Reações de inserção intramolecular de diazo compostos polifuncionais catalisadas por ródio(II): síntese de oxetan-3-ona-2-carboxilato e outros heterociclos funcionalizados

Rhodium(II)-catalysed intramolecular insertion reaction of multifunctional diazo compounds: synthesis of oxetan-3-one-2-carboxilate and other heterocycles

Resumo

gamma-Hydroxy-alpha-diazo-beta-ketoesters are key intermediates in the chemistry of penicilin-based antibiotics and natural products. The method developed here for the synthesis of ethyl 2-diazo-4-hydroxy-3-oxo-butanoate 17 (in two steps from the diazo mercurial 2) compares very favorably with those reported in the literature for similar compounds. The Rh2(OAc)4-mediated intramolecular OH-insertion reaction of the diazo hydroxy ester 17 was investigated, furnishing the oxetan-3-one-2-carboxilate 18 in good yield. When the diazo ester lacks a free hydroxyl group as in the case of the phenoxy diazo ester 11 an intramolecular CH-insertion takes place, affording the 2H-chromene 20 in almost quantitative yield. The behavior of other functionalized diazo esters towards Rh2(OAc)4 was also investigated.

diazoesters; intramolecular insertion reaction; rhodium carbenoid

diazoesters; intramolecular insertion reaction; rhodium carbenoid

ARTIGO

Reações de inserção intramolecular de diazo compostos polifuncionais catalisadas por ródio(II): síntese de oxetan-3-ona-2-carboxilato e outros heterociclos funcionalizados

Albert Padwa e Marcus Mandolesi Sá^d

Department of Chemistry - Emory University - Atlanta - Georgia 30322 - USA

^d Endereço atual para correspondência: Departamento de Química, Universidade Federal de Santa Catarina, Campus de Trindade, 88040-900, Florianópolis, SC

e-mail: [e-mail]

Recebido em 4/1/99; aceito em 31/3/99

Rhodium(II)-catalysed intramolecular insertion reaction of multifunctional diazo compounds: synthesis of oxetan-3-one-2-carboxilate and other heterocycles. g-Hydroxy-a-diazo-b-ketoesters are key intermediates in the chemistry of penicilin-based antibiotics and natural products. The method developed here for the synthesis of ethyl 2-diazo-4-hydroxy-3-oxo-butanoate 17 (in two steps from the diazo mercurial 2) compares very favorably with those reported in the literature for similar compounds. The Rh₂(OAc)₄-mediated intramolecular OH-insertion reaction of the diazo hydroxy ester 17 was investigated, furnishing the oxetan-3-one-2-carboxilate 18 in good yield. When the diazo ester lacks a free hydroxyl group as in the case of the phenoxy diazo ester 11 an intramolecular CH-insertion takes place, affording the 2H-chromene 20 in almost quantitative yield. The behavior of other functionalized diazo esters towards Rh₂(OAc)₄ was also investigated.

Keywords: diazoesters; intramolecular insertion reaction; rhodium carbenoid.

INTRODUÇÃO

A utilização de compostos a-diazo carbonilados em síntese orgânica tem se apresentado como um excelente método na preparação de sistemas estruturalmente complexos, como heterociclos e produtos naturais. A razão para isso reside no fato de que compostos a-diazo carbonilados participam em uma grande variedade de transformações químicas, incluindo ciclopropanação, rearranjo de Wolff, dimerização, a,a-substituição, X-H inserção (X= C, O, N, S), cicloadição, formação de ilídeos, etc. Todos esses processos podem ocorrer tanto inter como intramolecularmente, através da eliminação de nitrogênio molecular^1-7.

A recente descoberta de que metais de transição (especialmente ródio(II)) catalisam a eliminação de N₂ em compostos a-diazo carbonilados promovendo a formação de metalo-carbenóides como intermediários reativos fez aumentar ainda mais o interesse em sistemas contendo um grupo diazo (Figura 1)^1-5. A exploração sintética destes fenômenos (particularmente em reações de ciclopropanação, inserção e cicloadições) está intimamente associada aos estudos mecanísticos envolvendo o comportamento dos metais de transição no processo catalítico e na geração das espécies reativas.

