O papel dos antagonistas periféricos dos opióides no tratamento da dor e nos cuidados perioperatórios

El papel de los antagonistas periféricos de los opioides en el tratamiento del dolor y en los cuidados perioperatorios

Resumos

BACKGROUND AND OBJECTIVES: Pre-clinical and clinical trials of peripheral opiate antagonists have shed new light on the effects of exogenous and endogenous opioids. CONTENTS: This article review preclinical studies and clinical opioid bowel disfunction trials. CONCLUSIONS: If approved these drugs may offer potential solutions to important clinical problems in pain management.

ANALGESICS, Opioids; COMPLICATIONS

ARTIGO DIVERSO

O papel dos antagonistas periféricos dos opióides no tratamento da dor e nos cuidados perioperatórios^*

El papel de los antagonistas periféricos de los opioides en el tratamiento del dolor y en los cuidados perioperatorios

Pedro Paulo Tanaka,TSA^I; Jonathan Moss^II

^IVisiting Associate Professor (Anestesia) Stanford School of Medicine; Professor Adjunto da Disciplina de Anestesiologia da UFPR; Co-Responsável do CET/SBA do Hospital de Clínicas da UFPR

^IIProfessor e Vice Chairman for Research Dept of Anesthesia and Critical Care Professor of the College; Chair, Institutional Review Board, University of Chicago

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: Estudos clínicos e pré-clínicos sobre os antagonistas periféricos dos opióides aumentaram nosso conhecimento sobre os efeitos dos opióides exógenos e endógenos.

CONTEÚDO: Este artigo faz uma revisão dos estudos clínicos e pré-clínicos sobre a disfunção intestinal secundária ao uso de opióides.

CONCLUSÕES: Se forem aprovados, esses fármacos podem representar soluções importantes para os problemas encontrados na prática médica com relação ao tratamento da dor.

Unitermos: ANALGÉSICOS, Opióides: antagonistas; COMPLICAÇÕES: constipação

RESUMEN

JUSTIFICATIVA Y OBJETIVOS: Estudios clínicos y preclínicos sobre los antagonistas periféricos de los opioides aumentaron nuestro conocimiento sobre los efectos de los opioides exógenos y endógenos.

CONTENIDO: Este artículo nos trae una reflexión de los estudios clínicos y preclínicos sobre la disfunción intestinal secundaria al uso de opioides.

CONCLUSIONES: Si se aprueban, los referidos fármacos pueden representar soluciones importantes para los problemas encontrados en la práctica médica en relación con el tratamiento del dolor.

INTRODUÇÃO

Os opióides são utilizados há mais de 4.000 anos e têm sido foco de inúmeros estudos desde a cristalização da morfina por Sertuner em 1805. Aprendeu-se muito com relação ao mecanismo de ação dos opióides, receptores opióides (µ, κ, δ e nociceptina) foram identificados e clonados e sua distribuição no sistema nervoso central e trato gastrintestinal (GI) foi descrita ^1,2. A despeito do conhecimento sobre biologia dos opióides e da dor surgiram poucas abordagens novas sobre os cuidados dos pacientes. Apesar de os opióides agonistas µ serem eficazes no perioperatório e no tratamento da dor, seus efeitos colaterais continuam sendo fonte de preocupação e limitam, com freqüência, seu uso (Tabela I). Os opióides permanecem sendo a base fundamental no tratamento da dor e nos cuidados no período perioperatório, apesar das tentativas de desenvolvimento de alternativas para os tratamentos analgésicos.

O prurido é ocorrência comum, sobretudo quando opióides são usados por via parenteral e no neuroeixo. Seu efeito antitussígeno pode ser terapêutico, mas também pode ser problemático no período perioperatório. O desenvolvimento de retenção urinária, náuseas e vômitos, redução do esvaziamento gástrico e constipação costumam limitar o uso desses fármacos ^3-6.

Entre os efeitos colaterais dos opióides, os mais importantes clinicamente afetam o trato gastrintestinal (GI). A constipação ocorre em mais da metade dos pacientes que recebem opióides para tratamento paliativo ⁷, sendo quase sempre refratária ao uso de laxativos, o que pode limitar o controle eficaz da dor ^6,8. Além do mais, os pacientes não desenvolvem tolerância à constipação causada pelos opióides ⁹.

