Prevalência de infecção latente por tuberculose em pacientes com doença pulmonar intersticial com necessidade de imunossupressão

RESUMO

Objetivo

Caracterizar a prevalência de Infecção Latente por Tuberculose (ILTB) em pacientes com Doenças Pulmonares Intersticiais (DPIs) que necessitam de imunossupressão. Apenas 5 a 10% dos indivíduos infectados pelo Mycobacterium tuberculosis desenvolvem tuberculose, sendo que certos grupos de pacientes apresentam maior risco de doença, tais como os imunocomprometidos. Pacientes com DPIs são frequentemente tratados com imunossupressores, portanto, podem apresentar maior risco de desenvolver a doença.

Métodos

Estudo prospectivo conduzido no Centro de Referência para DPI da Universidade Federal do Paraná (UFPR), entre Janeiro de 2019 e Dezembro de 2020. O rastreio de ILTB foi realizado por meio da Prova Tuberculínica (PT).

Resultados

A amostra foi composta por 88 pacientes, dos quais 64,8% eram mulheres, com, em média, 61,4 anos de idade. Os diagnósticos mais frequentes foram DPI associada a doença reumática autoimune (DRAI) (38,6%) e pneumonite de hipersensibilidade (35,2%). Prednisona foi o imunossupressor mais comumente utilizado à época da PT, em combinação com micofenolato (19,3%) ou isoladamente (17,1%). A maioria dos participantes tinha doença pulmonar fibrótica, caracterizada por infiltrado reticular em tomografia computadorizada de tórax (79,5%), bem como comprometimento funcional moderado a grave (Capacidade Vital Forçada (CVF) média de 69,2%). Observou-se uma prevalência de ILTB de 9,1% (Intervalo de Confiança (IC) 95%, 2,1%-15,1%), com mediana da PT de 13.

Conclusão

Não é comum que pacientes com DPI tratados com imunossupressores sejam avaliados quanto à presença de ILTB, apesar de estarem sob um maior risco de progressão para doença ativa. Este estudo sugeriu a necessidade de uma abordagem mais cuidadosa em relação a esses pacientes.

Descritores:
Infecção latente por tuberculose; Doenças pulmonares intersticiais; Imunossupressão; Prova tuberculínica

ABSTRACT

Objective

To characterize the prevalence of latent tuberculosis infection (LTBI) in patients with interstitial lung diseases (ILDs) requiring immunosuppression. Only 5 to 10% of individuals infected with Mycobacterium tuberculosis develop tuberculosis, and certain groups of patients have an increased risk of illness, such as the immunocompromised. Patients with ILDs are frequently treated with immunosuppressants and, therefore, might have a higher risk of developing the disease.

Methods

Prospective study conducted at the ILD reference center of the Federal University of Paraná from January 2019 to December 2020. The screening of LTBI was performed with the use of the tuberculin skin test (TST).

Results

The sample consisted of 88 patients, of whom 64.8% were women, with a mean age of 61.4 years. The most frequent diagnoses were autoimmune rheumatic disease ILD (38.6%) and hypersensitivity pneumonitis (35.2%). The most common immunosuppressant in use at the time of the TST was prednisone, either in combination with mycophenolate (19.3%) or alone (17.1%). The majority of participants had fibrotic lung disease, characterized by a reticular interstitial pattern on chest computed tomography (79.5%) and moderate to severe functional impairment (mean FVC 69.2%). A prevalence of LTBI of 9.1% (CI 95%, 2.1%-15.1%) was found, with a TST median of 13.

Conclusion

Patients with ILD who are treated with immunosuppressants are not commonly screened for LTBI, despite being under a greater risk of progression to active disease. This study suggests the need for a more cautious approach to these patients.

Keywords:
Latent tuberculosis infection; Interstitial lung diseases; Immunosuppression; Tuberculin test

INTRODUÇÃO

A tuberculose, uma doença causada pelo Mycobacterium tuberculosis (Mtb), é um grande problema de saúde pública e uma das principais causas de morte globalmente. Em 2019, foram registrados cerca de 10 milhões de casos de tuberculose e quase 1,5 milhões de mortes relacionadas à doença em todo o mundo.⁽¹⁾ A Organização Mundial da Saúde (OMS) elenca o Brasil como um dos países prioritários em relação à tuberculose devido ao alto número de casos, bem como sua alta taxa de coinfecção pelo Human Immunodeficiency Virus (HIV).⁽²⁾ Em 2019, aproximadamente 74.000 casos de tuberculose foram registrados⁽³⁾ e cerca de 4.500 mortes estiveram associadas à doença ao redor do país,⁽⁴⁾ com 2.209 casos⁽³⁾ e 157 mortes⁽⁴⁾ no estado do Paraná (PR).