Uma grande variedade de heterociclos é obtida a partir de reações de inserção de diazo compostos catalisada por ródio(II) (Equação 1). Já a presença de um grupo carbonilado adequadamente distante da função diazo permite a formação de ilídeos reativos, participantes em reações de cicloadição 1,3 dipolar gerando oxabiciclos (Equação 2)^1-5.

(1)

(2)

O desenvolvimento de metodologias eficientes na preparação de compostos a-diazo carbonilados tem permitido o acesso cada vez maior a estes sistemas^5-9.Um método para a construção de compostos a-diazo carbonilados que tem recebido especial atenção envolve modificações químicas com retenção da função diazo, particularmente via reações de metalação^7,9-15. Por exemplo, a preparação de uma grande variedade de a-diazo-b-cetoésteres 1 pode ser convenientemente efetuada, a partir da reação entre o mercurial diazo éster 2^16,17 e haletos de ácidos, em condições essencialmente neutras (Esquema 1)¹⁸. Por sua vez, o tratamento do bromo diazo éster derivado 3 frente à nucleófilos leva à formação, em bons rendimentos, de a-diazo-b-cetoésteres 4 contendo diferentes grupos funcionais na posição -g. Já a condensação de aldol entre aldeídos e diazo ésteres contendo um grupo metileno ativado em -g fornece a-diazo-d-hidroxi-b-cetoésteres 5, uma nova classe de compostos polifuncionalizados¹⁸. Outras modificações funcionais mantendo o grupo diazo intacto ainda foram estabelecidas a partir de 5, como em reações de acetilação sobre a hidroxila¹⁸ e em reações de Staudinger¹⁹ do grupo azida frente à trimetilfosfita²⁰. Dentre as várias vantagens dessa nova metodologia na preparação de a-diazo-b-cetoésteres, pode-se citar o conveniente acesso aos reagentes de partida, condições brandas de reação, fácil purificação dos produtos, bons rendimentos e tolerância a diferentes grupos funcionais¹⁸.

Um método elegante na preparação de heterociclos contendo oxigênio envolve reações de inserção intramolecular de -OH catalisadas por ródio(II), a partir de sistemas contendo os grupos diazo e hidróxi (ver Equação 1)⁴. Entretanto, ainda são poucos os exemplos encontrados para a síntese de anéis de cinco membros utilizando-se dessa metodologia (i.e., derivados de tetraidrofurano)^21-23.A eficiente preparação dos hidróxi diazo ésteres 5 possibilitou um estudo dessa natureza, envolvendo reações de inserção intramolecular de -OH e obtenção de tetraidrofuranos polifuncionais (Esquema 2)²³. As furan-3-onas polifuncionais 13 e 14 foram isoladas em bons rendimentos, como uma mistura de epímeros. É importante ressaltar que no caso do azido diazo derivado 5 (R₂ = N₃) o produto de reação foi a furan-3-ona 14, onde o grupo azida sofreu migração nas condições reacionais, possivelmente a partir de um rearranjo sigmatrópico de alil azida [3,3]^23,24.

RESULTADOS E DISCUSSÃO

Preparação de Oxetan-3-ona 18 a Partir do Hidróxi Diazo Éster 17.

a-Diazo-g-hidroxi-b-cetoésteres (15 e 16) têm sido explorados como importantes intermediários na síntese de b-lactamas e outros antibióticos derivados de penicilina que foram desenvolvidos pelo grupo da Merck, entre outros (Esquema 3)^25-27.

