Colonização e resistência antimicrobiana de Streptococcus pneumoniae isolado em nasofaringe de crianças com rinofaringite aguda

Nasopharyngeal colonization and antimicrobial resistance of Streptococcus pneumoniae isolated in children with acute rinofaringitis

ARTIGO ORIGINAL

Colonização e resistência antimicrobiana de Streptococcus pneumoniae isolado em nasofaringe de crianças com rinofaringite aguda

Nasopharyngeal colonization and antimicrobial resistance of Streptococcus pneumoniae isolated in children with acute rinofaringitis

Lêda Lúcia M. Ferreira ^I , Eduardo S. Carvalho ^II , Eitan N. Berezin ^III , Maria Cristina Brandileone ^IV

^IMestre em Pediatria pela UNIFESP, Escola Paulista de Medicina

^IIProf. Adjunto Doutor da Disc. de Infectologia Pediátrica, UNIFESP, EPM

^IIIProf. e chefe do setor de Infectologia Pediátrica da Santa Casa de São Paulo

^IVChefe do setor de bacteriologia do Instituto Adolfo Lutz. Fonte financiadora- Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP)

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

OBJETIVO: Avaliar a prevalência e os fatores de risco para a colonização nasofaríngea e determinar o padrão de suscetibilidade à penicilina de cepas isoladas da nasofaringe de crianças com rinofaringite aguda.

METODOLOGIA: No período de 16/6/97 a 20/5/98 foram coletados 400 Swabs da nasofaringe de crianças com idade entre três meses e cinco anos que apresentavam quadro clínico de rinofaringite aguda. A identificação do S. pneumoniae foi realizada através do teste de optoquina e solubilidade em bile. Todas as cepas foram triadas através do disco de oxacilina 1mg, sendo avaliada, posteriormente, a concentração inibitória mínima para penicilina pelo método do E-teste.

RESULTADOS: A prevalência da colonização nasofaríngea pelo S. pneumoniae foi de 35%. A análise dos fatores de risco associados à colonização nasofaríngea indicou que as crianças que eram institucionalizadas e que tinham irmãos menores de cinco anos apresentaram uma taxa maior de colonização. A prevalência de cepas não suscetíveis à penicilina foi de 16%. Todas as cepas apresentaram resistência intermediária (0,1mcg/ ml £ CIM £ 1,0 mcg/ ml ). Das 19 cepas com resistência à penicilina, 7 tinham resistência intermediária (37%), e duas (11%) resistência elevada ao cotrimoxazol. Não foi observada resistência à ceftriaxona, amoxicilina, claritromicina ou cloranfenicol.

CONCLUSÕES: Concluímos que a prevalência da colonização nasofaríngea pelo pneumococo, em crianças menores de cinco anos com quadro de rinofaringite aguda, foi de 34,8%; as que eram institucionalizadas e tinham irmãos menores apresentaram uma maior taxa de colonização. A resistência à penicilina ocorreu em 15,6% dos isolados, não sendo detectada nenhuma cepa com resistência elevada. A taxa de resistência bacteriana encontrada foi bastante próxima à encontrada em estudo de infecções invasivas. Este fato sugere que os isolados de pneumococo da nasofaringe de crianças com infecção respiratória alta podem ser usados na vigilância da resistência antimicrobiana numa determinada comunidade.

Palavras-chave: pneumococo, infecções pneumocócicas, resistência bacteriana, rinofaringite.

ABSTRACT

OBJECTIVE: to determine the prevalence and risk factors for nasopharyngeal colonization by, and to evaluate antimicrobial susceptibility of Streptococcus pneumoniae strains in children with acute rhinopharyngitis.

METHODS: we collected nasopharyngeal swab specimens from 400 children aged 3 months to 5 years and with clinical status of acute rhinopharyngitis from June 16, 1997 to May 20, 1998 at the outpatient clinics of two hospitals in the city of São Paulo. Nasopharyngeal specimens were collected pernasally using a calcium alginate swab and plated immediately after collection onto trypticose soy agar with 5% sheep blood and garamicin 5 mcg/ml. Penicillin susceptibility was determined by oxacillin 1 mcg disk screening test and the minimal inhibitory concentration by the E-test.

