Omalizumabe como terapia adicional no tratamento da aspergilose broncopulmonar alérgica em asmáticos

AO EDITOR,

A aspergilose broncopulmonar alérgica (ABPA) é caracterizada por uma reação de hipersensibilidade pulmonar ao fungo do gênero Aspergillus. Acomete principalmente pacientes asmáticos atópicos imunocompetentes ou aqueles com fibrose cística.¹ O A. fumigatus é o agente etiológico mais comum envolvido nessa enfermidade. A prevalência da ABPA em asmáticos varia de 1,0% a 3,5%, sendo que, em asmáticos corticodependentes, essa aumenta para 7-28%. No nosso serviço, essa prevalência é de 19%.²

O omalizumabe é um anticorpo monoclonal humanizado, aprovado no Brasil para o tratamento da asma de difícil controle de etiologia alérgica e de urticária crônica espontânea refratária. Também está sendo utilizado “fora de bula” em outras doenças, nas quais a IgE tem relevante papel fisiopatológico, como ABPA e anafilaxia.

O omalizumabe na ABPA parece ser capaz de reduzir o número de exacerbações e hospitalizações, assim como a necessidade de uso de corticoide sistêmico (CS) e inalatório, levando à melhora da qualidade de vida.^3,4 No entanto, ainda existem poucos estudos sobre o uso desse anticorpo monoclonal em pacientes asmáticos com ABPA, sem fibrose cística.^3,5,6 As controvérsias quanto ao papel do omalizumabe em pacientes com ABPA motivaram-nos a descrever o presente caso.

Mulher com 53 anos de idade, asmática desde a infância, foi admitida no Serviço de Imunologia do Hospital Universitário Clementino Fraga Filho, Universidade Federal do Rio de Janeiro, em 1994. Estava em tratamento com budesonida 800 µg/dia e formoterol 24 µg/dia, sem controle dos sintomas. Fazia cursos frequentes de CS e antibioticoterapia devido a exacerbações e infecções bacterianas respiratórias, respectivamente.

Os exames laboratoriais evidenciavam IgE total = 780 UI/ml (valor de referência: < 100); eosinofilia periférica de 5% (305 células/mm³; valor de referência: 100-300) e precipitinas para A. fumigatus positivas. O teste de puntura evidenciou pápula de 4 mm para A. fumigatus, com controles positivo e negativo de 8 mm e 2 mm, respectivamente. O teste intradérmico para A. fumigatus foi de 8 mm.

A radiografia de tórax evidenciou infiltrados bibasais em “linha de trem”. A TCAR de tórax sem contraste mostrava hiperinsuflação pulmonar difusa, espessamento peribrônquico e pleural, sem sinais de bronquiectasia. A espirometria evidenciava padrão ventilatório obstrutivo moderado com redução da CVF, prova broncodilatadora positiva, mas sem normalização da CVF.

Em 1996, a paciente apresentava asma de difícil controle com teste cutâneo positivo para A. fumigatus, IgE total elevada, precipitinas positivas para A. fumigatus e ausência de bronquiectasia, sendo diagnosticada com asma alérgica associada a ABPA sorológica.

Durante 18 anos, fazia uso contínuo de CS (média, 40 mg/dia). As tentativas de redução do CS para dose ≤ 20 mg/dia foram frustras. Evoluiu, durante o período, com intercorrências infecciosas, hipertensão arterial, osteoporose e síndrome de Cushing.

Aproximadamente 17 anos após ter sido diagnosticada com ABPA, os exames mostravam IgE total de 450 UI/ml e 5% de eosinófilos (245 células/mm³). A espirometria revelou distúrbio ventilatório obstrutivo puro em grau muito acentuado (VEF₁ = 24% do previsto; CVF = 53% do previsto; e relação VEF₁/CVF = 45%), com prova broncodilatadora negativa. A medida de volumes estáticos mostrava aprisionamento aéreo significativo, que se mantinha após a broncodilatação. A TCAR de tórax sem contraste revelou aumento do diâmetro anteroposterior e áreas de aprisionamento aéreo esparsas; espessamento pleural e opacidades reticulares periféricas nos lobos superiores; assim como brônquios ectasiados de paredes espessadas difusamente, associados a nódulos centrolobulares, e preenchimento bronquiolar com padrão em árvore de brotamento, além de opacidades nos lobos inferiores, sugerindo impactação mucoide e ABPA com presença de bronquiectasias (Figura 1).

Figura 1
TCAR de tórax evidenciando aumento do diâmetro anteroposterior, áreas de aprisionamento aéreo esparsas, espessamento pleural e opacidades reticulares periféricas nos lobos superiores. Brônquios ectasiados de paredes espessadas difusamente, associados a nódulos centrolobulares e preenchimento bronquiolar com padrão em árvore de brotamento, além de opacidades nos lobos inferiores, sugerindo impactação mucoide e aspergilose broncopulmonar alérgica com presença de bronquiectasias.

Em dezembro de 2012, apesar do tratamento, a paciente permanecia no estágio IV (corticodependente) de ABPA. Devido à refratariedade ao tratamento usual, foi associado omalizumabe 300 mg a cada 15 dias. Após o início dessa medicação, a paciente evoluiu com controle da asma e remissão da ABPA (isto é, para estágio II da doença), além da suspensão do CS.

No momento da escrita da presente carta, a paciente está em uso de 300 mg de omalizumabe a cada 15 dias associado a budesonida 800 µg/dia, formoterol 24 µg/dia e beclometasona 500 µg/dia. As idas à emergência cessaram. Houve melhora significativa da qualidade de vida. No entanto, ainda mantém quadros recorrentes de rinossinusite crônica agudizada.