A versatilidade do g-bromo-a-diazo-b-cetoéster 3 em reações de substituição frente a diferentes nucleófilos tem sido evidenciada, conforme apresentado no Esquema 1¹⁸. Portanto, a preparação do g-hidroxi-a-diazo-b-ceto éster 17 a partir da reação direta entre 3 e HO^- poderia ser, a princípio, uma rota eficiente de obtenção destes interessantes hidróxi diazo ésteres. Entretanto, o tratamento do bromo diazo éster 3 frente à KOH ou NaOH resultou em total decomposição do material de partida, impedindo a obtenção de 17 por esta via. Este problema foi contornado quando 3 foi submetido à reação com um nucleófilo mais mole, como HCOO^- em MeOH/H₂O. Estas condições reacionais levam à formação de um intermediário formilado, subsequentemente hidrolisado in situ, fornecendo o hidróxi diazo éster 17 em 86% de rendimento (Esquema 4).

Apesar de importantes intermediários em síntese, g-hidroxi-a-diazo-b-cetoésteres ainda são pouco conhecidos. O hidróxi diazo éster derivado 17 é um composto inédito, sendo obtido em um rendimento global de 79% em duas etapas a partir do mercurial diazo éster 2, conforme apresentado no Esquema 4. Já as preparações dos ésteres difenilmetílico 15 e tert-butílico 16 descritas na literatura^25-26 apresentaram um rendimento global bastante inferior (32-37%), em três etapas a partir dos respectivos g-halo acetoacetatos (Esquema 5). Dessa forma, a metodologia de preparação de g-hidroxi-a-diazo-b-ceto ésteres descrita acima parece ser bastante conveniente para ser aplicada na síntese de derivados de penicilina.

A presença da função hidroxila no diazo éster 17 abre a possibilidade de formação de uma oxetan-3-ona contendo uma função carbóxi na posição 2- do anel, a partir de uma reação de inserção intramolecular. De fato, o tratamento de 17 com Rh₂(OAc)₄ forneceu um único produto após 1 hora em refluxo de benzeno, caracterizado como a oxetan-3-ona 18 (84% de rendimento, Esquema 6). A formação do anel de quatro membros 18 foi evidenciada principalmente através da banda de Infra Vermelho em 1835 cm^-1, característica de cetonas em anéis tensionados. Ainda, o espectro de RMN¹H apre-sentou um sistema do tipo ABX para os prótons do fragmento (O=C)₂-CH-O-CH₂-, onde os prótons metilênicos diastereo-tópicos acoplam a longa distância com o próton metínico do centro estereogênico formado (⁴J = 1,0 e 4,0 Hz).

Este é um resultado importante do ponto de vista sintético, pois oxetan-3-onas contendo grupos funcionais não são conhecidas na literatura. Do ponto de vista mecanístico é interessante notar que, apesar da formação de anel de quatro membros a partir de reações de ciclização intramolecular não ser um processo termodinamicamente favorável, a inexistência de outros caminhos competitivos permite a obtenção de 18 em alto rendimento. Isso demonstra o grande potencial de reações de inserção de diazo compostos catalisadas por ródio(II).

O composto 18 é estável quando mantido a baixas temperaturas, mas sofre lenta decomposição se deixado à 25°C por alguns dias. Sendo um composto inédito, a reatividade de 18 foi preliminarmente investigada: frente à p-TsOH/MeOH ou BuLi/HC º CPh, apenas produtos de decomposição foram observados.

Compostos polifuncionais derivados de hidróxi diazo ésteres têm sido explorados como intermediários na síntese de produtos naturais. Por exemplo, o acetóxi diazo éster 12 é um intermediário empregado na síntese do fragmento principal do ácido zaragózico e seus metabólitos, via cicloadição dipolar catalisada por ródio(II)²⁸.A preparação de 12 descrita na literatura envolve uma reação de transferência de diazo sobre o respectivo cetoéster, com rendimentos e detalhes experimentais não divulgados^5,28. Um outro método para a obtenção de 12 foi recentemente desenvolvido em nosso laboratório, a partir do tratamento do bromo diazo éster 3 com acetato de sódio em etanol aquoso (96% de rendimento)¹⁸. Uma terceira alternativa na preparação do diazo éster 12 consiste na acetilação do hidróxi diazo éster 17. De fato, a acetilação de 17 (Ac₂O/piridina) mostrou-se bastante eficiente, fornecendo o diéster esperado 12 em 86% de rendimento (Esquema 7).

