Atividade antimicrobiana in vitro da cefpiroma em comparação com outros beta-lactâmicos de amplo espectro contra 804 amostras clínicas de nove hospitais brasileiros

Antimicrobial activity of Cefpirome compared to other broad-spectrum Beta-Lactam drugs against 804 clinical isolates from 9 Brazilian hospitals

Resumos

OBJECTIVE: To evaluate the in vitro activity of the fourth-generation cephalosporin cefpirome in comparison to that of ceftazidime, ceftriaxone, cefotaxime and imipenem in a multicenter study involving nine hospitals from six cities (four States). MATERIAL AND METHOD: A total of 804 isolates from patients hospitalized in either intensive care units or Oncology/Hematology units was evaluated. The isolates were collected between June and November of 1995, i.e. before cefpirome became commercially available in Brazil, and susceptibility tested by broth microdilution following the NCCLS procedures. All isolates resistant to cefpirome were retested by E-test. RESULTS: Against Enterobacteriaceae (n=344), cefpirome demonstrated an activity 2 to 32-fold higher than that of the third-generation cephalosporins (TGCs) and similar to that of imipenem. The percentages of Enterobacteriaceae susceptible were: 88%, 69% and 96% for cefpirome, TGCs and imipenem, respectively. The cefpirome spectrum was greater or equal than that of imipenem against Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Morganella morganii and Serratia marcescens. Against Acinetobacter sp. (n=77), cefpirome was slightly more active than ceftazidime; however, the percentages of isolates resistant to these compounds were high (84% and 88%, respectively). The activities of cefpirome, ceftazidime and imipenem were very similar against P. aeruginosa isolates (n=128), with MIC50(mg/ml)/percent susceptible of 8/59%, 8/62% and 4/62% respectively. Against aerobic gram-positive bacteria, the cefpirome activity was 4 to 16-fold higher than that of TGCs but 2 to 8-fold lower than that of imipenem. CONCLUSION: The results suggest that, in Brazil, cefpirome has a spectrum of activity which is higher than that of the TGCs against aerobic gram-negative (Enterobacteriaceae and non-Enterobacteriaceae) and gram-positive bacteria and similar to that of imipenem against some Enterobacteriaceae species and P. aeruginosa.

Cefpirome; In vitro activity; Cephalosporins; Antimicrobial susceptibility; Nosocomial bacteria; Intensive care unit

Artigo Original

Atividade antimicrobiana in vitro da cefpiroma em comparação com outros beta-lactâmicos de amplo espectro contra 804 amostras clínicas de nove hospitais brasileiros

H.S. Sader¹,C.M.F. Mendes²,A. Montelli³,J. Sampaio⁴,A.J.A. Segura⁵, G.L.F. Kesselring⁶,L. Costa⁷,J.E.F. Ribeiro⁸,E.Mamizuka⁹,I. Mimiça¹⁰

¹Universidade Federal de São Paulo - Escola Paulista de Medicina, São Paulo, SP; ²Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP; ³Universidade Estadual Paulista - UNESP, Botucatu, SP; ⁴Laboratório Lâmina, Rio de Janeiro, RJ; ⁵Hospital de Base de Brasília, Brasília, DF; ⁶Médico-Consultor Científico, São Paulo, SP; ⁷Universidade Federal do Paraná, Curitiba, PR; ⁸Santa Casa de Misericórdia de Belo Horizonte, Belo Horizonte, MG; ⁹Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP; ¹⁰Santa Casa de Misericórdia de São Paulo, São Paulo, SP.

RESUMO ¾ OBJETIVO: Avaliar a atividade in vitro da cefalosporina de quarta geração, cefpiroma em comparação com ceftazidima, ceftriaxona, cefotaxima e imipenem em um estudo multicêntrico envolvendo nove hospitais de seis cidades em quatro estados.

MATERIAL E MÉTODOS: Foram estudadas 804 amostras clínicas isoladas em pacientes internados em unidades de terapia intensiva ou unidades de oncohematologia. As amostras foram coletadas no período de junho a novembro de 1995, isto é, antes da cefpiroma estar disponível comercialmente no Brasil, e testadas através do método de microdiluição em placas conforme descrito pelo National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS). Todas as amostras resistentes à cefpiroma foram retestadas utilizando-se o E-test.

