| Schmidt et al. |
2012 |
As famílias inscritas no estudo, de 2003 a 2009, foram incluídas se seus filhos tivessem diagnóstico de TEA (n = 429), atraso no desenvolvimento (n = 130) ou desenvolvimento típico (n = 278). Dados sobre a ingestão de multivitaminas, vitaminas pré-natais, vitaminas específicas do ácido fólico, cereais e outros suplementos foram coletados por meio de entrevistas. Esses dados incluíam informações sobre se cada item foi ou não consumido; e se sim, qual marca e dose, durante quais meses de um período de índice (começando três meses antes e durante todo mês da gravidez) e com que frequência o item foi consumido. A partir dessas informações, foi calculado um valor da ingestão de ácido fólico com base na marca, dose e frequência de consumo de cada produto e somado ao valor total de cada mês para cada mulher. |
A ingestão média de ácido fólico foi significativamente maior nas mães de crianças com desenvolvimento típico do que nas mães de crianças com TEA no primeiro mês de gravidez. A ingestão média diária de ácido fólico de ≥600 μg (em comparação com <600 μg) durante o primeiro mês de gravidez foi associada à redução do risco de TEA, e as estimativas de risco diminuíram com o aumento do ácido fólico. A associação entre ácido fólico e risco reduzido de TEA foi mais forte para mães e crianças com genótipos variantes MTHFR 677. |
O ácido fólico pode ser um fator ambiental que desencadeia o TEA, se levado em consideração o nível de folato na corrente sanguínea de crianças com traços autistas e a ingestão da sua forma sintética pela gestante. Além disso, os autores também apontam para o fato de que os níveis de homocisteína encontrados em amostras de sangue dessas crianças são altos. |
| Al-Farsi et al. |
2013 |
O estudo incluiu 80 participantes (40 com TEA e 40 controles). A ingestão retrospectiva de folato e vitamina B12 foi verificada usando o Reduced Dietary Questionnaire of Block, que é uma ferramenta semiquantitativa para medir a frequência de ingestão de alimentos. Amostras de sangue foram coletadas de cada um dos 40 casos e 40 controles pareados por idade, sexo e peso para estimar os níveis de folato sérico e vitamina B12. Os valores de corte foram de 3 a 20 ng/mL para folato e de 250 a 1.250 ng/mL para vitamina B12. |
Comparadas com o grupo controle, as mães das participantes do grupo caso tenderam a ter maiores taxas de analfabetismo e suplementação de ácido fólico durante a gravidez e maior consumo de farinha e pão fortificados. |
O ácido fólico pode ser um fator ambiental que desencadeia o TEA, se levados em consideração o nível de folato na corrente sanguínea de crianças com traços autistas e a ingestão da sua forma sintética pela gestante. Além disso, os autores também apontam para o fato de que os níveis de homocisteína encontrados em amostras de sangue dessas crianças são altos. |
| Surén et al. |
2013 |
A amostra do estudo de 85.176 crianças foi extraída do Estudo de Coorte Norueguês de Base Mãe e Filho (MoBa) de base populacional. A exposição de interesse primário foi o uso de ácido fólico de 4 semanas antes a 8 semanas após o início da gravidez, definido como o primeiro dia do último período menstrual antes da concepção. |
Nas crianças cujas mães usavam ácido fólico, 0,10% apresentavam TEA, em comparação com 0,21% naquelas não expostas ao ácido fólico. |
O uso de suplementos de ácido fólico pré-natal na época da concepção foi associado a um menor risco de distúrbio autista na coorte MoBa. Embora esses achados não possam estabelecer causalidade, eles apoiam a suplementação pré-natal de ácido fólico. |
| Spek |
2014 |
A literatura foi estudada com a ajuda de Medline, Cochrane, Web of Science e ScienceDirect. |
Estudos recentes indicam que existe uma causa genética subjacente em 35% a 60% dos casos de TEA. Os fatores ambientais desempenham um papel maior do que se pensava anteriormente e desencadeiam o desenvolvimento de TEA em pessoas com vulnerabilidade genética. Não só existem evidências de fatores de risco para TEA, mas também há evidências de que certos fatores protegem, por exemplo, o uso de ácido fólico antes e durante a gravidez. |
O TEA provavelmente está relacionado a uma combinação de mutações genéticas e fatores ambientais e às interações entre os dois. Mais pesquisas são necessárias sobre as causas genéticas e ambientais do TEA. |
| Neggers |
2014 |
Revisão da literatura |
Há evidências de que a suplementação materna de ácido fólico durante a gravidez pode reduzir o risco de outros distúrbios do neurodesenvolvimento em crianças. O envolvimento da alteração no ciclo do folato-metionina pode desempenhar um papel fundamental na etiologia do autismo. O folato desempenha vários papéis-chave na manutenção e reparo do genoma, regulação da expressão gênica, metabolismo de aminoácidos e formação de mielina. O autismo é um distúrbio do desenvolvimento neurológico que se origina potencialmente durante o início da gravidez, quando se sabe que o folato é crítico. |
