Figura 1
Envolvimento dos genes e suas respectivas proteínas no desenvolvimento
do mesotelioma maligno. As proteínas p16INK4a e p14ARF atuam na ativação da
via da proteína do retinoblastoma (pRb) e modulação da p53, respectivamente.
O NF2 codifica a proteína merlin, a qual atua com um regulador upstream da
via bioquímica Hippo. BAP1 codifica a proteína BRCA1 associated protein-1
(BAP1 proteína-1 associada a BRCA), que é responsável na resposta frente a
danos ao DNA e também no ciclo celular. PTEN codifica a proteína phosphatase
and tensin homolog (PTEN, homólogo de tensina e fosfatase), a qual é uma
importante reguladora negativa da via PI3K/Akt. A p53 atua de forma chave no
controle da apoptose e senescência celular.
Figura 2
A proteína phosphatase and tensin homolog (PTEN, homólogo de tensina
e fosfatase) protege a p53 da degradação mediante a inibição da migração
da proteína murino duplo minuto 2 (MDM2) para o núcleo. Existe um
mecanismo cross-talk entre PTEN e p53. Quando ocorre a completa perda de
PTEN associada a um TP53 selvagem resulta em um mecanismo de senescência
denominado PTEN loss induced cellular senescence (PICS, senescência
celular induzido por perda do PTEN), o qual é um importante mecanismo de
oposição ao crescimento maligno. A perda de PTEN em um contexto celular
com um TP53 mutante tem como consequência um câncer mais agressivo de
próstata e leucemia, sendo ambos os mecanismos até o momento demonstrados
em animais.
Figura 3
Vias bioquímicas mais comumente alteradas no mesotelioma maligno. Em a,
os receptores tirosina quinase são frequentemente ativados no mesotelioma
maligno, gerando assim um aumento das vias bioquímicas Ras e PI3K. A via Ras
ativa a Raf, a qual causa fosforilação de mitogen-activated protein kinase
kinase (MEK, quinase de proteína quinase ativada por mitógeno) que, por sua
vez, causa a fosforilação de mitogen-activated protein kinase (MAPK,
proteína quinase ativada por mitógeno), que migra para o núcleo, regulando
assim a expressão gênica. Em b, a via Wnt controla diversos processos
celulares, sendo que, na presença de um ligante Wnt, um complexo que envolve
as proteínas disheveled homolog (Dvl), Axin, frizzled (Fz) e low-density
lipoprotein receptor-related (LRP5/6, receptor relacionado a lipoproteína de
baixa densidade), leva a inibição da fosforilação da ß-catenina e de sua
degradação. Dessa forma, a ß-catenina migra para o núcleo, onde interage com
o complexo Tcf/Lef, levando assim a ativação de genes responsíveis. Em c, a
proteína merlin é codificada pelo NF2 e inibe a via PI3K e mTOR, atuando
como um regulador upstream da via Hippo. Através de um estímulo, uma cascata
bioquímica é iniciada, onde macrophage stimulating 1/2 (MST1/2, estimuladora
de macrófago 1/2) causa a fosforilação de salvador homolog 1 (SAV1, homólogo
salvador), large tumor suppressor 1/2 (LATS1/2, supressor de tumor grande) e
Mps one binder kinase 1 (MOB1, um ligante Mps quinase 1). O complexo MST1/2
e SAV1 causam a fosforilação de LATS1/2; já o complexo formado por LATS1/2 e
MOB1 interage diretamente e causa a fosforilação de YAP/TAZ, sendo que esse
último, quando fosforilado, leva a degradação proteica, enquanto em sua
forma desfosforilada, entra no núcleo e se liga aos fatores de transcrição
TEAD1-4 a fim de regular genes envolvidos na proliferação e morte celular.
Em d, a via PI3K/Akt/mTOR é ativada mediante a conversão de
phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphate (PIP3, fosfatidilinositol
trifosfato) em phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate (PIP2,
fosfatidilinositol bifosfato), sendo que PTEN atua como um antagonista dessa
ativação. PIP3, pyruvate dehydrogenase kinase, isozyme 1 (PDK1, quinase
piruvato desidrogenase, isoenzima 1) e mammalian target of rapamycin (mTOR,
alvo da rapamicina em mamíferos) causam a fosforilação da proteína quinase B
(Akt), a qual, então ativada, atua em processos-chave na proliferação,
sobrevivência e motilidade celular.
