratamento de suporte (38)	17	RC and RP 24/37 (64,9%) vs. 13/38 (34,2%)	1,14 (0,98-1,53)	ND	ECR
van den Brand, et al, 2017⁴²42 van den Brand JAJG, Ruggenenti P, Chianca A, Hofstra JM, Perna A, Ruggiero B, et al. Safety of Rituximab Compared with Steroids and Cyclophosphamide for Idiopathic Membranous Nephropathy. J Am Soc Nephrol 2017;28:2729-37.	NMI	203	32 pacientes vs. 12 pacientes receberam IMS	6,4 (4,4-8,9) vs, 8,8 (5,7-11,7)	1,2 (0,97-1,7) vs. 1,26 (1,0-1,6)	44	4 doses semanais 375mg/m² e reinfusão se linfócitos B > 5/mm3 vs. CFM 1,5mg/Kg/dia, 6-12 m + MPL +0,5mg/kg prednisolona oral	40	RC (34) vs. (26); RP (30) vs. (63)	ND	ND	Retro
Fervenza FC et al⁴¹41 Fervenza FC, Appel GB, Barbour SJ, Rovin BH, Lafayette RA, Aslam N et al. Rituximab or Cyclosporine in the Treatment of Membranous Nephropathy. N Engl J Med. 2019;381(1):36-46	NMI	130	Tratamento de suporte por pelo menos 3 meses	8,9 (6,8-12,3) vs 8,9 (6,7-12,9)	1,3±0,4 vs 1,3±0,4	130	1000mg nos dias 1 e 15 e segundo ciclo se queda da proteinúria ≥25% em 6 meses. Se RC ou NR, não fazer segundo ciclo	24	RC (23), RP (16), NR (26) vs RC (0), RP (13), NR (52)	ND	ND	ECR

Referência	Doença	Pacientes (n)	Tratamento antes do RXT	Prot. antes RTX g/dia	Cr antes RTX, mg/dL	Recidivas antes RTX	Dose RTX	Seguimento (m)	Remissão (definição do estudo)	Cr após RTX, mg/dL	Recidivas após RTX	Tratamento após RTX	Delineamento
Fernandez-Fresnedo et al, 2009⁴⁹49 Fernandez-Fresnedo G, Segarra A, González E, Alexandru S, Delgado R, Ramos N, et al.; Trabajo de Enfermedades Glomerulares de la Sociedad Española de Nefrología (GLOSEN). Rituximab treatment of adult patients with steroid-resistant focal segmental glomerulosclerosis. Clin J Am Soc Nephrol 2009;4:1317-23.	GESF (SNCR)	8	TAC (3), MMF (7), CFM (2), Csa (7) Corticosteroides (8)	14,0±4,4	1,4±0,5	ND	4 doses semanais 375mg/m² (5) 4 doses semanais 375mg/m² seguido do mesmo esquema aos 12 m (1) 4 doses semanais 375mg/m² seguido do mesmo esquema aos 6 m (1) 8 doses semanais 375mg/m² (5)	12-24	RP (1) NR (7)	2,2±1,8	ND	ND	Retro
Kong W.Y. et al, 2013⁵⁰50 Kong WY, Swaminathan R, Irish A. Our experience with rituximab therapy for adult-onset primary glomerulonephritis and review of literature. Int Urol Nephrol 2013;45:795-802.	GESF	4	CFM (2), Csa (2), Aza (1) MMF (1), corticosteroides (3)	ND	ND	12 recidivas (1) 0 recidiva (3)	375mg/m², dose única	11-51	RC (2), RP (1), NR (1)	ND	1 recidivas (1) 0 recidiva (3)	Corticosteroides (2)	Retro
Ochi A. et al. 2012⁵¹51 Ochi A, Takei T, Nakayama K, Iwasaki C, Kamei D, Tsuruta Y, et al. Rituximab treatment for adult patients with focal segmental glomerulosclerosis. Intern Med 2012;51:759-62.	GESF (2SNCR, 2SNCD)	4	Csa (2), MZ (1), CFM (1), MMF (1), corticosteroides (4),	3,6-13,0	0,5-2,1	2 pacientes com mais de 3 recidivas	375mg/m², dose única	Variável	RC(2) NR (2)	ND	2 pacientes com recidiva	Corticosteroides (2)	Retro