A maioria das evidências avaliadas sugere uma ligação entre a ingestão pobre de ácido fólico materno e/ou os níveis de ácido fólico durante a primeira infância e os distúrbios relacionados ao autismo. Mas ainda são necessários mais estudos para tornar essa evidência indiscutível. |
| Lyall et al. |
2014 |
Revisão das evidências de fatores preconcepção e/ou fatores pré-natais que foram associados, em alguns estudos, ao TEA, incluindo nutrição, uso de substâncias e exposição a agentes ambientais. A revisão restringiu-se a estudos em humanos com pelo menos 50 casos de TEA, com um grupo de comparação válido, realizado na última década e com foco no estilo de vida materno ou em produtos químicos ambientais. |
Maior ingestão materna de certos nutrientes e suplementos tem sido associada à redução do risco de TEA, com as evidências mais fortes para suplementos periconcepcionais de ácido fólico. |
São necessários mais trabalhos para examinar gorduras, vitaminas e outros nutrientes maternos, bem como produtos químicos e pesticidas desreguladores endócrinos, em associação com o TEA, dadas a plausibilidade biológica sólida e as evidências sobre outros déficits no desenvolvimento neurológico. |
| Braun et al. |
2014 |
Avaliamos apenas o uso pré-natal de vitaminas durante os últimos 6 meses de gravidez, e não durante o período periconcepcional. |
As crianças nascidas de mulheres que tomavam vitaminas pré-natais semanalmente/diariamente apresentaram menores chances de escores SRS clinicamente elevados do que aquelas que raramente/nunca os tomaram. As concentrações de folato no sangue materno não foram associadas aos escores da SRS. |
Há importância do folato durante o desenvolvimento do SNC, mas não encontram evidência suficiente para comprovar alguma relação entre a suplementação de ácido fólico antes e durante a gravidez com o desenvolvimento do TEA. |
| Neggers |
2014 |
Revisão da literatura |
Resultados de vários estudos são encorajadores, mas é muito cedo para dizer que o uso universal periconcepcional do ácido fólico pode reduzir a incidência de TEA resultante do metabolismo anormal da folato-metionina. Alguns estudos epigenéticos muito recentes em gêmeos monozigóticos fornecem suporte para o papel potencial da metilação do DNA por meio de uma alta ingestão materna de ácido fólico no TEA. Além disso, é difícil isolar o nível de ingestão materna de ácido fólico que pode resultar em causa suficiente para contribuir para o desenvolvimento de várias formas de autismo. |
A suplementação perinatal de ácido fólico como forma de impedir o autismo ainda é uma questão em aberto. |
| Vilbiss et al. |
2015 |
Revisão da literatura |
Dados de animais e humanos indicam que o status materno do folato pode ser um fator de risco biologicamente plausível para TEA. A ingestão insuficiente de folato pode resultar em hipometilação do DNA, e a hipometilação está associada ao neurodesenvolvimento. No entanto, o peso das evidências sobre o papel do status materno do folato e o desenvolvimento de TEA está longe de ser inequívoco. Dadas as suas limitações no desenho do estudo, especialmente no que diz respeito ao tempo de exposição e ao potencial de confusão por outras vitaminas, os ensaios e estudos randomizados de biomarcadores de folato materno fornecem poucas informações sobre o papel potencial da FA como um fator protetor contra características de ASD. |
Como a evidência existente é inconclusiva, mais pesquisas ainda precisam ser conduzidas para verificar essa hipótese. |
| Wood et al. |
2015 |
Participaram 105 crianças australianas de 6 a 8 anos que foram recrutadas pelo Registro Australiano de Gravidez para Mulheres em uso de medicamentos antiepiléticos. Epilepsia materna, gravidez e histórico médico foram obtidos prospectivamente. As características do autismo foram avaliadas usando a Escala de Classificação do Autismo na Infância (CARS). |
As comparações de grupo mostraram que, em relação com mães de crianças sem traços de autismo, as mães de crianças com traços de autismo eram mais propensas a ter uma ou mais crises durante a gravidez, mais propensas a usar maconha durante a gravidez e menor probabilidade de ter tomado suplementos de ácido fólico no primeiro trimestre. |
A suplementação com ácido fólico no primeiro trimestre e o uso de maconha mostraram-se como preditores significativos dos escores da CARS. |
| Virk et al. |
2016 |