Estima-se que cerca de um quarto da população mundial esteja infectada pelo Mtb. Entretanto, a maior parte dos indivíduos infectados não desenvolve doença ativa, apresentando somente uma resposta imunológica persistente a antígenos do Mtb, o que é conhecido como Infecção Latente por Tuberculose (ILTB). Apenas entre 5 e 10% dos indivíduos infectados desenvolvem a doença ao longo da vida, sendo que o risco de adoecimento é maior em certos grupos, tais como os imunocomprometidos.⁽¹⁾ O diagnóstico de ILTB fundamenta-se em uma resposta a antígenos do Mtb que é indicada pela Prova Tuberculínica ou por um Ensaio de Liberação de Interferon-Gama (em inglês Interferon Gamma Release Assay (IGRA)).⁽⁵⁾ O tratamento da ILTB reduz o risco de progressão para doença ativa em até 90%, sendo um dos componentes da Estratégia pelo Fim da TB (End TB Strategy) da OMS. Deve-se considerar rastrear ILTB em indivíduos com maior risco de doença, tais como pessoas que vivem com HIV⁽⁶⁾, bem como pacientes que vão iniciar o uso de inibidores de Fator de Necrose Tumoral (em inglês Tumor Necrosis Factor (TNF)) ou corticoide sistêmico em uma dose igual ou equivalente a 15 mg de prednisona por dia por mais de 1 mês.⁽⁵⁾ Atualmente, não há recomendações específicas para pacientes que estejam sob o uso de outros imunossupressores.

Doenças Pulmonares Intersticiais (DPIs) são um grupo de condições caracterizadas por inflamação e/ou fibrose do tecido pulmonar, cujo tratamento frequentemente inclui o uso de imunossupressores, tais como corticoides.⁽⁷⁾ Dessa maneira, pacientes com DPI e ILTB que estejam sendo submetidos a imunossupressão podem ter maior risco de desenvolver tuberculose ativa. Entretanto, não há estudos que tenham investigado a prevalência de ILTB ou o risco de progressão para doença ativa nessa população.

Considerando tal lacuna no conhecimento atual sobre o tema, este estudo teve como objetivo avaliar por meio da PT a prevalência de ILTB em pacientes com DPI prestes a iniciarem terapia imunossupressora ou que estivessem usando anteriormente um ou mais imunossupressores. Os participantes foram pacientes em acompanhamento no Centro de Referência para DPI da Universidade Federal do Paraná (UFPR).

MÉTODOS

Este foi um estudo prospectivo conduzido no Centro de Referência para DPI da UFPR, entre Janeiro de 2019 e Dezembro de 2020, aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa em Seres Humanos, sob o parecer número 02458018.6.0000.0096.

Foram incluídos pacientes com 18 anos de idade ou mais, diagnosticados com DPI de acordo com diretrizes nacionais e internacionais,^(8-11) que estivessem prestes a iniciar terapia imunossupressora ou que se encontrassem anteriormente em uso de um ou mais imunossupressores, e que tivessem concordado em participar do estudo.

Foram excluídos pacientes com silicose, pacientes em uso de inibidores de TNF e pessoas que vivem com HIV, as quais possuem maior prevalência de tuberculose, bem como pessoas com história prévia de tuberculose, que não devem ser submetidas à PT.

Os participantes foram avaliados quanto à presença de cicatriz de vacinação com BCG por meio de visualização direta por um dos pesquisadores. Aqueles que não haviam sido previamente testados foram submetidos à PT com o uso da técnica de Mantoux. Reações iguais ou maiores que 5 milímetros foram consideradas positivas. Participantes com PT positiva foram submetidos a avaliação clínica e radiológica para verificar a presença de tuberculose ativa, e, quando possível, a análise de escarro. Os participantes que não mostravam qualquer evidência de doença ativa foram tratados com isoniazida por seis meses. Dados demográficos, tais como sexo e idade, e dados clínicos, como tipo de DPI e comorbidades, foram coletados a partir do prontuário médico. Dados funcionais e radiológicos, por sua vez, foram coletados a partir de espirometrias e Tomografia Computadorizada (TC) realizadas em datas próximas à da realização da PT.