Preparação de um Derivado de Benzopirano (2H-Cromeno, 20) a partir do Fenóxi Diazo Éster 11.

As condições brandas que levaram à formação da oxetan-3-ona 18 a partir do hidróxi diazo éster 17 na presença de quantidades catalíticas de Rh₂(OAc)₄ estimularam estudos sobre um sistema similar, o fenóxi diazo éster 11 (obtido a partir do tratamento do bromo diazo éster 3 com fenóxido de sódio)¹⁸. A princípio, duas rotas diferentes poderiam ser esperadas: (a) formação de um intermediário oxônio cíclico²⁹19 seguido de migração de fenila formando um derivado de oxetanona ou (b) reação de inserção intramolecular de C-H fornecendo o 2H-cromeno 20. O único produto formado foi, de fato, o benzopiranocarboxilato 20, em ótimo rendimento (93%, Esquema 8).

O centro do tipo ródio-carbenóide formado na decomposição de diazo compostos catalisado por ródio(II) é deficiente de elétrons, e por isso possui interações mais favoráveis com heteroátomos (como oxigênio), do que com carbono¹. Entretanto, no caso apresentado acima a preferência pela inserção de C-H sobre a formação de íon oxônio é relacionada a fatores entrópicos e termodinâmicos, já que a formação de anel de seis membros (como em 20, caminho b) é geralmente favorecida sobre a formação de anel de quatro membros (em uma estrutura do tipo oxetanona 19, via caminho a).

2H-Cromenos como 20 têm sido sintetizados a partir de derivados de ácido (o-hidroxifenil)acético e utilizados em subsequentes transformações para outros heterociclos³⁰. Ainda, 20 e outros benzopiranos apresentam atividade antialérgica e antiinflamatória³¹.

Tentativas de Formação de Ilídeos de Iodônio Cíclicos.

Ilídeos de iodônio hipervalentes têm recebido atenção nos últimos anos, não só pela versatilidade sintética apresentada como também pelo interesse teórico e mecanístico³². Entretanto, poucos exemplos são encontrados onde o ilídeo de iodônio faz parte de um sistema cíclico³³. Dessa forma, quando o (o-iodofenil) diazo éster 6¹⁸ foi deixado na presença de Rh₂(OAc)₄ em refluxo de benzeno, observou-se a formação exclusiva do iodônio 21 em 63% de rendimento (Esquema 9). Iodônios cíclicos como 22, contendo dois grupos cetônicos já foram relatados anteriormente³³, mas este é o primeiro caso onde obteve-se um iodônio cíclico derivado de um b-cetoéster.

O iodo diazo éster 9 é um interessante modelo para se verificar a possibilidade de formação de ilídeos de iodônio cíclicos de quatro membros. Dessa forma, quando 9 foi tratado com Rh₂(OAc)₄ à t.a. notou-se um rápido consumo do reagente, formando mistura de produtos que não puderam ser isolados ou caracterizados. Sendo que o possível iodônio 23 pode não ser suficientemente estável para ser isolado, procedeu-se a tentativas de interceptação de 23 utilizando-se N-fenil maleimida (NFM) ou CH₃I. Entretanto, mais uma vez obteve-se mistura de produtos não caracterizados (Esquema 10).