Rocatello D. et al, 2017⁵²52 Roccatello D, Sciascia S, Rossi D, Alpa M, Naretto C, Radin M, et al. High-Dose Rituximab Ineffective for Focal Segmental Glomerulosclerosis: A Long-Term Observation Study. Am J Nephrol 2017;46:108-13.	GESF	8	Tratamento de suporte	5,3±1,9	2,6±1,2	NA	8 doses semanais 375mg/m²	29,1±8,8	NR (7) RP (1)	3,5±2,5	ND	Apenas tratamento de suporte	Prosp
Munyentwali et al, 2013⁵⁶56 Munyentwali H, Bouachi K, Audard V, Remy P, Lang P, Mojaat R, et al. Rituximab is an efficient and safe treatment in adults with steroid-dependent minimal change disease. Kidney Int 2013;83:511-6.	DLM córtico-dependente (15); DLM córtico-resistente (2)	17	TAC(2), MMF (12), Csa (13), CFM (4), LEV (7) mecloretamina (3), chlorambucil (1), pefloxacino (1), basiliximabe (1), corticosteroides (17)	0,05-6,2	ND	Todos os pacientes tiveram no mínimo 2 recidivas	375mg/m2, dose única (1) 2 doses semanais 375mg/m² (7) 3 doses semanais 375mg/m² (4) 4 doses semanais 375mg/m² (3) 1000mg nos dias 1 e 15 (2)	5,1-82,2	RC (15), NR (2)	NA	6 pacientes com no mínimo 1 recidiva cada	CFM (1); Corticosteroides (4); TAC (1)	Retro
Takei T. et al, 2013⁵⁷57 Takei T, Itabashi M, Moriyama T, Kojima C, Shiohira S, Shimizu A, et al. Effect of single-dose rituximab on steroid-dependent minimal-change nephrotic syndrome in adults. Nephrol Dial Transplant 2013;28:1225-32.	DLM córtico-dependente e recidivas frequentes	25	MMF (3), CFM (20), MZ (5), corticosteroides (25)	2,5±3,5	0,7±0,2	62 recidivas (pacientes tiveram no mínimo uma)	Dose única 375mg/m²,6 meses de intervalo, por 1 ano (25)	12	RC (25)	0,6±0,1	4 pacientes com 1 recidiva cada	CFM (6), corticosteroides (4)	Prosp
Iwabuchi Y. et al, 2014⁵⁸58 Iwabuchi Y, Takei T, Moriyama T, Itabashi M, Nitta K. Long-term prognosis of adult patients with steroid-dependent minimal change nephrotic syndrome following rituximab treatment. Medicine (Baltimore) 2014;93:e300.	DLM córtico-dependente e recidivas frequentes	25	MMF(1), CFM(20), MZ(6), TAC(1)corticosteroides (28)	2,5±4,9	0,7±0,2	108 recidivas (pacientes tiveram no mínimo uma )	Dose única 375mg/m², 6 meses de intervalo, por 2 anos	24	RC (25)	0,7±0,1	8 pacientes com 1 recidiva cada	CFM (5), Corticosteroides (4)	Prosp
Papakrivopoulou E. et al, 2016⁵⁹59 Papakrivopoulou E, Shendi AM, Salama AD, Khosravi M, Connolly JO, Trompeter R. Effective treatment with rituximab for the maintenance of remission in frequently relapsing minimal change disease. Nephrology (Carlton) 2016;21:893-900.	DLM córtico-dependente e recidivas frequentes	15	MMF(3), CFM(5), LEV (3),Csa (6), TAC (4)	ND	0,95±0,3	39 recidivas (pacientes tiveram no mínimo uma)	Dose única 375mg/m2, 6 meses de intervalo, por 1 ano (15)	43	ND	ND	7 pacientes com 1 recidiva cada	Redução dose TAC e Csa; corticosteroides (0)	Prosp