RESULTS: Pneumococci were recovered from 139 children, indicating a colonization prevalence of 35%. The risk factors analyzed indicated that the colonization was more prevalent in children attending day-care centers, children with siblings younger than 5 years, and children with recent use of antimicrobial agents. The prevalence of penicillin non-susceptible strains was of 16 % (20 strains). All strains were intermediately resistant (0.1mcg/ ml < MIC < 1.0 mcg/ ml). Out of the penicillin intermediately resistant strains, 7 (37%) showed intermediate resistance to cotrimoxazol and 2 (11%) full resistance to trimethoprim-sulfamethoxazole. No strains were resistant to ceftriaxone, amoxicillin, clarithromicin, or chloramphenicol.

CONCLUSIONS: our findings indicate that the prevalence of nasopharyngeal colonization by Streptococcus pneumoniae in children with upper respiratory infections was of 34.8%. Children attending day-care centers and children with younger siblings showed higher levels of colonization The results of prevalence of bacterial resistance were similar to those of studies regarding invasive infections, thus indicating that nasopharyngeal isolates of Streptococcus pneumoniae can be used in the surveillance of antimicrobial resistance in a defined geographical area.

Keywords: pneumococcus, pneumococcal infections, bacterial resistance, rhinopharyngitis.

Introdução

A infecção respiratória aguda (IRA) é a maior causa de morbidade e mortalidade infantil em países subdesenvolvidos. No Brasil, a IRA é responsável por 8% de óbitos em crianças menores de cinco anos¹. Dados nacionais e internacionais, de países em desenvolvimento, confirmam o pneumococo como sendo o principal agente etiológico de pneumonia^2,3 e otite média aguda^4,5 na criança, especialmente em menores de cinco anos.

A nasofaringe humana é o principal sítio de aquisição de bactérias patogênicas do trato respiratório e a maioria dos indivíduos mantém uma relação comensal, estabelecendo um estado de colonização assintomática⁶. Embora o significado do estado de portador não seja totalmente compreendido, a colonização do trato respiratório superior (TRS) pode ser o primeiro passo para a ocorrência de doença local ou sistêmica. Diversos estudos vêem confirmando a relação entre colonização nasofaríngea pelo S. pneumoniae e risco de desenvolver infecção do trato respiratório (especialmente otite média⁷ aguda) e doença invasiva⁸. Gray e colaboradores (1980) demonstraram que 15% das crianças que foram colonizadas por uma nova cepa de pneumococo desenvolveram doença invasiva durante o primeiro mês de aquisição⁹. Estudos da África do Sul¹⁰, Paquistão¹¹, Israel¹² e Canadá¹³ têm confirmado que a colonização nasofaríngea pelo S. pneumoniae, em crianças pequenas, pode refletir a distribuição de sorotipos e, principalmente, o perfil e a tendência de sensibilidade antimicrobiana da bactéria proveniente de doença invasiva. Desde 1994, o CDC e a Organização Mundial de Saúde sugerem que estudos de isolados da nasofaringe, quando provenientes de uma população representativa, podem ser úteis na monitorização da resistência do pneumococo aos diversos antimicrobianos utilizados na comunidade¹⁴.

Ao longo do tempo, vários estudos vêm demonstrando que a prevalência da colonização do pneumococo na nasofaringe pode ser influenciada por diversos fatores como idade, população estudada, área geográfica, sazonalidade e condições ambientais como fumo e aglomerados (creches, quartéis), e os resultados, muitas vezes, não podem ser extrapolados para populações ou períodos temporais diferentes^15,16,17. Em média, esta taxa de colonização é de 30 - 50% em crianças pequenas e 10 - 20% em adultos. Em países subdesenvolvidos, a maioria das crianças adquire o pneumococo em idade precoce, com um mês de vida, alcançando taxas de colonização tão elevadas quanto 90 - 100%¹⁸. Em contraste, crianças provenientes de países como Finlândia e Suécia apresentam taxas bem menores, e a idade de aquisição é mais tardia¹⁹.