Ilídeos de iodônio cíclicos de cinco membos devem ser mais estáveis que de quatro membros, e desse modo procurou-se sintetizar o iodo diazo éster 24 para estudos com ródio(II) (Esquema 11). Utilizando-se o hidróxi diazo éster 25²³ como precursor, dois métodos para a preparação de iodetos de alquila a partir dos álcoois correspondentes foram testados. A utilização de Me₃SiI³⁴ forneceu apenas mistura de produtos não caracterizados. Já o uso de PPh₃/imidazol/I₂ em CH₂Cl₂ à t.a.³⁵ promoveu a formação do iodo diazo éster esperado 24, porém na forma de uma mistura 2:1 com o produto de desidroalogenação 8. Não foi possível separar os compostos 8 e 24 por cromatografia, e desse modo a mistura 24/8 (2:1) foi tratada com Rh₂(OAc)₄ à t.a.. Mais uma vez, entretanto, não se obtiveram resultados favoráveis, observando-se apenas a formação de uma mistura complexa de produtos, a partir do consumo total de 24 (e parcial de 8).

Comportamento do Composto Diazo Tricarbonilado 7 Frente à Complexos de Ródio.

A formação de ilídeos reativos a partir da decomposição de diazo compostos possuindo grupos carbonilados na cadeia lateral (catalisada por ródio(II)) é um processo que tem sido extensivamente estudado e utilizado em síntese (ver Equação 1)^1-3,5. Dessa forma, o tratamento do diazo diéster 7 com quantidades catalíticas de Rh₂(OAc)₄ promoveu a formação da furan-3-ona 26 em 70% de rendimento (Esquema 12). Esta transformação pode ser explicada pela intermediação da espécie 1,3 dipolar 27 seguido de rearranjo de próton e geração de 26.

Tentativas de interceptação do possível intermediário 27 com dipolarófilos como N-fenilmaleimida e formação de um aduto de cicloadição, entretanto, não foram eficientes, apenas 26 sendo observado. É possível, portanto, que o rearranjo de próton a partir de 27 seja um processo bem mais favorável que a cicloadição. Além de Rh₂(OAc)₄, outros catalisadores de ródio foram testados (Rh₂(pfb)₄, Rh₂(cap)₄), mas em todos os casos os resultados foram similares (e os rendimentos, inferiores).

Em conclusão, a reatividade de diazo compostos polifuncio-nalizados frente à catalisadores de ródio(II) foi investigada, obtendo-se produtos de reações de inserção intramolecular (como a oxetan-3-ona 18 e o 2H-cromeno 20) e derivados de ilídeos cíclicos (como o iodônio 21 e a furanona 26). Estes resultados demonstram mais uma vez a versatilidade e aplicação de reações de decomposição de diazo compostos catalisadas por ródio(II), na síntese de importantes heterociclos de interesse sintético e farmacêutico.

PARTE EXPERIMENTAL

Os pontos de fusão não estão corrigidos. Os espectros de RMN¹H (300 MHz) e RMN¹³C (75 MHz) foram obtidos em soluções de CDCl₃, utilizando-se TMS como padrão interno. Espectros de Infra Vermelho de amostras líquidas foram obtidos na forma de filme (neat); os de amostras sólidas foram obtidos em pastilha de KBr. Espectros de Massas foram determinados a uma ionização de 70eV. Todos os reagentes empregados (P.A.) foram utilizados sem purificação prévia.

2-Diazo-4-hidroxi-3-oxo-butanoato de Etila(17). A uma solução contendo 1,91 g (28,1 mmol) de formiato de sódio em 25 mL de H₂O à t.a. foram adicionados 2,0 g (8,51 mmol) de bromo diazo butanoato 3¹⁸ em 25 mL de MeOH. A solução foi agitada por 4 dias à t.a., diluída com CH₂Cl₂, lavada com H₂O, seca sobre MgSO₄ e filtrada. Concentração à pressão reduzida forneceu 1,25 g (85%) de 2-diazo-4-hidroxi-3-oxo-butanoato de etila (17) como um sólido branco. Recristalização a partir de éter etílico-éter de petróleo rendeu cristais incolores analiticamente puros; p.f. 53-54°C; IV (filme, CH₂Cl₂) 3480, 2142, 1715 e 1655 cm^-1; RMN¹H (CDCl₃, 300 MHz) d 1,32 (t, 3H, J = 6,5 Hz), 3,36 (t, 1H, J = 5,5 Hz), 4,31 (q, 2H, J = 6,5 Hz) e 4,61 (d, 2H, J = 5,5 Hz); RMN¹³C (CDCl₃, 75 MHz) d 14,3, 61,9, 66,9, 160,8 e 191,8; Anal. Calcd. para C₆H₈N₂O₄ : C, 41,86; H, 4,68; N, 16,27; Exp.: C, 41,86; H, 4,64; N, 16,35.