Fenoglio R. et al, 2018⁶⁰60 Fenoglio R, Sciascia S, Beltrame G, Mesiano P, Ferro M, Quattrocchio G, et al. Rituximab as a front-line therapy for adult-onset minimal change disease with nephrotic syndrome. Oncotarget 2018;9:28799-804.	DLM	6	RTX tratamento de primeira linha	11,75±7,8	1,95±1,5	NA	4 doses semanais 375mg/m²	8-36 meses	RC (5)	0,86±0,18	0 recidiva	Não	Casuística

Referência	Doença	Pacientes (n)	Tratamento antes do RXT	Prot. antes RTX g/dia	Cr antes RTX, mg/dL	Recidivas antes RTX	Dose RTX	Seguimento (m)	Remissão (definição do estudo) ou prot (g/day)	Cr após RTX, mg/dL	Recidivas após RTX	Tratamento após RTX	Delineamento
Dillon JJ et al, 2012⁶⁴64 Dillon JJ, Hladunewich M, Haley WE, Reich HN, Cattran DC, Fervenza FC. Rituximab therapy for Type I membranoproliferative glomerulonephritis. Clin Nephrol 2012;77:290-5.	IG GNMP	6	Tratamento de suporte e corticosteroides	3,9±2,0	1,7±0,5	1000mg nos dias 1 e 15	1000mg nos dias 1 e 15	12	RC 2;RP 3; NR 1	1,7	1	Não	Prosp
Giaime P et al., 2015⁶⁷67 Giaime P, Daniel L, Burtey S. Remission of C3 glomerulopathy with rituximab as only immunosuppressive therapy. Clin Nephrol 2015;83:57-60.	C GNMP	1	Tratamento de suporte	6	2,7	ND	4 doses semanais 375mg/m², 18 meses de intervalo	30	< 0,5	ND	ND	Tratamento de suporte	Retro
Kong W.Y. et al, 2013⁵⁰50 Kong WY, Swaminathan R, Irish A. Our experience with rituximab therapy for adult-onset primary glomerulonephritis and review of literature. Int Urol Nephrol 2013;45:795-802.	IG GNMP	2	Não	Não	ND	ND	Dose única 500mg (1) 2 doses de 800mg, periodicidade desconhecida (1)	43-32	RC (1) RP (1)	ND	0	Corticosteroides (1)	Retro

Referência	Doença	Pacientes (n)	Tratamento antes do RXT	RPC/RAC ou Prot antes RTX g/gCr ou g/dia	Cr antes do RTX, mg/dL	Dose RTX	Seguimento (mo)	PCR/ACR ou Prot após RTX g/gCr ou g/dia	Cr após RTX, mg/dL	Tratamento após RTX	Delineamento
Lundberg S. et al, 2017⁷³73 Lundberg S, Westergren E, Smolander J, Bruchfeld A. B cell-depleting therapy with rituximab or ofatumumab in immunoglobulin A nephropathy or vasculitis with nephritis. Clin Kidney J 2017;10:20-6.	NIgA crescêntica	2	Pulsos de MPN, prednisolona 0,6mg/Kg/dia	RAC:1,73-2,8	1,24-2,35	1000mg nos dias 1 e 15	20-17	ACR: 0,08-0,7	0,68-2,22	MMF (1)	Retro
Ishiguro H. et al, 2013⁷⁴74 Ishiguro H, Hashimoto T, Akata M, Suzuki S, Azushima K, Kobayashi Y, et al. Rituximab treatment for adult purpura nephritis with nephrotic syndrome. Intern Med 2013;52:1079-83.	VIgAN crescêntica	1	Pulsos de MPN, prednisolona 0,6mg/Kg/dia; CFM;	Prot: 6,6	0,58	4 doses semanais 375mg/m²	12	Prot.≈0	ND	Não	Retro
Pillebout E. et al, 2011⁷⁵75 Pillebout E, Rocha F, Fardet L, Rybojad M, Verine J, Glotz D. Successful outcome using rituximab as the only immunomodulation in Henoch-Schonlein purpura: case report. Nephrol Dial Transplant 2011;26:2044-6.	VIgAN crescêntica	4	Tratamento de suporte	Prot:1,1	1,1	1000mg nos dias 1 e 15	22	Prot.≈0	0,85	Não	Retro