Observou-se melhora da função pulmonar (VEF₁ e CVF) comparando-se os dados antes (2012) e depois (2014) do uso de omalizumabe (Tabela 1). Porém, a melhora da função pulmonar é infrequente na literatura. Pérez-de-Llano et al.⁵ acompanharam 18 pacientes adultos com ABPA (16 asmáticos e 2 com fibrose cística) por uma média de 16 semanas e demonstraram melhora nos sintomas diários de asma e no VEF₁ e redução do uso de CS. Tillie-Leblond et al.⁶ avaliaram 16 pacientes com asma e ABPA por 12 meses e mostraram redução no número de exacerbações e na dose de CS, sem alterações significativas na função respiratória.

Tabela 1
Parâmetros espirométricos.

Ano	1994					2012					2014
	Pré-BD		Pós-BD		% Var	Pré-BD		Pós-BD		% Var	Pré-BD		Pós-BD		% Var
Parâmetros	n	%P	n	%P		n	%P	n	%P		n	%P	n	%P
CVF, l	1,64	44,0	2,07	56,0	26,0	1,40	53,4	1,40	53,4	0,0	1,87	72,6	1,92	74,3	2,4
VEF1, l	0,73	23,0	1,08	34,0	47,0	0,53	24,0	0,60	27,3	13,6	0,77	35,6	0,80	37,0	4,0
VEF1/CVF	0,45	53,0	0,52	61,0	16,0	0,37	45,0	0,40	48,3	7,5	0,41	49,1	0,42	49,8	1,6
FEF25-75%, l/min	0,34	9,0	0,55	15,0	62,0	0,19	7,5	0,24	9,6	29,0	0,23	9,5	0,27	11,2	18,7

• BD: prova broncodilatadora; n: em valor absoluto; %P: em % do previsto; e Var: variação.

Os níveis de IgE total e de eosinofilia periférica pré-medicação eram de 511 UI/ml e 7% (266 células/mm³), respectivamente, sendo que um ano após o início do omalizumabe, reduziram para 477 UI/ml e 2% (108 células/mm³).

Os níveis de IgE total apresentaram queda após o início do omalizumabe. Esse dado contradiz a literatura, já que se espera que a IgE total permaneça elevada durante todo o tratamento devido à formação de imunocomplexos e depuração mais prolongada desses. Entretanto, a ABPA é uma doença com fases de remissão e de exacerbação, o que poderia justificar a variação dos níveis de IgE total.

Os eosinófilos também diminuíram. Eles poderiam inclusive estar subestimados no período pré-tratamento com omalizumabe, pois a paciente fazia uso de CS prolongado, o que torna a sua redução após o início da medicação ainda mais significativa.

A evolução clínica e laboratorial da paciente reforça os benefícios do omalizumabe na ABPA. Ele teve efeito poupador de corticoide e proporcionou melhora dos sintomas e do controle da asma, permitindo inclusive a suspensão do CS. Outros estudos também reforçam os efeitos positivos do omalizumabe como terapia aditiva em pacientes com ABPA refratários ao tratamento convencional.^3,5-7

Sendo assim, o omalizumabe pode ser considerado como uma terapia adicional no tratamento de casos de ABPA refratária. Entretanto, novos estudos e com maior casuística são necessários para determinar o real papel dessa medicação nesse perfil de pacientes, assim como a sua dose efetiva e o seu tempo de tratamento.

REFERENCES

• ¹
  Agarwal R, Chakrabarti A, Shah A, Gupta D, Meis JF, Guleria R, et al. Allergic bronchopulmonary aspergillosis: Review of literature and proposal of new diagnostic and classification criteria. Clin Exp Allergy. 2013;43(8):850-73. https://doi.org/10.1111/cea.12141
  » https://doi.org/10.1111/cea.12141
• ²
  Valle SOR, França AT. Aspergilose Broncopulmonar Alérgica: Panorama Atual. Rev Hosp Universitário Pedro Ernesto. 2008;7(2):69-71.
• ³
  Collins J, Devos G, Hudes G, Rosenstreich D. Allergic bronchopulmonary aspergillosis treated successfully for one year with omalizumab. J Asthma Allergy. 2012;5:65-70. https://doi.org/10.2147/JAA.S34579
  » https://doi.org/10.2147/JAA.S34579
• ⁴
  Homma T, Kurokawa M, Matsukura S, Yamaguchi M, Adachi M. Anti-IgE therapy for allergic bronchopulmonary aspergillosis. J Microbiol Immunol Infect. 2016;49(3):459-63. https://doi.org/10.1016/j.jmii.2013.10.003
  » https://doi.org/10.1016/j.jmii.2013.10.003
• ⁵
  Pérez-de-Llano LA, Vennera MC, Parra A, Guallar J, Marin M, Asensio O, et al. Effects of omalizumab in Aspergillus-associated airway disease. Thorax. 2011;66(6):539-40. https://doi.org/10.1136/thx.2010.153312
  » https://doi.org/10.1136/thx.2010.153312
• ⁶
  Tillie-Leblond I, Germaud P, Leroyer C, Tétu L, Girard F, Devouassoux G, et al. Allergic bronchopulmonary aspergillosis and omalizumab. Allergy. 2011;66(9):1254-6. https://doi.org/10.1111/j.1398-9995.2011.02599.x
  » https://doi.org/10.1111/j.1398-9995.2011.02599.x
• ⁷
  Aydin Ö, Sözener ZÇ, Soyyigit S, Kendirlinan R, Gençtürk Z, Misirligil Z, et al. Omalizumab in the treatment of allergic bronchopulmonary aspergillosis: One center's experience with 14 cases. Allergy Asthma Proc. 2015;36(6):493-500. https://doi.org/10.2500/aap.2015.36.3909
  » https://doi.org/10.2500/aap.2015.36.3909

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  Sep-Oct 2018