Alcalóides pirrolizidínicos em espécies do gênero Senecio

Pyrrolizidine alkaloids from Senecio species

Senecio; pyrrolizidine alkaloids; hepatotoxicity

REVISÃO

Alcalóides pirrolizidínicos em espécies do gênero Senecio

Pyrrolizidine alkaloids from Senecio species

Chana de Medeiros da Silva; Aline Abati Bolzan; Berta Maria Heinzmann^*

Departamento de Farmácia Industrial, Centro de Ciências da Saúde, Universidade Federal de Santa Maria, Campus Universitário, 97105-900 Santa Maria - RS, Brasil

ABSTRACT

Senecio species contain a large variety of secondary metabolites and many of these plants afford pyrrolizidine alkaloids. This paper is a review of the literature, describing 62 pyrrolizidine alkaloids already isolated in 62 of more than 2000 species of Senecio, distributed worldwide. The structure-activity relationships involving their toxicity are also discussed, since some Senecio species used for medicinal purposes are responsible for causing serious adverse effects.

Keywords:Senecio; pyrrolizidine alkaloids; hepatotoxicity.

INTRODUÇÃO

O gênero Senecio (tribo Senecioneae, Asteraceae) é constituído por mais de 2000 espécies de ampla distribuição mundial¹. No Brasil, foram catalogadas cerca de 85 espécies pertencentes ao gênero, dentre as quais 33 são nativas da região sul¹ e 25 foram identificadas no Rio Grande do Sul².

Os alcalóides pirrolizidínicos (APs) são considerados um importante grupo de constituintes do gênero Senecio. São conhecidos por causarem intoxicações em animais herbívoros de grande porte, como bovinos, ovinos, suínos e eqüinos, levando a perdas consideráveis na pecuária para o sul do Brasil, Argentina, Paraguai e Uruguai^3-5. A literatura também relata a ocorrência de intoxicações fatais em seres humanos devido ao consumo de espécies de Senecio contendo Aps^6-8, que têm sido empregadas na medicina popular de diversos países, inclusive na América Latina^9-11.

TIPOS DE ALCALÓIDES PIRROLIZIDÍNICOS ENCONTRADOS EM ESPÉCIES DE Senecio

APs são ésteres de aminoálcoois com um núcleo pirrolizidínico (necina) e ácidos alifáticos (ácidos nécicos), que podem ocorrer na forma de mono, di e diésteres cíclicos. As necinas caracterizam-se por apresentar um sistema bicíclico com um nitrogênio terciário como "cabeça de ponte", um grupamento hidroximetila em C1 e uma hidroxila em C7⁸ (Figura 1). Os APs podem apresentar a necina insaturada entre os carbonos C1 e C2, sendo esta característica um pré-requisito para a sua toxicidade aguda e crônica^8,12,13. Os APs que possuem a necina saturada não são tóxicos aos mamíferos¹⁴.

Segundo Trigo¹⁵, por serem muito comuns ao gênero, os APs podem ser utilizados como marcadores quimiossistemáticos para a tribo Senecioneae, uma vez que a maioria apresenta uma estrutura macrocíclica diéster do tipo senecionina (Tabela 1) e/ou são mono e diésteres do tipo triangularina (Tabela 2).

Embora os alcalóides pirrolizidínicos sejam considerados metabólitos secundários característicos do gênero Senecio, eles não estão presentes em todas as espécies e também têm sido relatados em gêneros vizinhos⁵³. Além da variabilidade inter-específica na composição de APs, pode ocorrer variação intra-específica na concentração dos mesmos, conforme a época e o local da coleta, a parte da planta e seu quimiotipo²⁴.

A biossíntese dos APs tem início nas raízes de Senecio, onde são produzidos primeiramente N-óxidos da senecionina. Estes são transportados para os órgãos superiores da planta, onde sofrem alterações estruturais, originando os diferentes APs²⁴. Entretanto, somente se tornam tóxicos quando metabolisados pelo fígado a uma forma pirrólica altamente reativa, conhecida como deidroalcalóide⁸.

O efeito hepatotóxico destes alcalóides, devido à atuação de seus metabólitos como agentes alquilantes, está bem estabelecido. Primeiramente ocorre uma oxidação (desidrogenação) no carbono-a ao N, catalisada por monooxigenases do citocromo P-450⁵⁴. Os derivados pirrólicos assim originados são reativos e sofrem conversão espontânea, originando agentes eletrofílicos, que reagem com substâncias celulares de caráter nucleofílico através de uma adição de Michael. A glutationa reduzida apresenta caráter nucleofílico e, devido a esta característica, protege o organismo, uma vez que captura os derivados pirrólicos tóxicos, sendo esta a principal rota de detoxificação utilizada pelo organismo. No entanto, outros nucleofílicos das células, como ácidos nucleicos e proteínas vitais, também reagem com os derivados pirrólicos, formando adutos⁵⁵. A alteração na estrutura de moléculas vitais leva à alteração de sua função, o que explica as diversas manifestações patológicas ocasionadas pelos APs.

As diferentes espécies animais apresentam suscetibilidades variáveis frente aos APs, na dependência do tipo de metabolismo enzimático destes no microssoma hepático. A produção do núcleo pirrólico em baixas quantidades e as altas taxas de conjugação com a glutationa parecem ser as razões para a maior resistência de ovelhas e hamsters à toxicidade destes alcalóides⁵⁴. A ingestão crônica de plantas contendo APs, por animais de laboratório, levou ao desenvolvimento de câncer e, paralelamente, metabólitos de alguns APs mostraram atividade mutagênica in vitro⁵⁶. No entanto, até o momento, não foi encontrada nenhuma correlação entre a exposição de humanos aos APs e o desenvolvimento de câncer. A análise de vários relatos da literatura sobre a exposição de seres humanos aos APs levou Parkash⁵⁵ e colaboradores à conclusão de que estes compostos não são carcinogênicos aos seres humanos; entretanto, a exposição a estas substâncias pode causar doenças veno-oclusivas e cirrose infantil, responsáveis por vários casos de óbito.

AGRADECIMENTOS

Ao CNPq e à CAPES.

Recebido em 20/7/05; aceito em 14/10/05; publicado na web em 5/5/06

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  06 Set 2011
• Data do Fascículo
  Out 2006

Histórico

• Aceito
  14 Out 2005
• Recebido
  20 Jul 2005