Informações sobre o diagnóstico do transtorno do espectro do autismo foram obtidas no National Hospital Register e no Central Psychiatric Register. Foram estimadas taxas de risco para distúrbios do espectro do autismo em crianças cujas mães tomaram suplementos de folato ou multivitamínicos de 4 semanas antes do último período menstrual até 8 semanas após o último período menstrual em três períodos de 4 semanas. |
Não se encontrou associação entre ingestão precoce de folato ou multivitamínico para transtorno do espectro do autismo, transtorno autista, síndrome de Asperger ou distúrbio generalizado do desenvolvimento, em comparação com as mulheres que relataram não usar suplementos no mesmo período. |
Não foi encontrada nenhuma evidência para corroborar relatos anteriores de um risco reduzido de distúrbios do espectro do autismo em filhos de mulheres que usam suplementos de ácido fólico no início da gravidez. |
| Castro et al. |
2016 |
Revisão literária de estudos escritos em inglês que avaliaram a relação entre autismo e folato, contidos no banco de dados Medline. |
Em relação à questão principal do trabalho, a saber, o efeito da suplementação com ácido fólico, principalmente na gravidez, os poucos e contraditórios estudos apresentam conclusões inconsistentes. |
Embora alguns estudos tenham relatado níveis mais baixos de folato em pacientes com TEA, os efeitos de intervenções que aumentam o folato nos sintomas clínicos ainda não foram confirmados. |
| Strøm et al. |
2018 |
Foram incluídos todos os filhos únicos nascidos vivos (n = 92.676). Excluíram-se crianças com peso de nascimento <2.500 g ou idade gestacional <32 semanas (n = 89.293), ou faltando informações sobre o uso de suplementos, deixando 87.210 pares de mãe e filho para as análises. Foram definidas “usuárias” como mulheres que relataram tomar um suplemento contendo ácido fólico durante as semanas -4 a -1, 1 a 4 ou 5 a 8. Na análise de sensibilidade, definiram-se “usuárias consistentes” como aquelas que haviam tomado suplementos com ácido fólico durante todo o período de 4 a 8 semanas de gestação. Além disso, nas análises de sensibilidade, foram testadas uma associação de vitamina B12 periconcepcional com TEA, bem como uma interação entre B12 periconcepcional e suplementação de ácido fólico em associação com TEA. |
Não houve associação detectável entre a suplementação materna de ácido fólico no período periconcepcional e o TEA dos filhos. |
Não foi apresentada redução significativa nos riscos do desenvolvimento do transtorno após a ingestão do ácido fólico em período anterior e posterior à concepção. |
| Levine et al. |
2018 |
Estudo de coorte de controle de caso de 45.300 crianças israelenses nascidas entre 1 de janeiro de 2003 e 31 de dezembro de 2007, acompanhadas desde o nascimento até 26 de janeiro de 2015 para o risco de TEA. Os casos foram todas crianças diagnosticadas com TEA e os controles foram uma amostra aleatória de 33% de todas as crianças nascidas vivas. |
Foi observada redução do risco de desenvolvimento de TEA em crianças cujas mães que apresentavam deficiência em ácido fólico realizaram suplementação dessa vitamina durante a gestação. No caso de mães sem a deficiência de vitamina, a suplementação de ácido fólico e multivitamínicos também reduziu os riscos de a criança desenvolver TEA. Esse resultado foi observado, inclusive, no caso de a mulher iniciar a suplementação dois anos antes do momento em que deseja engravidar. |
Existe e permanece a redução do risco de desenvolvimento do TEA pela criança quando, durante o período gestacional, há a suplementação de ácido fólico e multivitamínicos, sobretudo se a mãe apresentar deficiência de vitaminas. Contudo, não foi observada redução do risco quando as mães com deficiência de vitaminas fizeram a suplementação anteriormente à concepção, e não durante a gestação. |
| Iglesias Vázquez et al. |
2019 |
Foi pesquisado sistematicamente o PubMed, Scopus e The Cochrane Library até junho de 2018, sem restrições de idioma. Diferenças médias padronizadas e odds ratio com intervalos de confiança de 95% são usadas para descrever quaisquer associações entre ácido fólico e desenvolvimento mental, desenvolvimento motor e TEA. |
O principal achado foi que o uso pré-natal de ácido fólico foi associado a uma redução de 58% no risco de TEA em crianças. As melhores pontuações para o desenvolvimento mental foram associadas à baixa exposição pré-natal ao ácido fólico. |
Embora os resultados devam ser interpretados com cautela, eles mostraram que os suplementos pré-natais de rotina de ácido fólico estavam associados a níveis significativamente mais baixos de TEA. Mais estudos são necessários para se chegar a uma conclusão firme, dada a etiologia multifatorial do neurodesenvolvimento. |