Os dados foram armazenados e analisados no programa SPSS Statistics v. 22.0. A análise exploratória incluiu médias, valores mínimos, valores máximos e desvio padrão para as variáveis quantitativas, bem como frequências e porcentagens para as variáveis qualitativas. A análise de associação foi realizada por meio do Teste Exato de Fisher. Valores de p abaixo de 0,05 foram considerados significativos.

RESULTADOS

De Janeiro de 2019 a Dezembro de 2020, 474 pacientes foram atendidos no Centro de Referência para DPI, dos quais 281 não preencheram os critérios de inclusão (53 tinham algum outro diagnóstico, 224 não eram elegíveis para imunossupressão e quatro não concordaram em participar), ao passo que 42 apresentaram critérios de exclusão (oito apresentavam silicose, 24 faziam ou haviam feito uso de inibidores de TNF, quatro viviam com HIV e seis tinham história de tuberculose). Dentre os 151 pacientes restantes, 63 não foram testados, ou por não terem agendado o teste ou por não terem retornado para a leitura. Portanto, 88 pacientes foram incluídos no estudo. O desenho do estudo, com a descrição dos critérios de inclusão e exclusão, é apresentado na Figura 1.

Figura 1
Pacientes incluídos e excluídos.

Os participantes (Tabela 1) eram predominantemente do sexo feminino (64.8%), com, em média, 61,4 anos de idade. Os diagnósticos mais frequentes foram DPI associada a doença reumática autoimune (DRAI) (38,6%) e pneumonite de hipersensibilidade (35,2%). O imunossupressor mais comum em uso à época da PT foi a prednisona, tanto em combinação com micofenolato (19,3%) quanto isoladamente (17,1%). A maioria dos participantes tinha comprometimento funcional moderado a grave (Capacidade Vital Forçada (CVF) média de 69,2%). Alguns deles não puderam ser submetidos a espirometria (n = 6). A maioria dos participantes tinha doença pulmonar fibrótica, caracterizada pela presença de infiltrado reticular na TC de tórax (79,5%), embora apenas alguns tivessem fibrose extensa com faveolamento (13,6%). Os achados tomográficos foram predominantemente de distribuição periférica (54,5%) e em lobos inferiores (59,1%). Uma vez que a presença de cicatriz de vacinação com BCG foi verificada por meio de visualização direta, não foi possível avaliar os participantes atendidos de forma remota (n = 18).

Tabela 1
Características da população estudada.

Características clínico-epidemiológicas [n = 88]
Sexo feminino, n (%)	57 (64,8)
Idade em anos, média ± desvio-padrão	61,4 ± 12,5
Diabetes, n (%)	21 (23,9)
Tabagismo atual ou prévio, n (%)	45 (51,5)
Presença de cicatriz vacinal, n (%) [n = 70]	54 (77,1)
Tipo de DPI [n = 88]
DPI-DRAI, n (%)	34 (38,6)
Pneumonite de hipersensibilidade, n (%)	31 (35,2)
PIAAI, n (%)	5 (5,7)
Sarcoidose, n (%)	4 (4,5)
Indeterminada, n (%)	11 (12,5)
Outras*, n (%)	3 (3,4)
Tipo de DRAI [n = 34]
Artrite reumatoide, n (%)	8 (23,5)
Esclerose sistêmica, n (%)	7 (20,6)
Síndrome antissintetase, n (%)	7 (20,6)
Síndrome de Sjögren, n (%)	2 (5,9)
Dermato/polimiosite, n (%)	1 (2,9)
Outras+, n (%)	9 (26,5)
Imunossupressor(es) à época da PT [n = 88]
Nenhum, n (%)	31 (35,2)
Prednisona e micofenolato, n (%)	17 (19,3)
Prednisona, n (%)	15 (17,1)
Azatioprina, n (%)	4 (4,5)
Prednisona e azatioprina, n (%)	4 (4,5)
Prednisona e metotrexato, n (%)	4 (4,5)
Micofenolato, n (%)	3 (3,5)
Ciclofosfamida, n (%)	2 (2,3)
Outros, n (%)	8 (9,1)
Características funcionais [n = 82]
CVF absoluta, média ± desvio-padrão	2,09 ± 0,84
CVF relativa, média ± desvio-padrão	69,2 ± 22,8
Achados tomográficos [n = 88]
Infiltrado reticular, n (%)	70 (79,5)
Opacidades em vidro fosco, n (%)	54 (61,4)
Faveolamento, n (%)	12 (13,6)
Distribuição das lesões à TC [n = 88]
Periféricas, n (%)	48 (54,5)
Difussa, n (%)	21 (23,9)
Peribroncovasculares, n (%)	15 (17,0)
Não se aplica++, n (%)	4 (4,5)
Predominância à TC [n = 88]
Lobos inferiores, n (%)	52 (59,1)
Sem predomínio, n (%)	22 (25,0)
Lobos superiores, n (%)	10 (11,4)
Não se aplica++, n (%)	4 (4,5)