Oxetan-3-ona-2-carboxilato de Etila (18). A uma solução de 50 mg (0,29 mmol) de hidróxi diazo éster 17 em 2,5 mL de benzeno anidro sob atmosfera de argônio à t.a. foi adicionado uma quantidade catalítica de Rh₂(OAc)₄. A mistura reacional foi em seguida levada à refluxo por 1:20 h, deixada esfriar, o solvente foi evaporado e o resíduo filtrado em um plug de sílica-gel (hexano-éter etílico 1:1). Oxetan-3-ona (18) foi isolada como um óleo incolor (35 mg, 84% de rendimento); IV (filme) 1835 e 1750 cm^-1; RMN¹H (CDCl₃, 300 MHz) d 1,31 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 4,29 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 5,47 (dd, 1H, J = 1,0 e 15 Hz), 5,55 (dd, 1H, J = 4,0 e 15 Hz) e 5,83 (dd, 1H, J = 1,0 e 4,0 Hz); RMN¹³C (CDCl₃, 75 MHz) d 14,1, 62,4, 93,2, 100,0, 164,3 e 191,7; EM para C₆H₈O₄ (70 eV): 144 (M⁺), 80 (100%).

4-Acetoxi-2-diazo-3-oxo-butanoato de Etila (12)¹⁸. A uma solução contendo 12 mg (0,07 mmol) de hidróxi diazo éster 17 em 0,05 mL (0,5 mmol) de anidrido acético à t.a. foram adicionados 0,03 mL (0,4 mmol) de piridina. A solução foi agitada por 21 h à t.a., em seguida foi diluída com CH₂Cl₂, lavada comH₂O, seca sobre MgSO₄ e filtrada. Evaporação do solvente forneceu 4-acetiloxi-2-diazo-3-oxo-butanoato de etila (12) em 86% de rendimento, recristalizado em hexano; p.f.40-41°C. RMN¹H e IV são idênticos aos de uma amostra autêntica (preparado a partir do bromo diazo éster 3 e acetato de sódio)¹⁸.

3-Hidroxi-2H-cromeno-4-carboxilato de Etila (20). Uma solução de 44 mg (0,18 mmol) de 11¹⁸ em 1,8 mL de CH₂Cl₂ anidro sob atmosfera de argônio à t.a. foi tratada com uma quantidade catalítica de Rh₂(OAc)₄. Após agitar a solução por 2:30 h, evaporou-se o solvente e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica-gel (hexano/éter etílico 1:1). 3-Hidroxi-2H-cromeno-4-carboxilato de etila (20) foi obtido como um óleo incolor (38 mg, 93% de rendimento); IV (filme) 1734, 1650, 1620 e 1580 cm^-1; RMN¹H (CDCl₃, 300 MHz) d 1,42 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 4,41 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 4,63 (s, 2H), 6,89 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 7,78 (m, 1H) e 12,9 (s, 1H); RMN¹³C (CDCl₃, 75 MHz) d 14,2, 61,5, 65,9, 97,0, 116,3, 120,0, 122,2, 125,7, 126,4, 151,2, 169,3 e 170,8; HRMS Calcd. para C₁₂H₁₂O₄ (M⁺): 220,0736. Exp.: 220,0728.

