Proteção miocárdica pelo pré- e pós-condicionamento anestésico

Protección miocárdica por el pre y el poscondicionamiento anestésico

Resumos

BACKGROUND AND OBJECTIVES: Perioperative myocardial ischemia is commonly observed, and it can increase significantly postoperative morbidity and mortality. The cardioprotective properties of volatile anesthetics and opioids have been studied during several decades and currently constitute powerful tools in the management of patients with ischemic coronariopathy. The objective of this review was to provide the fundaments of myocardial protection by preconditioning. CONTENTS: The concepts of cellular damage secondary to ischemia and reperfusion, ischemic preconditioning (IPC), and anesthetic preconditioning (APC), as well as the mechanisms of myocardial protection, are discussed. Recent studies in cardiac surgery demonstrated that the use of short periods of ischemia during reperfusion can reduce the area of myocardial infarction. Volatile anesthetic can also have a protective effect in myocardial reperfusion. Independently of the signaling pathway that leads to preconditioning, both anesthetic and ischemic, mitochondrial dependent KATP channels are considered the final mediators of cardioprotection by controlling the mitochondrial influx of calcium and, therefore, preventing the induction of necrosis and apoptosis. Although IPC and APC effectively reduce the area of myocardial infarction and improve postoperative ventricular function, it is important to stress that those treatments should be instituted before ischemic events to justify their clinical applicability. CONCLUSIONS: Phenomena known as myocardial ischemic preconditioning and anesthetic preconditioning are well known, and the mechanism of protection is similar in both situations; however, not every step that leads to this protection has been fully explained. Further studies are necessary to increase the clinical applicability of the cardioprotective properties of anesthetics.

ANESTHETICS; ANESTHETICS; COMPLICATIONS; PATHOPHYSIOLOGY, Cardiovascular; PATHOPHYSIOLOGY, Cardiovascular

ARTIGO DE REVISÃO

Proteção miocárdica pelo pré- e pós-condicionamento anestésico^*

Protección miocárdica por el pre y el poscondicionamiento anestésico

Rubens Campana Pasqualin^I; José Otávio Costa Auler Jr., TSA^II

^IAluno de Doutorado do Programa de Pós-Graduação da FMUSP

^IIDiretor do Serviço de Anestesiologia e UTI Cirúrgica do - InCor Hospital das Clínicas da FMUSP; Professor Titular da Disciplina de Anestesiologia da FMUSP; Coordenador do Programa de Pós-Graduação Senso Stricto - Área de Anestesiologia

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

JUSTIFICATIVA E OBJETIVO: A isquemia miocárdica perioperatória é um evento comumente observado no período perioperatório podendo aumentar significativamente a morbimortalidade pós-cirúrgica. As propriedades cardioprotetoras dos anestésicos voláteis e dos opióides têm sido estudadas durante algumas décadas e hoje constituem poderosas ferramentas no manuseio de pacientes com doença coronariana isquêmica. O objetivo desta revisão foi fornecer fundamentos da proteção miocárdica por precondicionamento.

CONTEÚDO: Serão discutidos os conceitos sobre lesão celular decorrente de isquemia e reperfusão, precondicionamento isquêmico (PCI), precondicionamento anestésico (PCA), assim como os mecanismos de proteção miocárdica. Estudos recentes em cirurgia cardíaca demonstram que a aplicação de curtos períodos de isquemia, durante a reperfusão, podem reduzir a área de infarto do miocárdio. Os anestésicos voláteis também podem apresentar efeito protetor na reperfusão miocárdica. Independentemente da via de sinalização que leva ao precondicionamento, tanto aqueles que envolvem anestésicos quanto o isquêmico, considera-se que os canais de KATP dependentes mitocondriais sejam os mediadores finais de cardioproteção por controlarem o influxo de cálcio na mitocôndria e prevenirem a indução da necrose e apoptose. Apesar do PCI e PCA efetivamente reduzirem a área de infarto do miocárdio e melhorarem a função ventricular pós-operatória, é importante salientar que esses tratamentos devem ser anteriores ao evento isquêmics no sentido de justificar sua aplicabilidade clínica.