• CVF: Capacidade Vital Forçada; DPI: Doença Pulmonar Intersticial; DRAI = Doença Reumática Autoimune; PIAAI = Pneumonia Intersticial com Achados Autoimunes; TC: (tórax) Tomografia Computadorizada.
• ^*
  bronquiolite obliterante [n = 1], doença pulmonar por metais pesados [n = 1], hemangiomatose capilar pulmonar [n = 1];
• ⁺
  granulomatose com poliangiíte [n = 3], granulomatose eosinofílica com poliangiíte [n = 1], sobreposição de artrite reumatoide e síndrome de Sjögren [n = 1], sobreposição de artrite reumatoide e lúpus eritematoso sistêmico [n = 1], sobreposição de lúpus eritematoso sistêmico e síndrome de Sjögren [n = 1], sobreposição de esclerose sistêmica e síndrome de Sjögren [n = 1], artrite psoriásica [n = 1];
• ⁺
  +: pacientes com vasculites ou DPIs de acometimento predominante de vias aéreas, sem lesões tomográficas identificáveis;
• n = número de participantes.

Foram detectados oito participantes com PT positiva (Tabela 2), resultando em uma prevalência de ILTB de 9,1% (95% IC, 2,1%-15,1%). Esses indivíduos eram em sua maioria homens (62,5%), mais velhos (média de 65,9 anos) e apresentavam comprometimento funcional moderado (CVF média de 53,2%), com evidência de doença pulmonar fibrótica (infiltrado reticular na TC de tórax em 87,5%). A mediana da PT foi de 13 (mínima de 7, máxima de 20).

Tabela 2
Participantes com prova tuberculínica reatora.

Participante	Sexo	Idade	BCG	Tipo de DPI	IS	CVF%	Fibrose	PT
A. G. K.	F	75	sim	DPI-DRAI	PDN+MMF	64,8	não	15
D. S. A. N. L.	F	59	sim	DPI-DRAI	PDN	38,8	sim	7
F. M. F.	M	73	não	Indeterminada	Nenhum	51,2	sim	14
G. A. G.	M	57	sim	Indeterminada	Nenhum	68,4	sim	15
J. A. P.	M	68	não	DPI-DRAI	PDN+MMF	48,0	sim	10
J. M. R. C.	M	62	-	DPI-DRAI	PDN+MTX	37,4	sim	20
M. F. F. L.	F	68	sim	PH	Nenhum	64,0	sim	11
W. R. S.	M	65	-	Indeterminada	Nenhum	-	sim	13

• DRAI: Doença Reumática Autoimune; BCG: cicatriz de vacinação com BCG; CVF%: CVF relativa; PH: Pneumonite de Hipersensibilidade; DPI: Doença Pulmonar Intersticial; IS: imunossupressor(s), MMF: micofenolato de mofetila; MTX: metotrexato; PDN: prednisona; PT: Prova Tuberculínica; F = feminino, M = masculino.

A frequência de reações positivas foi discretamente maior entre indivíduos com história atual ou prévia de tabagismo, porém, esse achado não foi significativo (p = 0,059). Não foi detectada associação significativa entre vacinação prévia com BCG e reações positivas (p = 0,614). Apesar de considerar-se que o uso de imunossupressores pode gerar reações falso-negativas, não houve associação entre imunossupressão e PT negativa (Tabela 3).