Iodônio Cíclico Derivado de 2-Diazo- 3-(2-iodofenil)-3-oxo-propionato de Etila (21). A uma solução de 69 mg (0,20 mmol) de o-iodofenil diazo éster 6¹⁸ em 1,5 mL de benzeno anidro sob atmosfera de argônio à t.a. foi adicionado uma quantidade catalítica de Rh₂(OAc)₄. A mistura reacional foi em seguida levada à refluxo por 20 h, deixada esfriar, o solvente foi evaporado e o resíduo filtrado em um plug de sílica-gel (hexano-éter etílico 1:1). O ilídeo de iodo cíclico (21) foi isolado como um sólido amorfo amarelado (40 mg, 63% de rendimento). Tentativas de recristalização não apresentaram sucesso; IV (filme) 1715 e 1635 cm^-1; RMN¹H (CDCl₃, 300 MHz) d 1,13 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 4,16 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 7,11 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,38 (m, 1H) e 7,82 (m, 1H).

2-Diazo-5-iodo-3-oxo-hexanoato de Etila (24). A uma mistura contendo 2,2 g (55,0 mmol) de NaH (60% dispersão em óleo mineral, lavado previamente com benzeno anidro) em 35 mL de THF anidro sob atmosfera de argônio à -15°C foi adicionado gota a gota 6,4 mL (50,2 mmol) de acetoacetato de etila em 35 mL de THF anidro. A temperatura da reação foi então elevada até -5°C, seguido de agitação por 45 min e adição lenta de 33,2 mL (53,1 mmol) de uma solução de n-butillítio (1,6 M em hexano). Após 10 min sob agitação, adicionou-se uma solução de 4,5 mL (80,5 mmol) de acetaldeído em 4,0 mL de THF anidro. A mistura foi então aquecida até 0-5°C e agitada por mais 2 h. Em seguida, adicionou-se à reação uma solução saturada de NaCl, a mistura foi acidificada com HCl 10%, diluída com CH₂Cl₂, lavada com H₂O e seca sobre MgSO₄. Concentração à pressão reduzida seguido por cromatografia flash (silica-gel, hexano-éter etílico 2:1) forneceu 4,7 g (54%) de 5-hidroxi-3-oxo-hexanoato de etila³⁶ como um óleo amarelo; IV (filme) 3460, 1740 e 1714 cm^-1; RMN¹H (CDCl₃, 300 MHz) d 1,13 (d, 3H, J = 6,5 Hz), 1,20 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 2,31 (m, 2H), 3,0-3,1 (br, 1H), 3,40 (s, 2H), 4,11 (q, 2H, J = 7,5 Hz) e 4,19 (m, 1H); RMN¹³C (CDCl₃, 75 MHz) d 14,0, 22,5, 49,8, 51,1, 61,4, 63,7, 167,0 e 203,4.

A uma mistura contendo 5,60 g (17,2 mmol) de carbonato de césio³⁷ em 100 mL de THF anidro sob atmosfera de argônio à t.a. foram adicionados 2,99 g (17,2 mmol) do hidróxi éster preparado acima. Após agitar à t.a. por 1 h, uma solução de 3,40 g (17,2 mmol) de p-toluenesulfonilazida em 50 mL de THF anidro foi adicionada gota a gota. A reação foi agitada por mais 1 h e foi então adicionada a 100 mL de H₂O. A fase orgânica foi separada, a fase aquosa foi extraída duas vezes com éter etílico e os extratos orgânicos combinados foram lavados com H₂O e secos sobre MgSO₄. Concentração à pressão reduzida seguido por cromatografia flash (silica-gel, hexano-éter etílico 2:1) forneceu 1,8 g (52%) de 2-diazo-5-hidroxi-3-oxo-hexanoato de etila 25^23a como um óleo amarelo; IV (filme) 3460, 2138, 1716 e 1652 cm^-1; RMN¹H (CDCl₃, 300 MHz) d 1,14 (d, 3H, J = 6,5 Hz), 1,24 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 2,81 (dd, 1H, J = 17,5 e 9,0 Hz), 3,00 (m, 1H), 3,1-3,2 (br, 1H), 4,17 (m, 1H) e 4,21 (q, 2H, J = 7,0 Hz); RMN¹³C (CDCl₃, 75 MHz) d 14,2, 22,5, 48,3, 61,5, 64,2, 161,1 e 192,7.