Nos últimos vinte anos a incidência do pneumococo resistente à penicilina tem aumentado dramaticamente em todo o mundo. Alguns países têm taxas particularmente altas de resistência à penicilina (40 - 60%) como a Espanha²⁰, a Romênia²¹ e Israel²², podendo alcançar níveis de até 70%, como nos casos da Hungria²³ e da África do Sul²⁴. No Brasil, estudo de Berezin e colaboradores, realizado entre 1989 e 1993, com 101 cepas de pneumococo isoladas de crianças com doença invasiva, apresentou uma taxa de resistência intermediária e elevada à penicilina de 9,9% e 1%, respectivamente²⁵. Trabalho recentemente publicado por Brandileone e colaboradores mostrou que a maioria das cepas de S. pneumoniae isoladas de infecções invasivas de crianças provenientes de três capitais brasileiras (São Paulo, Recife e Belo Horizonte) foi suscetível à penicilina, sendo que 20% apresentaram resistência intermediária, com apenas 1,4% de resistência elevada²⁶.

Em nosso meio não dispomos, até o momento, de estudos referentes à colonização nasofaríngea pelo S. pneumoniae. O objetivo deste trabalho foi avaliar a prevalência e os fatores de risco para a colonização nasofaríngea e determinar o padrão de suscetibilidade à penicilina de cepas isoladas da nasofaringe de crianças com resfriado comum, provenientes da cidade de São Paulo.

Métodos

População estudada

O estudo prospectivo e aberto, aprovado pelos comitês de ética em pesquisa da Universidade Federal de São Paulo e do Hospital Universitário (USP), foi realizado nos Serviços de Emergência Pediátrica do Hospital Universitário (Universidade de São Paulo) e Hospital da Santa Casa de São Paulo. No período de junho de 1997 a maio de 1998 foram coletados 400 suabes da nasofaringe de crianças com idade entre três meses e cinco anos que apresentavam quadro clínico compatível com rinofaringite.

Foram excluídas do estudo crianças que apresentavam quadro clínico compatível com (1) otite média aguda, definida como otorragia ou diminuição do brilho da membrana timpânica à otoscopia; (2) faringoamigdalite bacteriana, definida por sinais clínicos sugestivos que são exsudato purulento, petéquias em palato e adenomegalia satélite; e (3) sinusite, definida como presença de secreção purulenta nasal por um período superior a 7 dias. Além disso, foram excluídas as crianças portadoras de doenças crônicas, imunodeficiências, infecções de vias aéreas inferiores e anormalidades anátomo-funcionais do trato respiratório. Os pais ou responsáveis respondiam a um questionário onde eram investigados dados epidemiológicos referentes à criança (idade, sexo, raça, freqüência a instituições como creches ou escolas), condições de moradia (presença de fumantes, crianças menores de cinco anos na família e história familiar de resfriado comum) e uso de antibiótico (pela criança em estudo) no momento da realização da cultura de nasofaringe e nos três meses anteriores ao exame.

Coleta de material

O material de nasofaringe foi colhido segundo normas estabelecidas no Manual de Técnicas elaborado pelo CDC/OMS para realização de estudos de vigilância da resistência de Streptococcus pneumoniae e Haemophilus influenzae (WHO/CDC,1994)²⁷. O suabe estéril, com haste flexível e ponta de algodão, era introduzido cuidadosamente pelo pesquisador na narina da criança até uma profundidade correspondente a dois terços da distância entre o nariz e o lóbulo da orelha, sendo então realizado um movimento rotatório por aproximadamente cinco segundos. Uma vez retirado, o material era inoculado sobre a quarta parte de uma placa de ágar-sangue de carneiro a 5% com 5mg/ml de gentamicina e transportado no mesmo dia ao laboratório de bacteriologia do Instituto Adolfo Lutz.

Todos os pais ou responsáveis pelas crianças receberam informações e esclarecimentos a respeito dos objetivos e eventuais riscos do estudo, tendo assinado termo de consentimento antes de iniciada a coleta de dados.