CONCLUSÕES: Os fenômenos conhecidos como precondicionamento isquêmico e precondicionamento anestésico do miocárdi, são bem conhecidos, sendo o mecanismo de proteção similar em ambas as situações, porém nem todos os passos que levam a esta proteção foram completamente esclarecidos. Mais investigações são necessária, para que as propriedades cardioprotetoras dos agentes anestésicos possam ter aplicabilidade clínica crescente.

Unitermos: ANESTÉSICOS: inalatório, venoso; COMPLICAÇÕES: isquemia do miocárdio; FISIOPATOLOGIA; Cardiovascular: precondicionamento isquêmico, reperfusão.

RESUMEN

JUSTIFICATIVA Y OBJETIVO: La isquemia miocárdica perioperatoria es un evento generalmente observado en el período perioperatorio pudiendo aumentar significativamente para la morbi-mortalidad posquirúrgica. Las propiedades cardioprotectoras de los anestésicos volátiles y de los opioides, han sido estudiadas durante algunas décadas y hoy por hoy se han convertido en poderosas herramientas para el manejo de pacientes con enfermedad coronaria isquémica. El objetivo de esta revisión fue el de ofrecer bases sobre la protección miocárdica por precondicionamiento.

CONTENIDO: Se discutirán los conceptos sobre lesión celular proveniente de la isquemia y de la reperfusión, precondicionamiento isquémico (PCI), precondicionamiento anestésico (PCA), como también los mecanismos de Protección miocárdica. Recientes estudios en cirugía cardíaca demostraron que la aplicación de cortos períodos de isquemia, durante la reperfusión, puede reducir el área de infarto del miocardio. Los anestésicos volátiles también pueden presentar un efecto protector en la reperfusión miocárdica. Independientemente de la vía de señalización que conlleva al precondicionamiento, tanto los que envuelven anestésicos como el isquémico, se considera que los canales de KATP dependientes mitocondriales sean los mediadores finales de la cardio protección por controlar el influjo de calcio en la mitocondria y prevenir la inducción de la necrosis y de la apoptosis. A pesar de que el PCI y el PCA de hecho reduzcan el área de infarto del miocardio y mejoren la función ventricular postoperatoria, es importante destacar que esos tratamientos deben ser anteriores al evento isquémico en el sentido de justificar su aplicabilidad clínica.

CONCLUSIONES: Los fenómenos conocidos como precondicionamiento isquémico y precondicionamiento anestésico del miocardio, son muy conocidos, siendo el mecanismo de protección similar en ambas situaciones, sin embargo no todos los pasos que conllevan a esa protección fueron completamente aclarados. Más investigaciones se hacen necesarias para que las propiedades cardioprotectoras de los agentes anestésicos puedan tener aumentada su aplicabilidad clínica.

INTRODUÇÃO

A isquemia miocárdica perioperatória é um evento comum, podendo aumentar significativamente a morbimortalidade pós-operatória de procedimentos cirúrgicos cardíacos e não-cardíacos. Atualmente é cada vez mais freqüente a anestesia em pacientes com doença cardíaca em função do aumento da expectativa de vida. Entre 18% e 74% dos casos com cardiopatia isquêmica apresentam isquemia miocárdica perioperatória ¹. Já que a isquemia e a reperfusão do miocárdio podem levar a graves complicações, como redução na força contrátil (atordoamento) ², disritmias de reperfusão ³, infarto e necrose de miócitos ⁴, nos últimos anos o estudo de medidas que visam a minimizar a lesão de isquemia e reperfusão (I/R) têm sido alvo de pesquisadores. Alguns protocolos de tratamento estão direcionados para o controle da modulação do índice de oferta e consumo de oxigênio pelo miocárdio como os betabloqueadores, bloqueadores dos canais de cálcio e alfa-2 agonistas. Outros protocolos visam ao controle da isquemia celular ou mitocondrial, embora os benefícios clínicos desses tratamentos ainda não tenham sido demonstrados ⁵.