A uma solução contendo 0,88 g (3,37 mmol) de trifenilfosfina e 0,23 g (3,38 mmol) de imidazol em 12 mL de CH₂Cl₂ anidro sob atmosfera de argônio e agitação magnética à t.a. foram adicionados de uma só vez 0,86 g (3,39 mmol) de iodo ressublimado. Após 3 min foi adicionada uma solução de 0,45 g (2,25 mmol) do hidróxi diazo éster 25^23a em 4,0 mL de CH₂Cl₂ anidro e a reação foi agitada à t.a. por mais 3 h. Concentração à pressão reduzida seguido por cromatografia flash (silica-gel, hexano-éter etílico 2:1) forneceu 0,49 g de um óleo amarelado. RMN¹H e RMN¹³C indicaram a presença de uma mistura não separável do iodo diazo éster 24 e do vinil diazo éster 8¹⁸ em uma proporção de 24:8 = 2:1; IV (filme) 2140 e 1725 cm-¹; 24: RMN¹H (CDCl₃, 300 MHz) d 1,29 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 1,90 (d, 3H, J = 6,5 Hz), 3,23 (dd, 1H, J = 17,5 e 6,0 Hz), 3,66 (dd, 1H, J = 17,5 e 8,0 Hz), 4,26 (q, 2H, J = 7,0 Hz) e 4,50 (m, 1H); RMN¹³C (CDCl₃, 75 MHz) d 14,3, 17,9, 28,8, 52,1, 61,6, 161,0 e 189,4. 8: RMN¹H (CDCl₃, 300 MHz) d 1,32 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 1,92 (dd, 3H, J = 6,5 e 1,5 Hz), 4,28 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 7,04 (dq, 1H, J = 15,5 e 6,5 Hz) e 7,18 (dq, 1H, J = 15,5 e 1,5 Hz); RMN¹³ C (CDCl₃, 75 MHz) d 14,3, 18,3, 61,4, 126,6, 143,2, 161,2 e 185,5.

5-Metoxi-3-oxo-2,3-diidro-furano-2-carboxilato de Etila (26). A uma solução contendo 0,10 g (0,47 mmol) do composto tricarbonilado 7¹⁸ em 3,5 mL de CH₂Cl₂ anidro sob atmosfera de argônio à t.a. foi adicionado uma quantidade catalítica de Rh₂(OAc)₄. Após 20 h a mistura foi concentrada e o resíduo filtrado em um plug de sílica-gel (hexano-éter etílico 1:1). 5-Metoxi-3-oxo-2,3-diidro-furano-2-carboxilato de etila (27) foi isolado como um óleo incolor (61 mg, 70 % de rendimento). Cristalização a partir de éter etílico-éter de petróleo rendeu cristais sem cor; p.f. 78-80°C; IV (filme) 1750, 1715 e 1592 cm^-1; RMN¹H (CDCl₃, 300 MHz) d 1,32 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 4,05 (s, 3H), 4,31 (m, 1H), 4,79 (s, 1H) e 5,09 (s, 1H); RMN¹³C (CDCl₃, 75 MHz) d 14,1, 58,8, 62,7, 78,9, 82,9, 163,2, 186,7 e 191,0; HRMS para C₈H₁₁O₅ (MH⁺): 187,0606. Exp.: 187,0615.

AGRADECIMENTOS

Os autores agradecem o National Institutes of Health (NIH-USA; CA-26751) e o National Science Fundation (NSF-USA) pelo auxílio financeiro, ao Conselho Nacional de Pesquisa e Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq-Brasil) pela bolsa de Pós-Doutoramento para MMS (1995-1996) e ao Prof. Silvio D. Cunha pelas sugestões relevantes.

REFERÊNCIAS

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  06 Out 2000
• Data do Fascículo
  Dez 1999

Histórico

• Aceito
  31 Mar 1999
• Recebido
  04 Jan 1999