Procedimentos Microbiológicos

A metodologia para o isolamento do S. pneumoniae foi baseada no reconhecimento da morfologia, através da hemólise alfa em placa de ágar-sangue, no teste da optoquina (disco de 5mg) e solubilidade em bile.

Teste de suscetibilidade antimicrobiana: Cepas de S. pneumoniae foram triadas para a avaliação de suscetibilidade à penicilina através do método de difusão do disco de oxacilina (1mg), recomendado pelo National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS). Cepas que apresentavam zona de inibição < 19mm de diamêtro foram consideradas presumivelmente resistentes à penicilina e submetidas à determinação da Concentração Inibitória Mínima (CIM) através do E-teste (AB Biodisk, Probac, Brasil), segundo a metodologia e critérios do NCCLS (NCCLS,1995)²⁸: CIM < 0,06mg/ml = sensível; 0,1-1mg/ ml = resistência intermediária e > 2mg/ml = resistência elevada. Os demais antibióticos testados foram: amoxicilina, cloranfenicol, claritromicina, ceftriaxona e cotrimoxazol (SMT+TMP) .

Análise estatística

Os cálculos foram efetuados com o auxílio do computador, empregando-se o programa EPI-Info versão 6.1. A análise univariada foi realizada através do teste do qui quadrado a fim de comprovar a significância das diferenças entre os grupos de crianças colonizadas e não-colonizadas. Valores de p<0,05 foram considerados significantes. A análise multivariada com regressão linear e logística foi efetivada para as variáveis de risco de colonização.

Resultados

População estudada

Um total de 400 crianças foram incluídas no estudo. A Tabela 1 sumariza as características epidemiológicas da população estudada. A maioria das crianças tinha idade inferior a 48 meses (média de 20,1 meses), apresentava irmãos menores de cinco anos (68,5%) e tinha algum membro da família com história de resfriado comum (59%). A maioria da população (63,3%) não teve história de uso prévio de antibiótico. Nos casos em que foi utilizado (36,7%), o mais empregado foi a amoxicilina (46,3%).

Prevalência e fatores de risco para a colonização pelo S. pneumoniae

O pneumococo foi isolado da nasofaringe em 139 das 400 crianças, representando uma taxa de colonização de 34,8% (Tabela 2). A taxa de prevalência da colonização nasofaríngea foi de 36,4%, em crianças menores de um ano, 34,5% entre 1 - 2 anos, 28,6% entre 2 - 3 anos, 24,4% entre 3 - 4 anos e 48,5% em crianças de 4 - 5 anos (Figura 1). A análise univariada dos fatores de risco associados à colonização nasofaríngea indicou que as crianças que eram institucionalizadas (odds ratio = 1,59; p= 0,04) e que tinham irmãos menores de cinco anos na família (odds ratio = 0,63; p= 0,04) apresentaram uma maior taxa de colonização. Variáveis não significantemente associadas foram: idade, sexo, raça, uso de antibióticos, presença de fumantes e história de resfriado comum na família (Tabela 3). Entretanto, na análise multivariada, não se verificou diferença estatisticamente significante dos fatores de risco pesquisados entre as populações colonizadas e não-colonizadas pelo S. pneumoniae.

Padrão de Suscetibilidade

Em relação à pesquisa de resistência à penicilina, realizou-se a triagem com disco de oxacilina (1 mg) em 122 das 139 cepas encontradadas, obtendo-se 102 sensíveis (83,6%) e 20 resistentes (16,4%). Os resultados da CIM mostraram que 19 das 20 cepas testadas confirmaram resistência à penicilina, representando uma taxa de resistência de 15,6%. Todas as cepas apresentaram resistência intermediária, não sendo observada nenhuma cepa com resistência elevada. Das 19 cepas com resistência à penicilina, sete apresentaram resistência intermediária (36,8%), e duas (10,5%), resistência elevada ao cotrimoxazol. Não foi observada resistência à ceftriaxona, à amoxicilina, à claritromicina ou ao cloranfenicol no material estudado.