As propriedades cardioprotetoras dos anestésicos têm sido objeto de estudo desde que Freedman ⁶, em 1985, demonstrou que o enflurano era capaz de prevenir a disfunção ventricular pós-isquêmica em corações isolados de ratos submetidos à isquemia miocárdica global. Schultz e col. ⁷, em 1995, demonstraram que o precondicionamento isquêmico (PCI) do miocárdio, fenômeno capaz de reduzir a área de infarto do miocárdio, tem como um de seus mediadores os receptores opióides. Esse mesmo grupo demonstrou, em 1996, que a morfina foi capaz de proteger o coração contra o infarto agudo do miocárdio por mecanismo similar ao PCI ⁸. Esta revisão reuniu os dados mais recentes referentes aos principais mecanismos relacionados com os efeitos protetores sobre o miocárdio.

Lesão Celular Decorrente da Isquemia e Reperfusão

A interrupção ou diminuição do fluxo sangüíneo ao miocárdio implica a limitação da oferta de oxigênio e substratos metabólicos aos cardiomiócitos, provocando alterações funcionais, estruturais e metabólicas no músculo cardíaco. Segue-se, então, o acúmulo de íons e metabólitos mudando-se o metabolismo de aeróbico para anaeróbico. A interrupção do fluxo sangüíneo resulta na rápida depleção das reservas celulares de adenosina trifosfato (ATP) e creatina fosfato (fosfatos de alta energia). Como conseqüência, a função contrátil e as bombas iônicas ATP dependentes (cálcio ATPase do retículo sarcoplasmático e sarcolema e bomba de Na⁺/K⁺) ficam deprimidas ⁹. O acúmulo dos íons Ca⁺⁺ e Na⁺ no citosol com concomitante perda do íon K⁺ intracelular afeta o potencial de membrana e o gradiente iônico transmembrana. Essas alterações levam a um acúmulo de subprodutos e metabólitos, à acidose celular, ao aumento da carga osmótica e da formação de espécies reativas de oxigênio (ROS) e finalmente à ativação de enzimas sensíveis ao Ca⁺⁺. A partir desse momento as alterações morfológicas começam a ocorrer. As proteases ativadas, sobretudo pelo súbito aumento da concentração de cálcio e ROS, começam a degradar proteínas miofibrilares do citoesqueleto celular, enquanto as lipases afetam as membranas provocando a sua ruptura e, em conseqüência, a morte celular ¹⁰. Seria esperada a recuperação da produção de energia por parte dos cardiomiócitos que não sofreram apoptose durante o período isquêmico após o reinício da perfusão. Contudo, a reperfusão gera uma pressão ainda maior sobre a célula cardíaca. O retorno do oxigênio e nutrientes faz com que o Ca⁺⁺ citosólico, já em níveis elevados no período isquêmico, aumente mais ainda durante o início da reperfusão em virtude da entrada adicional desse íon na célula pelos canais de Ca⁺⁺ voltagem-dependentes (L-type Ca⁺⁺channel). Esses canais estão localizados no sarcolema e são regulados pela enzima translocadora Na/Ca e também pela liberação do Ca⁺⁺ pelo retículo sarcoplasmático ^11,12. Assim, com a perda do rigoroso controle sobre a coordenação dos mecanismos intracelulares, ocorrem as disritmias de reperfusão, cujo mecanismo está relacionado com as oscilações transitórias do Ca⁺⁺ citosólico e superestimulação do ciclo do ácido tricarboxílico ^13,14. Finalmente, em decorrência da sobrecarga de Ca⁺⁺ mitocondrial vai ocorrer explosão na geração de ROS.