Tabela 3
Associações entre as variáveis estudadas e a PT.

	n	PT não reatora	PT reatora	p
Diabetes, n (%)	21	19 (90,5)	2 (9,5)	1,000
Tabagismo atual ou prévio, n (%)	45	38 (84,4)	7 (15,6)	0,059
Presença de cicatriz vacinal, n (%)	54	50 (92,6)	4 (7,4)	0,614
PT em vigência de imunossupressão, n (%)	57	53 (93,0)	4 (7,0)	0,445
TC com infiltrado reticular, n (%)	70	63 (90,0)	7 (10,0)	1,000
TC com opacidades em vidro fosco, n (%)	54	49 (90,7)	5 (9,3)	1,000
TC com faveolamento, n (%)	12	10 (83,3)	2 (16,7)	0,299

• PT: Prova Tuberculínica; TC: (tórax) Tomografia Computadorizada; n = número de participantes, p = valor de p.

Nenhum caso de tuberculose ativa foi observado dentre os participantes durante o período de estudo.

DISCUSSÃO

A prevalência de ILTB encontrada na população estudada (9,1%), embora menor que a estimada para a população mundial (cerca de 25%),⁽¹⁾ foi semelhante àquela encontrada em um estudo envolvendo pessoas que vivem com HIV, outra população de risco, no estado do Paraná (9,0%),⁽¹²⁾ o que pode refletir a prevalência regional da infecção. Dados sobre ILTB em pacientes com DPIs são escassos na literatura. Um estudo avaliou 62 pacientes com sarcoidose e encontrou IGRA positivo em 16 (25,8%) indivíduos.⁽¹³⁾ Um outro estudo avaliou 244 pacientes com pneumoconiose de mineradores de carvão, e encontrou IGRA positivo em 162 (66,4%) destes.⁽¹⁴⁾ Não há estudos sobre ILTB em pacientes com outros tipos de DPI. Não é possível afirmar se a prevalência encontrada neste estudo representa a verdadeira prevalência nessa população. Entretanto, dado que muitos desses pacientes têm maior risco de progredir para doença ativa devido à imunossupressão, o achado de uma prevalência de quase 10% nesse grupo é extremamente relevante, uma vez que identificar a infecção e oferecer tratamento preventivo pode diminuir o risco de desenvolver a doença.

Em relação aos fatores de risco para tuberculose, o tabagismo está entre os mais bem definidos,⁽¹⁵⁾ bem como a diabetes.⁽¹⁶⁾ Neste estudo, nem o tabagismo (p = 0,059) nem a diabetes (p = 1.000) se mostraram significativamente associados a uma reação positiva. Uma vez que a presença de diabetes foi identificada apenas por meio de dados do prontuário médico, diagnósticos subnotificados podem ter interferido em tal associação.

Embora a vacinação com BCG seja frequentemente associada a reações falso-positivas na PT, implicando uma baixa especificidade para indivíduos vacinados,⁽¹⁷⁾ vários autores afirmam que a vacinação durante a infância tem pouco impacto sobre a PT na idade adulta.^(18-20) Entretanto, um estudo recente encontrou dados que sugerem o contrário.⁽²¹⁾ Recomenda-se que pessoas que tenham sido vacinadas tardiamente, ou seja, após os primeiros anos de vida, sejam avaliadas por meio de IGRAs.⁽²²⁾ No Brasil, a vacinação com BCG, que é disponibilizada gratuitamente pelo Sistema Único de Saúde (SUS), é universal e administrada nos primeiros dias de vida, tornando assim improvável uma interferência nos resultados da PT em adultos. Corroborando esses dados, esta pesquisa não encontrou uma associação entre a presença de cicatriz de vacinação com BCG e PT positiva (p = 0,614).