Esses agentes também são extensamente utilizados no perioperatório. Além dos opióides administrados no intra-operatório e pós-operatório para o alívio da dor, grande quantidade de evidências sugere que os opióides endógenos, cuja liberação é desencadeada pela dor e manipulação intestinal, podem desempenhar papel significativo na patogenia da disfunção intestinal perioperatória. Os opióides podem exacerbar essa disfunção.

O desenvolvimento de dois antagonistas periféricos dos opióides - metilnaltrexona (MNTX) e alvimopan - permitiu que cientistas e médicos fizessem a diferenciação entre os efeitos colaterais periféricos e centrais dos opióides e explorassem seus potenciais usos clínicos. O objetivo deste trabalho foi fazer revisão sobre como os antagonistas periféricos dos opióides têm sido utilizados, focalizando seu papel no tratamento da dor e cuidados perioperatórios, com ênfase especial aos seus efeitos no intestino.

Farmacoterapia para os Efeitos Colaterais dos Opióides

Foi proposto que os receptores opióides µ modulam os efeitos analgésicos e GI ¹⁰ e que os opióides endógenos ^2,11 podem influenciar diretamente na motilidade GI. Foram feitas diversas tentativas para se utilizar antagonistas terciários dos opióides para reverter seus efeitos GI. As tentativas iniciais de separar os efeitos analgésicos dos efeitos colaterais centraram-se no uso de doses baixas de compostos terciários, como a naloxona. A naloxona parecia ser ótima candidata para reverter a constipação induzida pelos opióides porque apenas 2% desse composto são absorvidos para a circulação em decorrência do metabolismo de primeira passagem. Em diversos estudos de pequeno porte, a naloxona e antagonistas terciários semelhantes dos opióides reverteram a constipação causada por eles. Entretanto, como os antagonistas terciários dos opióides atravessam a barreira hematoencefálica, o seu uso é acompanhado do surgimento de dor atribuída à incapacidade de se escolher a dose exata. Porém, estudo recente em crianças demonstrou que doses baixas de naloxona foram capazes de reduzir alguns dos efeitos colaterais dos opióides ¹⁶.

CONSTIPAÇÃO INDUZIDA PELOS OPIÓIDES

O professor Leon Goldberg argumentou que uma molécula carregada com as propriedades dos antagonistas dos opióides não passaria pela barreira hematoencefálica, preservando, assim, a analgesia central produzida por esses fármacos (Figura 1). Ele desenvolveu a metilnaltrexona para reverter a constipação produzida pelos opióides.

Sabe-se há muito tempo que a morfina e outros opióides diminuem a função GI normal ². Entretanto, sem os antagonistas periféricos dos opióides não era possível saber se os efeitos GI dos opióides eram centrais ou periféricos. No íleo isolado de porquinho-da-índia e em preparações de faixas musculares, a metilnaltrexona reverteu a inibição da contração induzida pelos opióides, indicando sua ação GI direta (Figura 2) ¹⁷. A metilnaltrexona apresentou efeitos semelhantes à naloxona na inibição induzida pela morfina, apesar de ser muito menos potente. É interessante o fato de que, em preparações de intestino humano, a metilnaltrexona aumentou a força da contração muscular em cerca de 30% ¹⁷, sugerindo papel importante dos opióides endógenos na atividade do tecido GI.

Estudo prévio em voluntários normais demonstrou que a MNTX, por via venosa, preveniu a redução da motilidade GI induzida pelos opióides sem afetar seus efeitos analgésicos (Figuras 2 e 3) ¹⁸. O tempo do trânsito oral-cecal e os escores de intensidade de dor (com teste de pressão ao frio) foram avaliados em um estudo duplamente encoberto e aleatório, no qual 12 voluntários receberam placebo, placebo mais 0,5 mg.kg^-1 de morfina ou 0,45 mg.kg^-1 de MNTX mais 0,5 mg.kg^-1 de morfina. Durante o período placebo-morfina, o tempo de trânsito oral-cecal aumentou muito em comparação com os valores basais, de 140,6 ± 31,1 minutos a 163,3 ± 39,8 minutos. Durante o período placebo-morfina-MNTX, o tempo do trânsito oral-cecal não demonstrou alteração significativa nos 12 voluntários (106,3 ± 39,8 minutos). A administração de morfina reduziu de forma acentuada a intensidade da dor, com ou sem a administração concomitante de MNTX, indicando que esse fármaco não causa antagonismo da atividade central da morfina que induz analgesia (Figura 3). Esse estudo representou o primeiro estudo em humanos que separou os efeitos centrais dos opióides de seus efeitos entéricos periféricos.