Portanto, durante a I/R, os cardiomiócitos são expostos a uma seqüência de eventos deletérios e adaptativos que devem ser divididos em dois componentes: durante a isquemia (lesão de isquemia) e durante a reperfusão (lesão de reperfusão). Dados experimentais indicam que o dano causado pela reperfusão é proporcional ao grau do dano causado pela isquemia. Sendo assim, os protocolos de tratamento que visam a aliviar o componente isquêmico da lesão (adenosina, bloqueadores dos canais de Ca⁺⁺, agonistas dos canais de KATP dependentes) irão indiretamente reduzir o inevitável dano causado pelo componente da reperfusão. Além disso, diferentes áreas do miocárdio podem ser mais ou menos intensamente atingidas, dependendo da duração e do grau de restrição do suprimento sangüíneo. Assim, os cardiomiócitos podem apresentar diferentes estados de danos reversíveis e irreversíveis ¹⁵.

Precondicionamento Isquêmico

Durante a isquemia, os cardiomiócitos reduzem seu esforço contrátil já em alguns segundos com interrupção do mecanismo contrátil nos primeiros minutos. Permanecendo a isquemia por mais de 15 minutos, inicia-se o processo de necrose celular resultando na redução da função contrátil, mesmo que o fluxo sangüíneo seja restabelecido ao miocárdio. Em adição à necrose, o processo de apoptose, ou morte celular programada, segue-se após o início da reperfusão ¹⁶.

Por outro lado, Murry e col. ¹⁷, em 1986, descreveram um fenômeno no qual cães submetidos a quatro períodos de cinco minutos de isquemia cardíaca antes de um período de 40 minutos de isquemia apresentavam uma área de infarto menor com relação ao grupo-controle. Esse fenômeno foi denominado precondicionamento isquêmico (PCI). Muitos pesquisadores continuam investigando os mecanismos do PCI, porém alguns passos ainda precisam ser esclarecidos. O estímulo isquêmico causa a liberação de mediadores do estresse a partir do coração, incluindo adenosina, bradicinina, catecolaminas, opióides e ROS ^18-20. Estes mediadores se ligam a receptores específicos da membrana celular (proteína G), que amplifica o estímulo inicial para a fosfolipase C (PLC). A ativação da PLC leva a formação do trifosfato de inositol (IP3), que promove a liberação do Ca⁺⁺ do retículo sarcoplasmático e produção do diacilglicerol (DAG). O DAG ativa diferentes isoformas da proteína quinase C (PKC). Além do DAG a PKC pode ser ativada pela G proteína, Ca⁺⁺ intracelular aumentado, óxido nítrico (NO) e ROS. Finalmente, a PKC induz a fosforilação e ativação dos canais de K dependentes de ATP (KATP dependentes) do sarcolema e da mitocôndria, os prováveis efetores do PCI em função do controle da concentração de Ca⁺⁺ intracelular ¹⁵.

É importante salientar que o PCI é um tratamento anterior ao evento isquêmico, enquanto a lesão de I/R ocorre durante e após a isquemia. Cabe também lembrar que o PCI, por si só, não previne a morte de miócitos, mas retarda muito a sua ocorrência durante as primeiras duas a três horas de isquemia sustentada (precondicionamento clássico ou precoce) ²¹. Após esse período, a proteção conferida pelo estímulo isquêmico inicial desaparece retornando 12 a 24 horas depois podendo durar até 72 horas, denominado precondicionamento tardio ou segunda janela de proteção ²² (Figura 1).

Precondicionamento Anestésico

Três classes de anestésicos incluindo opióides, anestésicos voláteis e hipnóticos do grupo etanol (hidrato de cloral e a-cloralose) apresentaram propriedades como agentes indutores de precondicionamento do tecido cardíaco ²³. Do ponto de vista clínico, os opióides e os anestésicos voláteis são aqueles usados com mais freqüência, apresentando grande potencial para prevenir ou atenuar eventos isquêmicos perioperatórios no miocárdio ²¹.