Pacientes com DRAIs têm maior taxa de PTs falso-negativas.⁽²³⁾ Além disso, o uso crônico de prednisona, que é um dos corticoides mais amplamente prescritos para tratar essas doenças, gera impactos negativos na resposta ao PPD,^(21,24) especialmente em doses maiores que 15 mg por dia.⁽²⁵⁾ Entretanto, o efeito de outros imunossupressores na PT e nos IGRAs é pouco descrito na literatura, e não há consenso sobre o melhor método para diagnosticar ILTB em pacientes imunocomprometidos,⁽²⁶⁾ embora os IGRAs pareçam ter maior sensibilidade e especificidade que a PT nessa população.^(23,24) Alguns autores sugerem que a PT e um IGRA devam ser realizados concomitantemente.⁽²⁶⁾ Embora a maioria (64,8%) dos participantes deste estudo tenha sido submetida à PT já em uso de um ou mais imunossupressores, a associação entre a realização do teste em vigência de imunossupressão e uma reação negativa não se mostrou estatisticamente significativa (p = 0,445). Sugere-se que, se possível, esses pacientes sejam avaliados antes que se inicie o tratamento.⁽²²⁾ Atualmente, a PT é o único método disponível para detectar ILTB no SUS.⁽²⁰⁾ A incorporação de IGRAs ao SUS foi recentemente aprovada, mas apenas para pessoas que vivem com HIV, crianças contatos de casos de tuberculose ativa e pacientes candidatos a transplante de células-tronco hematopoéticas.⁽²⁷⁾

Pacientes com DPIs apresentam maior risco de tuberculose,^(28,29) especialmente aqueles com silicose,⁽³⁰⁾ assim como pacientes com DRAIs,⁽³¹⁾ particularmente quando em associação com DPI.⁽³²⁾ O uso de imunossupressores tais como corticoides,^(33-35) azatioprina,⁽³⁶⁾ ciclofosfamida⁽³¹⁾ e inibidores de TNF⁽³⁵⁾ é também, por si só, associado a um maior risco de tuberculose. O diagnóstico de tuberculose em pacientes com DPIs é mais complexo devido às alterações parenquimatosas relacionadas à doença intersticial.⁽³⁰⁾ Os participantes deste estudo apresentavam vários desses fatores de risco, entretanto, nenhum desenvolveu tuberculose ativa durante o período do estudo.

Em um estudo com outra população de risco, transplantados renais, os participantes com PT inicial negativa foram testados uma segunda vez para avaliar reativação da resposta imunológica,⁽³⁷⁾ o que é uma estratégia recomendada por alguns autores para pacientes imunocomprometidos.⁽²²⁾ No Brasil, isso é recomendado apenas para exame periódico de trabalhadores de saúde,⁽³⁸⁾ não tendo sido realizado neste estudo. Entretanto, em caso de contato com paciente com tuberculose ativa após a investigação inicial, o teste deve ser repetido.⁽³⁹⁾

Este foi um dos primeiros estudos a avaliar a presença de ILTB em pacientes com diferentes DPIs, que são uma população de risco pouco abordada. A escolha de investigar somente pacientes que necessitavam de imunossupressão impede a generalização dos achados para todos os pacientes com DPI, no entanto, é justificada pelo fato de esses serem os indivíduos com maior risco de desenvolver tuberculose. Uma vez que o rastreio foi realizado usando a PT, que pode ser mais afetada pela imunossupressão, é possível que a prevalência encontrada neste estudo tenha sido subestimada. Infelizmente, os IGRAs não estão disponíveis no SUS, e, embora sua inclusão esteja prevista para breve, eles não serão disponibilizados para pacientes em uso de imunossupressores. Também é possível que tenha havido vieses de confusão relacionados a outras variáveis associadas a maior risco de tuberculose, tais como renda familiar.

A detecção precoce de ILTB é de vital importância, a fim de que se possa oferecer tratamento preventivo, como recomendado pela Estratégia pelo Fim da TB da OMS. Pacientes com DPI que são tratados com imunossupressores não são comumente avaliados quanto à presença dessa infecção, apesar de encontrarem-se sob maior risco de progressão para doença ativa. Este estudo revelou uma prevalência de ILTB de 9,1% em uma amostra desses indivíduos, sugerindo a necessidade de uma abordagem mais cuidadosa em relação a esses pacientes. São necessários mais estudos para que se estabeleça uma definição mais completa do papel do rastreio de ILTB nessa população.

• Trabalho realizado no Complexo Hospital de Clínicas, Federal University of Paraná, Curitiba (PR), Brasil.
• Apoio financeiro: Nenhum.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  28 Mar 2022
• Data do Fascículo
  2022

Histórico

• Recebido
  17 Set 2021
• Aceito
  22 Jan 2022