Em estudo subseqüente com 14 voluntários¹⁹, três doses únicas crescentes de MNTX (0,64, 6,4 e 19,2 mg.kg^-1) foram administradas para avaliar se a administração oral da MNTX seria eficaz. Os indivíduos receberam morfina por via venosa (0,05 mg.kg^-1) associada ao placebo ou MNTX por via oral (19,2 mg.kg^-1). A MNTX por via oral preveniu o retardo do trânsito oral-cecal observado quando a morfina era administrada isoladamente (Figura 4). A morfina aumentou o tempo de trânsito oral-cecal do valor basal de 114,6 ± 37,0 minutos para 158,6 ± 50,2 minutos (p < 0,001). A MNTX preveniu o retardo do trânsito intestinal em 13 dos 14 voluntários (tempo do trânsito intestinal de 110,4 ± 45,0 minutos; não-significativo com relação aos valores basais; p < 0,005 vs. apenas a morfina). A inibição do efeito GI induzido pela morfina obtida pela administração oral de MNTX era dependente da dose. Não houve correlação entre as alterações no trânsito intestinal e as concentrações plasmáticas de MNTX durante um período de três horas. Isso sugere que os efeitos foram, predominantemente, decorrentes da ação local do composto.

Também se realizaram estudos preliminares com formulação da MNTX com revestimento entérico que previne sua absorção gástrica, liberando o fármaco apenas nos intestinos delgado e grosso ²⁰. A MNTX com revestimento entérico preveniu por completo os efeitos da morfina no retardo do trânsito oral-cecal em voluntários saudáveis em concentrações relativamente mais baixas do que a formulação sem revestimento, fornecendo indicação adicional da ação direta e local da MNTX nos receptores intestinais.

Uso Crônico dos Opióides

Apesar de esses estudos sugerirem que a MNTX tem o potencial terapêutico para reduzir os efeitos dos opióides na motilidade GI preservando seu efeito analgésico, eles foram feitos em voluntários saudáveis que receberam uma única dose de morfina. Porém, a fisiologia do receptor está alterada em indivíduos que apresentam tolerância aos opióides, como pacientes em tratamento de manutenção com metadona e pacientes com câncer em tratamento prolongado com opióides para controle da dor. A disfunção GI secundária ao uso de opióides é efeito colateral comum em pacientes em programas de manutenção com metadona, sendo causa importante de abandono do tratamento. A redução do trânsito GI e o conseqüente aumento das queixas de constipação são clinicamente importantes e foram estudados nesses pacientes ²¹. A utilidade clínica da MNTX no tratamento da disfunção GI resultante do uso prolongado de opióides foi, portanto, estudada em indivíduos em programas de manutenção com metadona em boas condições de saúde, mas que estavam em tratamento prolongado com opióides.

Realizou-se estudo duplamente encoberto e aleatório, com 22 indivíduos em tratamento prolongado com metadona para avaliar o uso da MNTX por via venosa para tratar a disfunção GI secundária ao uso de opióides. Fora administradas doses seqüenciais de metilnaltrexona de 0,015, 0,05, 0,1 e 0,2 mg.kg^-1 nos primeiro e segundo dias até que ocorresse efeito laxante ²². Os 11 indivíduos do grupo tratado com placebo não apresentaram resposta laxativa, enquanto 10 dos 11 pacientes no grupo tratado com MNTX apresentaram efeito laxativo no primeiro dia e todos os 11 pacientes apresentaram movimento intestinal imediato no segundo dia (Tabela II). O trânsito oral-cecal permaneceu inalterado no grupo tratado com placebo, enquanto no grupo que recebeu MNTX o trânsito médio foi reduzido de 132,3 ± 35,0 minutos para 54,5 ± 19,3 minutos (Figura 5). O mais importante é que não houve sintomas de abstinência após o tratamento com MNTX e 8 dos 11 pacientes nesse grupo demonstraram-se satisfeitos com o tratamento, em contraste com o grupo placebo no qual nenhum dos 11 pacientes demonstrou-se satisfeito e sete deles expressaram sua insatisfação.