RESULTADOS: Contra as amostras de enterobactérias (n= 344), a cefpiroma apresentou atividade de 2 a 32 vezes superior àquela apresentada pelas cefalosporinas de terceira geração (CTGs) e semelhante àquela apresentada pelo imipenem. As porcentagens de enterobactérias sensíveis foram: 88% para a cefpiroma, 69% para as CTGs e 96% para o imipenem. O espectro de ação da cefpiroma foi maior ou igual ao do imipenem contra as espécies Citrobacter freundii, E. aerogenes, Morganella morganii e Serratia marcescens. Contra Acinetobacter sp. (n=77), a cefpiroma foi ligeiramente mais ativa que a ceftazidima, porém as porcentagens de resistência foram muito altas para esses compostos (84% e 88% respectivamente). As atividades da cefpiroma, ceftazidima e imipenem foram semelhantes contra Pseudomonas aeruginosa (n=128), com MIC50/porcentagem de sensibilidade de 8/59%, 8/62% e 4/62% respectivamente. Contra bactérias aeróbias gram-positivas, a cefpiroma foi de 4 a 16 vezes mais ativa que as CTGs. Contra S. epidermidis e outras espécies de estafilococos coagulase-negativos a cefpiroma foi ligeiramente superior ao imipenem, porém, contra as outras espécies de bactérias gram-positivas avaliadas, o imipenem apresentou atividade um pouco superior.

CONCLUSÃO: Os resultados desse estudo sugerem que, no Brasil, a cefpiroma apresenta espectro de ação superior ao das CTGs contra bactérias gram-negativas (Enterobacteriaceae e não-fermentadares) e gram-positivas e semelhante ao do imipenem contra algumas espécies de enterobactérias e contra P. aeruginosa.

UNITERMOS: Cefpiroma. Atividade in vitro. Cefalosporinas. Sensibilidade a antimicrobianos. Bactérias hospitalares. Unidades de terapia intensiva.

INTRODUÇÃO

Uma vez que a produção de b-lactamases é o mecanismo mais importante e prevalente de resistência aos antibióticos b-lactâmicos em bactérias gram-negativas, o desenvolvimento de novas drogas tem sido direcionado para o desenho de compostos mais estáveis à hidrólise por essas enzimas. As b-lactamases cromossômicas da Classe I (Richmond - Sykes tipo I, Bush grupo 1) representam as b-lactamases mais importantes produzidas por bactérias gram-negativas^1-2. Essas enzimas são provavelmente produzidas por todas as bactérias gram-negativas, porém o modo de produção varia nas diferentes espécies, afetando a expressão fenotípica ou clínica da resistência³. Escherichia coli e Klebsiella sp. conseguem produzir apenas quantidades pequenas de enzimas e a produção não parece ser afetada pelo uso ou presença de b-lactâmicos, ou seja, não é induzível. Em outras espécies como Enterobacter sp., Citrobacter sp., Serratia sp., Providencia sp., Morganella sp. e Pseudomonas sp., essas b-lactamases também são normalmente produzidas em pequenas quantidades. Porém a produção pode aumentar significativamente (freqüentemente 100 a 1.000 vezes) quando os organismos são expostos a alguns b-lactâmicos. Além disso, essas espécies podem apresentar mutações (taxas variam dependendo da espécie) que levam a produção de grandes quantidades de b-lactamases da Classe I de maneira constitutiva, tornando a amostra resistente aos b-lactâmicos mais estáveis, inclusive CTGs. A seleção de clones mutantes tem sido descrita após uso demasiado ou mesmo adequado de certas cefalosporinas tanto nível hospitalar, quanto comunitário^3-5.

As b-lactamases de espectro ampliado (ESBL) representam outro grupo de b-lactamases clinicamente importantes produzidas por enterobactérias^4-5. As ESBLs são mediadas por genes plasmidiais, não induzíveis, e conferem resistência às CTGs, como cefotaxima e ceftazidima, e ao aztreonam. Essas enzimas são classificadas como grupo 2b' de Bush¹ e foram primeiramente descritas em Klebsiella sp., porém já foram demonstradas em E. coli e Proteus sp⁶. O grau de resistência que essas enzimas conferem pode variar consideravelmente de um b-lactâmico para outro e essa resistência é dificilmente detectada pelos métodos tradicionais de testes de sensibilidade aos antimicrobianos⁷.