Discussão

A prevalência da colonização nasofaríngea pelo S. pneumoniae varia nos diversos estudos e as diferenças são mais marcantes quando comparamos populações de países subdesenvolvidos com populações de países desenvolvidos. A população de crianças estudada apresentava quadro clínico sugestivo de infeçcão respiratória viral, e nesta população foi encontrada uma taxa de colonização de 34,8%. Um estudo africano que tinha população e metodologia semelhantes ao nosso estudo apresentou uma taxa de colonização de 72%²⁹. Um outro estudo americano pesquisou a colonização pneumocócica em 216 crianças com idade inferior a seis anos, as quais apresentavam quadro de infeçcão de vias aéreas superiores (IVAS) e o isolamento foi de 47%³⁰. Novales e colaboradores³¹ estudaram um grupo de 450 crianças mexicanas com faixa etária de um mês a cinco anos e constataram que o grupo de crianças com IVAS tinha uma maior colonização (33,1%) em relação às crianças que não tinham este quadro (21,1%). Os resultados do nosso estudo mostraram que a prevalência do pneumococo não foi elevada, como esperávamos, pois a maioria da população era de crianças com idade inferior a dois anos e condições socioeconômicas desfavoráveis (60% das crianças da amostragem habitavam moradias com menos de três cômodos e mais de quatro pessoas no domicílio), fatores estes que, segundo a literatura, favorecem a maior colonização pelo S. pneumoniae. Ressaltamos que a análise dos nossos resultados não pôde ser comparada com as de outras regiões brasileiras por não termos dados locais referentes ao tema.

Em relação à prevalência da colonização nas diversas faixas etárias, nossos resultados divergiram da maioria dos trabalhos relatados na literatura. Woolfson e colaboradores³², estudando 260 crianças do continente africano, encontraram uma taxa de colonização de 76,2% em crianças menores de dois anos e 59,7% entre crianças acima desta faixa etária. Por outro lado, um estudo proveniente da Inglaterra mostrou uma grande variação na colonização nasofaríngea pneumocócica (2,4% - 61%), em crianças escolares, com média de 33,3%. A maior colonização no grupo de crianças na faixa etária de quatro a cinco anos, encontrada em nosso estudo, poderia ser explicada pelo fato de estas crianças serem freqüentadoras de creches ou escolas, em maior freqüência, com maior probabilidade, portanto, de adquirirem o pneumococo através do contato com outras crianças. Das 33 crianças nesta faixa etária, 24 (73%) freqüentavam creches e das 367 crianças das demais faixas etárias, apenas 79 (21,5%). Linberg e colaboradores³³ sugerem que a maturidade da imunidade local do trato respiratório superior (TRS) vai sendo alcançada com a idade através da imunoglobulina IgA secretória na secreção nasofaríngea, e estas crianças maiores apresentam nível mais adequado de IgG2 e anticorpos homólogos, como resultado de repetidas colonizações, propiciando, portanto, uma menor aderência bacteriana às células epiteliais do TRS, necessária para a ocorrência da colonização. Não observamos diferenças quanto ao sexo, como citado na literatura³⁴.

Apesar da importância da exposição do fumo como um fator agravante na transmissão viral e bacteriana na comunidade, especialmente em ambientes fechados, não foram constatadas diferenças significativas entre as crianças que apresentavam este fator de risco. As crianças que apresentavam pelo menos um membro da família com quadro de resfriado comum não foram mais colonizadas pelo pneumococo. Divergindo deste resultado, alguns autores demonstram que a presença de indivíduos com sintomas de infecção viral aumenta o isolamento e a disseminação intra-familiar da bactéria¹⁶. Na análise univariada, a presença de crianças pequenas na família e a participação em instituições fechadas, como creches e escolas, foram fatores de risco para colonização, como observado em alguns estudos^35,36. Entretanto, na análise multivariada, não foi observada esta significância, provavelmente pela nossa pequena casuística. A importância destes achados é que a alta prevalência de colonização das crianças que freqüentam creches e o contato com outras crianças pequenas poderiam facilitar a disseminação do pneumococo resistente, atualmente a maior preocupação dos pesquisadores. Avaliando a relação entre o uso de antibiótico e colonização, encontramos maior isolamento nas crianças que tinham utilizado antibiótico (40,8%), em comparação ao grupo de crianças que não apresentavam este fator de risco (31,2%), valor não significante, provavelmente devido ao tamanho da amostra. Esses resultados divergem dos resultados da maioria dos trabalhos encontratos na literatura^10,37. Entretanto, o método utilizado em nosso estudo para estimar o uso de antibiótico (referência dos pais) pode ser influenciado por diversos vieses, tornando estes dados pouco confiáveis. Atualmente, os trabalhos desenvolvidos com referência a esta associação demonstram que o uso prévio de antibioticoterapia, especialmente do grupo dos b-lactâmicos, diminui a suscetibilidade do pneumococo à penicilina^24,38,39,40.