As doses médias de MNTX que produziram o efeito laxante foram de 0,09 mg.kg^-1 e 0,1 mg.kg^-1 nos primeiro e segundo dias, respectivamente. A ausência de sintomas de abstinência nesses pacientes é forte evidência da falta de efeitos centrais da MNTX em população extremamente sensível a tais efeitos. Estudo semelhante foi realizado em pacientes em tratamento de manutenção com metadona que receberam metilnaltrexona oral, mas nesse caso o efeito laxante foi observado depois de várias horas e não em questão de minutos ²³.

A via de administração do antagonista pode ser importante. A ação laxativa ocorreu logo após a administração por via venosa da MNTX, mas apenas várias horas após sua administração oral. Para que se pudesse usar o fármaco de forma a garantir previsibilidade, desenvolveu-se formulação para administração subcutânea. Após a administração subcutânea, as alterações no trânsito oral-cecal ocorreram em período de 15 minutos nos voluntários ²⁴. Portanto, as diversas vias de administração, ou seja, oral, venosa e subcutânea, diferem quanto ao seu início de ação e duração.

Enquanto a MNTX funcionou claramente em dependentes químicos, surgiu uma questão importante, se ocorreria resposta na presença de doença avançada em que a comorbidade é importante e as doses dos opióides podem ser muito altas. Estudo multicêntrico da fase 2b envolvendo a administração subcutânea de MNTX em 33 pacientes em tratamento paliativo com constipação induzida pelos opióides demonstrou efeito laxante dose-dependente em 70% dos pacientes, a maioria no período de até uma hora, sem efeitos colaterais significativos ou evidência de sintomas de abstinência ²⁵. Isso foi confirmado em dois estudos duplamente encobertos e aleatórios, controlados por placebo, relatados recentemente sobre o uso de MNTX em pacientes em tratamento paliativo. No primeiro estudo (MNTX 301), no qual 154 pacientes com doença avançada receberam uma dose única de MNTX (0,15 ou 0,3 mg.kg^-1) ou placebo durante quatro semanas de tratamento aberto (Figura 6) ²⁶, 62% dos pacientes apresentaram efeito laxante em até quatro horas após a primeira injeção venosa se comparado com 13% do grupo placebo (p < 0,0001). O mais importante é que a maioria dos pacientes apresentou resposta no prazo de uma hora. Em outro estudo clínico da fase 3 (MNTX 302), a administração subcutânea de MNTX (0,15 mg.kg^-1) produziu efeito laxativo em até quatro horas em 48,4% dos pacientes com constipação grave e com doença avançada, porcentagem mais de três vezes maior do que do grupo placebo (15,5%), em média em um período de duas semanas com administração em dias alternados. De maneira geral, mais de 70% desses pacientes clinicamente complexos responderam ao tratamento com MNTX subcutânea, e o período médio de resposta foi de 30 minutos. Não houve reversão da analgesia em nenhum paciente.

Com base nesses dois estudos da fase 3 sobre a administração subcutânea de MNTX em pacientes com doença avançada, um pedido de aprovação para sua comercialização foi encaminhado às autoridades médicas reguladoras de diversos países.

ÍLEO PÓS-OPERATÓRIO

Enquanto a metilnaltrexona foi a princípio desenvolvida para ser utilizada no tratamento da constipação induzida por opióides, outro antagonista periférico dos opióides, o alvimopan, foi estudado extensamente no tratamento do íleo pós-operatório.