A cefpiroma é uma nova cefalosporina, que devido ao seu amplo espectro de ação foi classificada como uma cefalosporina de quarta geração⁸. Sua estrutura molecular é semelhante àquela das CTGs, porém foram incluídas algumas modificações nas moléculas que propiciam uma maior estabilidade à hidrólise pelas b-lactamases, principalmente aquelas da Classe I, e maior permeabilidade pela membrana externa de bactérias gram-negativas^9,10. Estudos multicêntricos internacionais têm mostrado que esse composto apresenta maior atividade contra enterobactérias que as CTGs^11-13. Sua atividade contra Pseudonomas sp. é semelhante àquela demonstrada pela ceftazidima, podendo variar de um hospital para outro, enquanto que sua atividade contra cocos gram-positivos é semelhante àquela apresentada pelas cefalosporinas de primeira geração, que são as cefalosporinas mais ativas contra esse grupo de bactérias^13,14. O objetivo do presente estudo foi avaliar o espectro de ação da cefpiroma em comparação com outros b-lactâmicos de amplo espectro, inclusive carbapenens. Apesar de estudos semelhantes já terem sido realizados em outros países, é importante a avaliação de amostras bacterianas isoladas em nosso país, uma vez que existe variação importante na prevalência de microrganismos produtores de diferentes b-lactamases nos diferentes locais.

MATERIAIS E MÉTODOS

Foram avaliadas 804 amostras clínicas isoladas somente em unidades de terapia intensiva (UTIs) e em unidades de oncohematologia de nove hospitais do Brasil, no período de junho a novembro de 1995. Essas unidades foram selecionadas pelo fato de apresentar taxas altas de infecções por bactérias multirresistentes, para as quais novas opções de tratamento podem ser necessárias. Foram avaliadas amostras dos seguintes hospitais: Hospital São Paulo (100 amostras), Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo-USP (100 amostras) Santa Casa de Misericórdia de São Paulo (101 amostras), Hospital das Clínicas de Botucatu (100 amostras), Laboratório Lâmina (102 amostras de vários hospitais do Rio de Janeiro), Hospital de Base de Brasília (100 amostras), Universidade Federal do Paraná (72 amostras), Hospital Universitário da USP (40 amostras) e Santa Casa de Misericórdia de Belo Horizonte (89 amostras).

Foram avaliadas 570 amostras clínicas de bactérias gram-negativas, sendo 349 enterobactérias e 221 não-fermentadoras e 234 amostras clínicas de bactérias gram-positivas. A distribuição das amostras foi a seguinte: Citrobacter freundii (11 amostras), Enterobacter aerogenes (27 amostras), E. cloacae (44 amostras), Enterobacter sp. (24 amostras), E. coli (79 amostras), K. pneumoniae (96 amostras), Klebsiella sp. (15 amostras), Morganella morganii (10 amostras), Proteus sp. (18 amostras), Serratia marcescens (20 amostras), outras enterobactérias (5 amostras), Pseudomonas aeruginosa (128 amostras), Acinetobacter sp. (77 amostras), outras bactérias não-fermentadoras (16 amostras), S. aureus (141 amostras), S. epidermidis (11 amostras), estafilococos coagulase negativo (17 amostras), Streptococcus sp. (15 amostras), Enterococcus faecalis (40 amostras), e outras bactérias gram-positivas (10 amostras).

As amostras foram testadas através do método de microdiluição em placa utilizando o Sistema Sensitrite (Sensititre Ltda, Inglaterra) e a metodologia preconizada pelo National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS)¹⁵. Foi avaliada a concentração inibitória mínima (CIM) para os seguintes antimicrobianos: cefpiroma e cefotaxima (Hoechst Marion Roussel), ceftazidima (Glaxo Wellcome Inc.), ceftriaxona (Roche), Imipenem (Merck Sharp & Dowel).

RESULTADOS E DISCUSSÃO

Os resultados do estudo encontram-se resumidos nas tabelas 1 a 4. A concentração de antimicrobiano capaz de inibir 50% das amostras (MIC50) nos mostra a potência do antimicrobiano contra uma determinada espécie (ou grupo de espécies), pois não sofre a influência de cepas mutantes que tenham desenvolvido resistência, exceto, é claro, quando mais de 50% das amostras forem mutantes resistentes. A concentração capaz de inibir 90% das amostras (MIC90), por outro lado, nos mostra o grau de resistência desenvolvido pela espécie avaliada, enquanto que a porcentagem de amostras sensíveis nos mostra o espectro do antimicrobiano contra uma determinada espécie (ou grupo de espécies).