Sugiura H. et al, 2011⁷⁶76 Sugiura H, Takei T, Itabashi M, Tsukada M, Moriyama T, Kojima C, et al. Effect of single-dose rituximab on primary glomerular diseases. Nephron Clin Pract 2011;117:c98-105.	NIgA	5	Corticosteroides (4)	1,0±0,8	1,1±0,3	Dose única 375mg/m²,	6	0,9±0,8	1,1±0,3	Corticosteroides (2)	Retro
Lafayette RA et al, 2017⁷⁷77 Lafayette RA, Canetta PA, Rovin BH, Appel GB, Novak J, Nath KA, et al. A Randomized, Controlled Trial of Rituximab in IgA Nephropathy with Proteinuria and Renal Dysfunction. J Am Soc Nephrol 2017;28:1306-13.	NIgA	34 (17 em cada grupo)	Corticosteroides (11), 6 no grupo RTX e 5 no outro grupo	2,1 (0,6-5,3)	1,4 (0,8-2,4)	1000mg nos dias 1 e 15, 6 meses de intervalo vs. tratamento de suporte	12	1,9 (0,4-8,8) vs. 1,8 (0,4-4,3)	1,7 (0,8-2,3) vs. 1,3 (0,8-2,4)	Tratamento de suporte	RCT

Uso do Rituximabe	VAA	Nefrite lúpica	NMI	GESF	DLM	GNMP	NIgA	Doença por anticorpo anti-GBM
Recomendado/ eficaz segundo evidências atuais	RTX não é inferior a CFM. Assim, na indução da remissão, é recomendado como possível terapia de primeira linha.	RTX é recomendado para pacientes com NL classe III/IV refratária ao tratamento convencional.	Na indução da remissão, RTX parece ser mais eficaz que NIAT e não inferior a ciclosporina ou ST-CFM.		RTX é eficaz em pacientes com DLM que são córtico-dependentes ou sofrem recidivas frequentes.
Em estudo/ mais estudos necessários	RTX parece ser melhor que azatioprina na manutenção da remissão, embora ECRs sejam necessários para confirmar o melhor regime de manutenção (regime fixo ou individualizado) e duração.	RTX pode ser útil como monoterapia na LN classe V (um estudo relatou remissão em 87% dos pacientes), mas ECRs são necessários para confirmar a hipótese.	ECRs são necessários para oferecer indicações precisas para o uso de RTX em vez de outros IMS como tratamento de primeira ou segunda linha. O regime de doses e a duração do tratamento também devem ser determinados.	Em estudos anteriores, RTX parece ser útil na SNCD como um medicamento poupador de IMS, mas na SNCR parece não ser eficaz. Contudo, ECRs são necessários para esclarecer as indicações do RTX na GESF.	ECRs são necessários para comparar RTX aos agentes utilizados atualmente. O melhor regime de doses (incluindo a terapia de manutenção) e os preditores de recidiva também devem ser estabelecidos.	Na GNMP mediada por imunoglobulinas idiopática, o RTX parece ser eficaz, mas ECRs são necessários para comparar RTX a outros IMS.	Em estudos anteriores, o RTX parece desempenhar papel essencial na NIgA crescêntica e na púrpura de Henoch-Schönlein. Porém, ECRs são necessários para confirmar essa hipótese e sua possível ineficácia na NIgA.	Em estudos anteriores, o RTX foi utilizado com sucesso para tratar pacientes dependentes de diálise e manifestações pulmonares da doença por anticorpo anti-MBG. Estudos para avaliar o papel do RTX em comparação a CFM são necessários.

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[1] Correspondência para: Joana Eugénio Santos. E-mail: joana.eugenio.santos@gmail.com