Há três fontes de evidência sobre o papel dos opióides endógenos no desenvolvimento do íleo pós-operatório. Em primeiro lugar, um modelo animal do íleo paralítico pós-operatório, a cólica eqüina, confirma o envolvimento dos opióides endógenos na motilidade GI ²⁷. Os níveis de endorfina nessa síndrome exibem elevação de 100 vezes acima de seu valor normal. Um segundo argumento reforçando o papel dos opióides endógenos no íleo vem de estudos clínicos de tratamento multimodal. Além de sua ação GI direta, modificando sua motilidade e trânsito, os opióides também alteram os impulsos autonômicos para o trato GI ^28-31. Série de elegantes estudos clínicos de Kehlet e col. ³² sugeriu que estratégias multimodais com o intuito de limitar o uso pós-operatório de opióides (como ocorre nos bloqueios torácicos) resultaram em recuperação mais rápida da função intestinal e reduziram o tempo de hospitalização após procedimentos cirúrgicos abdominais. Entretanto, enquanto o uso do tratamento multimodal nos estudos clínicos está bem documentado, a sua implementação prática pode ser difícil. Por fim, desenvolvimentos recentes em relação a antagonista periférico dos opióides, o alvimopan e seu uso no íleo pós-operatório sugerem participação dos opióides endógenos nessa síndrome.

O alvimopan, novo antagonista periférico dos receptores opióides mu, administrados por via oral, parece acelerar a recuperação da função GI após a ressecção intestinal ou histerectomia. Em estudo com 78 pacientes submetidos à ressecção intestinal ou histerectomia, houve melhora acentuada no tempo até que os pacientes voltassem a se alimentar e estivessem elegíveis para alta sem que houvesse alterações na necessidade de PCA e na escala VAS ³³. Realizaram-se diversos estudos pós-operatórios da fase 3. Publicou-se um conjunto de análises subseqüentes de pacientes submetidos à ressecção intestinal em três dos estudos da fase 3 do alvimopan. Os pacientes foram divididos aleatoriamente em três grupos e receberam 6 mg (n = 397) ou 12 mg (n = 413) de alvimopan ou placebo (n = 402) > duas horas antes da operação e duas vezes ao dia até a alta hospitalar, por um período < sete dias. O objetivo primário de cada estudo foi o tempo de recuperação da função GI. A prescrição de alta hospitalar, readmissão e morbidades também foram avaliadas. Os modelos de risco proporcional de Cox foram usados para analisar os efeitos do tratamento sobre o tempo até a ocorrência de um evento. O alvimopan (6 ou 12 mg) acelerou de forma acentuada a recuperação GI (GI-3; razão de risco = 1,28 e 1,38, respectivamente; p < 0,001 para ambos). Ele também acelerou a alta hospitalar em 16 horas, na dose de 6 mg, e em 18 horas, na dose de 12 mg (p < 0,001 para ambos), em comparação com média de 147 horas para o placebo. Pacientes tratados com alvimopan apresentaram redução na morbidade pós-operatória em comparação com o placebo e a incidência de hospitalização prolongada ou readmissão foi muito reduzida (p < 0,001). Os perfis de tolerância foram semelhantes em todos os grupos. Esse fármaco acelerou significativamente a recuperação GI em pacientes submetidos à ressecção intestinal. Assim como ocorre com qualquer fármaco administrado por via oral no período pós-operatório agudo, a relação dose-resposta também provou ser um grande desafio para o alvimopan. A dose de 12 mg resultou em benefícios mais consistentes em ambos os sexos e em todas as faixas etárias. As taxas de morbidade no pós-operatório, hospitalização prolongada e incidência de readmissão foram reduzidas de forma acentuada com o uso do alvimopan. Estudo subseqüente da fase 3 em pacientes que foram submetidos à ressecção intestinal confirmou essa análise. Metanálise recente dos dados de pacientes com câncer colorretal demonstrou melhora significativa da função GI pós-operatória e elegibilidade para alta hospitalar ³⁵ (Tabela III).

O alvimopan recebeu carta de aprovação do FDA dos EUA para o seu uso no tratamento do íleo pós-operatório, mas o FDA requisitou dados adicionais sobre sua segurança.