Contra enterobactérias (n=349, tabela 1) a cefpiroma apresentou atividade de 2 a 32 vezes superior àquela apresentada pelas CTGs e similar àquela apresentada pelo imipenem. A porcentagem de enterobactérias sensíveis à cefpiroma, CTGs (ceftazidima, cefotaxima e ceftriaxona apresentaram valores idênticos) e à imipenem foram, respectivamente: 88%, 69% e 96%. A cefpiroma apresentou espectro de ação maior ou igual àquele apresentado pelo imipenem contra as seguintes espécies: Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Morganella morganii e Serratia marcescens. Contra essas espécies, a cefpiroma apresentou potência e espectro bastante superiores às cefalosporinas de terceira geração

Os resultados da avaliação desses b-lactâmicos para as bactérias gram-negativas não-fermentadoras mostraram resultados muito interessantes (tabela 2). Pseudomonas aeruginosa representa uma importante causa de infecções nas unidades escolhidas para se coletar amostras para o estudo (UTI e oncohematologia). Além de alta freqüência, essas infecções por P. aeruginosa apresentam alta taxa de mortalidade. Em muitos hospitais, as CTGs com atividade anti-pseudomonas (como ceftazidima por exemplo) são os antimicrobianos mais utilizados para tratamento empírico (antes do antibiograma) de infecções graves causadas por P. aeruginosa, sendo que o imipenem é reservado para amostras sensíveis somente a esse antimicrobiano. No presente estudo, esses dois b-lactâmicos (ceftazidima e imipenem) apresentaram espectro de ação idênticos para P. aeruginosa (62% de amostras sensíveis), o qual foi muito semelhante àquele apresentado pela cefpiroma (59%), mostrando que esses três b-lactâmicos possam apresentar papéis muito semelhantes na terapêutica empírica de infecções graves onde há suspeita de P. aeruginosa.

O outro achado interessante com relação às bactérias gram-negativas não-fermentadoras foi a baixa sensibilidade das amostras de Acinetobacter sp. A freqüência com que amostras de A. baumannii (que representam a maioria das amostras de Acinetobacter sp. estudadas) tem aumentado rapidamente nos últimos anos nos grandes hospitais brasileiros¹⁶. No presente estudo nenhuma cefalosporinas avaliada apresentou boa atividade contra esses microrganismos e a percentagem de resistência à imipenem também foi relativamente alta (14%).

Contra bactérias gram-positivas a superioridade da cefpiroma em relação as CTGs foi mais evidente (tabela 3). A análise dos resultados obtidos com as amostras de estafilococos fica prejudicada pelo fato destas não terem sido testadas para oxacilina. A subdivisão das amostras de cada espécie em resistentes ou sensíveis à oxacilina seria importante, pois sabemos que amostras de estafilococos resistentes à oxacilina devem ser consideradas resistentes a todos os b-lactâmicos, inclusive às cefalosporinas de amplo espectro e aos carbapenens¹⁵. De toda maneira, a cefpiroma apresentou atividade superior àquela apresentada pelas CTGs contra amostras de estafilococos, especialmente estafilococos coagulase negativos.