A resistência à penicilina, em nosso estudo, foi de 15,6%, e não observamos cepas com resistência elevada. Segundo o estudo de vigilância das infecções pneumocócicas invasivas na América Latina (Projeto Sireva, OPAS), a taxa do pneumococo resistente à penicilina (PRP) no continente é de 24,9%, sendo 16,7% de resistência intermediária e 8,2% de resistência elevada⁴¹. Durante um período de estudo de três anos (1993-1996) foi possível detectar um aumento da freqüência das cepas de PRP de 20,6% em 1994 para 29,6% em 1995. No Brasil encontramos esta variabilidade, apesar da baixa confirmação de resistência elevada à penicilina. O perfil de suscetibilidade encontrado em nosso estudo de colonização provavelmente reflete a realidade da população infantil que adquire infecções comunitárias, como sinusite e otite média aguda, não correspondendo, portanto, ao perfil de resistência das cepas isoladas das doenças invasivas ou de hospedeiros submetidos a hospitalização e antibioticoterapia prolongadas, onde a prevalência do PRP é mais elevada. Com estes resultados, podemos concluir que a penicilina pode ser considerada a droga de escolha entre nós, para o tratamento das infecções pneumocócicas. Entretanto, não devemos deixar de monitorizar este perfil de resistência, periodicamente, buscando identificar alterações e fatores de risco associados.

A resistência do pneumococo ao cotrimoxozasol também, em geral, está associada à multirresistência, e cepas resistentes a este antibiótico têm sido isoladas, em taxas mais elevadas, de pessoas portadoras do que de pacientes²⁴. O estudo recente de Brandileone e col.⁴² demonstrou que as cepas com características de suscetibilidade diminuída à penicilina apresentaram percentuais de resistência ao cotrimoxozasol de 78,5% e 88,3%, no Brasil e no município de São Paulo, respectivamente. A resistência simultânea à penicilina e ao cotrimoxozasol aumentou de 4,3% em 1993 para 15% em 1994, 18,6% em 1995 e 22,5% em 1996, diminuindo para 20,6% em 1997 e 19% em 1998. A OMS recomenda seu uso no tratamento da pneumonia adquirida na comunidade em países em desenvolvimento⁴³. Entretanto, referências nacionais^44,45 e internacionais^46,47 têm confirmado a alta prevalência de resistência do pneumococo a este antibiótico, o que é atribuído ao seu uso indiscriminado e, muitas vezes, empírico nas infecções respiratórias e, na última década, como uso profilático nos casos de SIDA, inviabilizando o seu uso na terapêutica destas patologias.

Concluímos que a prevalência da colonização nasofaríngea pelo pneumococo, em crianças menores de cinco anos, com quadro de rinofaringite aguda, foi de 34,8%, e as que eram institucionalizadas e tinham irmãos menores apresentaram uma maior taxa de colonização. A resistência à penicilina ocorreu em 15,6% dos isolados, não sendo detectada nenhuma cepa com resistência elevada. A taxa de resistência bacteriana encontrada foi bastante próxima à encontrada em estudo de infecções invasivas. Este fato sugere que os isolados de pneumococo da nasofaringe de crianças com infecção respiratória alta podem ser usados na vigilância da resistência antimicrobiana numa determinada comunidade.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  27 Ago 2008
• Data do Fascículo
  Jun 2001