Além dos estudos do uso de alvimopan no tratamento do íleo pós-operatório, um estudo pequeno da fase 2 com MNTX por via venosa em colectomias segmentares mostrou melhora na recuperação GI pós-operatória e acelerou a elegibilidade para alta hospitalar ³⁶. Esses estudos sugerem que os antagonistas periféricos dos opióides desempenham papel importante no íleo pós-operatório.

OUTROS USOS POTENCIAIS DOS ANTAGONISTAS PERIFÉRICOS DOS OPIÓIDES

Uma série de estudos básicos e clínicos sugere ação dos antagonistas periféricos dos opióides, além da reversão dos efeitos desses fármacos na motilidade GI. Náuseas e vômitos são outros efeitos adversos bem conhecidos dos opióides que apresentam componentes periféricos e centrais. Opióides administrados por via intraventricular suprimem os vômitos, mesmo em doses baixas. Entretanto, sua administração por via venosa induz vômito freqüente. A possível explicação dessa ação dicotômica seria a permeabilidade da barreira hematoencefálica na área do encéfalo responsável pela indução do vômito mediada pelo opióide. A metilnaltrexona causa redução nas náuseas e nos vômitos em voluntários, talvez por meio de ação nos circuitos neurais entre o sistema nervoso entérico e o encéfalo ³⁷. Análise recente dos dados referentes ao alvimopan em pacientes submetidos à colectomia demonstrou redução significativa na incidência de náusea e vômitos pós-operatórios ³⁵ (Tabela III).

Mecanismos periféricos podem estar envolvidos nas ações dos opióides na bexiga. Estudo duplamente encoberto recente sobre os efeitos da metilnaltrexona na função da bexiga demonstrou que a retenção urinária, efeito colateral importante dos opióides, devida a ação parcialmente periférica ³⁸. Nesse estudo, 13 voluntários saudáveis do sexo masculino receberam infusão venosa de 0,15 µg.kg^-1.min^-1 de remifentanil seguida de dose única do fármaco do estudo: 0,3 mg.kg^-1 de metilnaltrexona, 0,01 mg.kg^-1 de naloxona ou solução fisiológica a 0,9%. A urodinâmica foi medida com cateteres urinário e retal e o tamanho pupilar foi avaliado pela pupilometria infravermelha. O remifentanil diminuiu a pressão do músculo detrusor da bexiga em 21/25 sessões e causou retenção urinária completa em 18/25. Houve micção em 7/7, 5/12 e 0/6 sessões após a administração de naloxona, metilnaltrexona e solução fisiológica a 0,9%, respectivamente (p < 0,0013). O remifentanil causou miose acentuada que foi revertida pela naloxona, mas não pela metilnaltrexona ou placebo (p < 0,0001). A informação pupilar confirma que a metilnaltrexona não reverteu os efeitos centrais dos opióides, enquanto a reversão da retenção urinária indica que mecanismos periféricos estão envolvidos na disfunção da bexiga induzida pelos opióides.

A disforia e o prurido associados à administração parenteral de opióides também são atenuados pela MNTX, apesar de não ter sido estudado se o prurido associado à administração neuroaxial dos opióides é aliviado pela MNTX ³⁹. Por fim, a redução do esvaziamento gástrico, efeito colateral que ocorre até mesmo com baixas doses de morfina, o que pode afetar de forma considerável a nutrição enteral, pode ser rapidamente revertida pela MNTX ³⁷, sugerindo que seria possível sua utilização para facilitar a alimentação de pacientes internados no CTI e que estão recebendo opióides.

Além dos estudos clínicos com a metilnaltrexona, diversos estudos laboratoriais sugerem sua participação na reversão dos efeitos celulares dos opióides. Esses estudos incluem a modulação dos efeitos dos opióides no sistema imunológico, angiogênese e produção de um fator de letalidade pelas bactérias. Essas ações dos opióides são pertinentes, sobretudo nos pacientes no pós-operatório, pacientes com câncer e pacientes com AIDS. A metadona facilita a replicação do local de ligação do CCR5, a via pela qual o HIV entra nas células ⁴⁰, em macrófagos derivados de monócitos e células gliais. Propôs-se que essa replicação explicaria aumento na infectividade descrita em pacientes HIV-positivos que recebem opióides. Doses clinicamente relevantes de MNTX bloqueiam o aumento dos receptores CCR5, assim como a replicação viral e sua entrada nesse novo modelo ⁴¹, sugerindo uso potencial nos pacientes HIV-positivos com dor ou dependentes de drogas.