Contra E. faecalis também observamos uma importante superioridade da cefpiroma em relação às CTGs (tabela 3), especialmente em relação à ceftazidima, que é muito utilizada na terapêutica empírica de pacientes granulocitopênicos febris. Vários estudos têm mostrado que o uso de antimicrobianos de amplo espectro com fraca atividade contra enterococos representa um fator importante para o desenvolvimento de superinfecções por esse microrganismo. Isto pode ser explicado pelo fato destes antimicrobianos eliminarem grande parte das bactérias gram-negativas da flora intestinal, propiciando a proliferação dos enterococos, principalmente quando CTGs são utilizadas em associação com aminoglicosídeos. A adição de vancomicina ao esquema terapêutico, também muito comum na terapêutica empírica do paciente granulocitopênico febril, pode levar a seleção de enterococos resistentes à vancomicina (ERV). Esse processo de seleção de ERV foi documentado em vários hospitais americanos^17,18. Já existem vários relatos na literatura, tanto de casos esporádicos quanto de surtos causados por ERV, sendo que muitas cepas são resistentes a todos os antimicrobianos disponíveis comercialmente^17-19. Além de outras medidas de controle e prevenção, muitos hospitais fizeram alterações no esquema de terapêutica empírica, substituindo a CTG por outro b-lactâmico com maior atividade contra enterococos com o intuito de dificultar a seleção de cepas de enterococos multirresistentes. Porém, é importante ressaltar que as cefalosporinas, mesmo as de quarta geração, não devem ser utilizadas no tratamento de infecções enterocócicas. A utilização da cefpiroma na terapêutica empírica do paciente granulocitopênico febril diminuiria apenas a chance de superinfecção por esse patógeno^14,17. Além de ter maior ação contra enterococos a droga escolhida deve preservar a flora de anaeróbios, que desempenha papel importante nesses pacientes. Dessa maneira, a cefpiroma parece preencher os requisitos necessários para ser incluída no esquema de terapêutica empírica do paciente granulocitopênico febril. Além de apresentar excelente atividade contra amostras de enterobactérias e P. aeruginosa, sua atividade contra estafilococos e enterococos é superior àquela apresentada pelas CTGs e sua atividade contra bactérias anaeróbias é fraca, preservando essa flora^11-14.

Em resumo, a avaliação da atividade in vitro da cefpiroma contra amostras bacterianas isoladas em UTIs e unidades de oncohematologia de vários hospitais do Brasil, mostrou que essa nova cefalosporina possui atividade maior ou igual (dependendo da espécie) àquela apresentada pelas CTGs e muitas vezes semelhante àquela apresentada pelo carbapenem imipenem, podendo representar uma excelente opção terapêutica para o tratamento de muitas infecções graves que ocorrem nessas unidades. Os nossos resultados também mostraram que o seu espectro de ação pode dificultar o desenvolvimento de superinfecções que tem se tornado importantes nas unidades onde foram coletadas amostras para o estudo, favorecendo assim a sua utilização em situações onde há necessidade de terapêutica empírica de amplo espectro. Acreditamos que esse antimicrobiano trará contribuição importante para o tratamento de infecções causadas por bactérias multirresistentes. Porém, é importante que o médico assistente reconheça as situações específicas onde esta droga está indicada. O intuito de estudos como este é ajudar a reconhecer as situações onde novos antimicrobianos estão indicados e as situações onde os antimicrobianos mais antigos permanecem como tratamento de primeira escolha. É importante ressaltar que o uso indiscriminado ou inadequado de novos antimicrobianos pode favorecer o aumento mais rápido da taxa de resistência, não somente ao antimicrobiano em questão como também aos antimicrobianos relacionados estruturalmente, dificultando ainda mais o combate às bactérias hospitalares multirresistentes.

AGRADECIMENTOS

Os autores agradecem Carmen Oplustil (HC-FMUSP), Fernando A. Silva (Brasília), Geraldo A. Oliveira (FCF-USP) e Waleska V. L. Farias (UNIFESP-EPM) pela valiosa contribuição na realização dos testes laboratoriais. Este estudo recebeu auxílio financeiro da Hoechst Marion Russel do Brasil.

SUMMARY

Antimicrobial activity of Cefpirome compared to other broad-spectrum Beta-Lactam drugs against 804 clinical isolates from 9 Brazilian hospitals

OBJECTIVES: To evaluate the main clinical findings that suggest DIgA and describe the complications observed.

PATIENTS AND METHOD: Sixty IgA deficient patients (IgA < 5mg/dl) were included, retrospectively. They were submitted to clinical evaluation and specific laboratorial tests. Their evolution was followed up to 15 years.

RESULTS: The main complaints were: recurrent infections (50%), allergies (34%) or autoimmune diseases (10%). The respiratory system was the most affected by infections, and asthma and rhinitis were the most frequent allergic symptoms. No immunological impairment was detected,except for IgA deficiency. IgG and IgM levels were elevated in 50% of the patients. There was improvement of clinical symptoms and some of the patients became asymptomatic during the follow-up.

CONCLUSION: IgA deficiency has a large clinical spectrum and early diagnosis would indicate prophylaxis for infections and allergy.[Rev Ass Med Brasil 1998; 44(4): 283-8.]

KEY WORDS: Cefpirome. In vitro activity. Cephalosporins. Antimicrobial susceptibility. Nosocomial bacteria. Intensive care unit.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  25 Jul 2000
• Data do Fascículo
  Dez 1998