Recentes dados in vitro sugerem que a morfina, em doses clinicamente relevantes, promove a angiogênese, parcialmente por meio da transativação dos receptores VEGF e que essa migração e proliferação de células endoteliais induzida pelos opióides podem ser atenuadas pela MNTX ^42,43. Estudo retrospectivo importante demonstrou diferenças de duas a quatro vezes na taxa de recorrência do carcinoma de mama se as pacientes tivessem recebido anestesia geral ou regional durante o tratamento cirúrgico ⁴⁴. Porém, não se sabe se isso se deve a efeito do anestésico peridural, interrupção de vias de estresse ou efeito dos opióides na angiogênese. Além disso, o modelo previu sinergia entre os agentes quimioterápicos e a MNTX além do nível do receptor. Relatou-se potencialização da MNTX nos efeitos antiangiogênicos dos quimioterápicos 5FU e bevacizumabe nas células endoteliais pulmonares ⁴⁵. Estudos in vitro recentes determinaram que pseudomonas têm receptores opióides mu que produzem os fatores de letalidade procianidina e PA-1L que são bloqueados pela MNTX, sugerindo efeito dos opióides na sépsis bacteriana que pode ser influenciada pelos antagonistas ⁴⁶.

Metilnaltrexona vs. Alvimopan

Apesar de seus mecanismos de ação semelhantes, há diferenças importantes entre a MNTX e o alvimopan associados com suas vias de administração. A MNTX pode ser administrada por via parenteral ou oral; o alvimopan está sendo desenvolvido para uso oral. A administração oral tem a vantagem da facilidade de uso por pacientes ambulatoriais, mas pode retardar seu início de ação. Os estudos sobre o alvimopan oral em pacientes com dor crônica costumam utilizar o efeito laxante em prazo de oito horas como objetivo final. A administração por via venosa da MNTX promove efeito laxante em questão de minutos, sua administração subcutânea causa esse efeito em menos de uma hora e sua administração oral em várias horas. Uma segunda diferença é que os fármacos orais podem não ser tão bem-sucedidos no bloqueio dos efeitos colaterais dos opióides se houver exposição sistêmica limitada. Portanto, enquanto a constipação pode ser atenuada com agentes orais, o prurido ou a retenção urinária não será aliviada a não ser que o fármaco esteja presente na circulação sistêmica ⁴⁷. Por fim, a administração oral é conveniente, mas não desejável em pacientes no pós-operatório ou em outros pacientes que já tenham redução na motilidade GI ou que estejam sendo submetidos à sucção gástrica. Portanto, há fortes razões para o desenvolvimento das apresentações parenteral e oral dos antagonistas periféricos dos opióides na prática clínica.

Mudança no status de aprovação - alvimopan foi aprovado nos EUA para facilitar a recuperação do intestino após cirurgia e anastamose. O MNTX sq também foi aprovado nos EUA, EU e Canadá para constipação induzida pela opióide em pacientes com doenças avançadas em cuidado paliativo quando a resposta a laxantes não se mostrou suficiente.

J. Moss atua como consultor remunerado para a Progenics Pharmaceuticals, tem um interesse financeiro na MNTX como detentor da patente por meio da Universidade de Chicago e recebe opção de ações pela Progenics.

Apresentado em 20 de setembro de 2007

Aceito para publicação em 2 de junho de 2008

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Endereço para correspondência:

Dr. Pedro Paulo Tanaka

435 Sheridan Avenue Apt 306

Palo Alto - CA 94306

Estados Unidos

*

Recebido do CET/SBA do Hospital de Clinicas da Universidade Federal do Parana (UFPR), Curitiba, PR

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  04 Set 2008
• Data do Fascículo
  Out 2008

Histórico

• Recebido
  20 Set 2007
• Aceito
  02 Jun 2008