Desde que se demonstrou que os anestésicos voláteis também podem proteger o endotélio e as células da musculatura lisa ²⁴, pelo mecanismo do precondicionamento a aplicação desses agentes na proteção orgânica pode ser potencialmente importante. Esse conceito está de acordo com os achados do primeiro estudo duplamente encoberto de precondicionamento (SEVO) em pacientes submetidos à revascularização do miocárdio ²⁵. Usando marcadores bioquímicos, esse estudo demonstrou uma melhora pós-operatória significativa nas funções renal e miocárdica nos pacientes que tiveram precondicionamento com sevoflurano. PCA e PCI compartilham a maioria dos passos envolvidos no estabelecimento do estado de precondicionamento, incluindo a ativação dos receptores ligados à proteína G da membrana ^26,27, interação de vários tipos de proteinocinases ^28-30, ROS ³¹ e os canais de KATP dependentes do sarcolema e da mitocôndria como efetores finais da cardioproteção pela regulação do íon Ca⁺⁺. Estudos recentes revelaram diferenças no fenótipo cardioprotetor entre PCA e PCI. Uma delas diz respeito à translocação e fosforilação de isoformas da proteinocinase C, assim como ativação distinta de proteinocinases ativadas por mitose (MAPKs).

Mecanismos de Proteção

Inicialmente, a abertura dos canais de KATP dependentes sarcolemais foi implicada no PCI e no PCA, por meio do encurtamento da duração do potencial de ação ^32,33, que assim reduziria a sobrecarga de Ca⁺⁺ intracelular durante a isquemia ³². Porém, estudos posteriores, que levaram à descoberta dos canais de KATP mitocondriais ³⁴, demonstraram que as ações anti-isquêmicas dos canais de KATP ocorriam independentemente da duração do potencial de ação ^35-37. Contudo, o PCI não ocorreu em camundongos Kir6.2 deficientes (gene que expressa receptores sulfoniluréia e canais retificadores da entrada de K⁺ no complexo molecular dos canais de KATP ³⁸), sugerindo que a presença dos canais de KATP dependentes sarcolemais seriam ainda necessários para ocorrer a cardioproteção ³⁹. Apesar desses últimos dados, a maioria dos resultados indica que a preservação da função bioenergética mitocondrial, que acontece em conseqüência da abertura dos canais de KATP mitocondriais, parece ser de importância fundamental para promover a proteção contra a isquemia ^40-43. Fármacos que promovem a abertura dos canais de KATP dependentes mitocondriais (por exemplo, diazóxido), mantêm a homeostase do Ca⁺⁺ mitocondrial e inibem a sobrecarga desse íon para o interior da organela ^42,43. A alteração do equilíbrio mitocondrial nas reações de oxirredução provocadas pela abertura dos canais de KATP dependentes mitocondriais pode também agir como promotora de proteção celular ^43,44. Despolarização da membrana, edema da matriz e inibição da síntese de ATP ocorrem como resultado da abertura dos canais de KATP dependentes mitocondriais, podendo garantir a viabilidade celular durante o PCI ⁴⁴. Com a abertura dos canais KATP dependentes mitocondriais ocorre a despolarização da membrana mitocondrial interna e edema transitório da matriz ⁴⁵, resultando na troca do balanço iônico ⁴⁶. Esses eventos inicialmente reduzem a produção de ATP ⁴³, mas promovem aumento compensatório na cadeia respiratória que otimiza a eficácia da fosforilação oxidativa em parte pela regulação do volume da matriz mitocondrial ⁴⁷. Portanto, o distúrbio moderado na homeostase mitocondrial causado pela abertura dos canais de KATP dependentes mitocondriais pode proporcionar maior tolerância à lesão isquêmica posterior pela redução da sobrecarga de Ca^++42,43, pela prevenção de reações que resultam em necrose e apoptose ^48,49 ou atenuação do estresse oxidativo ⁵⁰.

Também foi demonstrado que a síntese mitocondrial de ATP estaria preservada após um período prolongado de I/R, assim como em um período curto de I/R ⁵¹. Esse efeito benéfico foi abolido pelo 5-hidroxidecanoato (bloqueador seletivo dos canais de KATP dependentes mitocondriais) sugerindo que a ativação desses canais melhora a produção de energia ⁵². Tem sido objeto de hipótese que a abertura dos canais de KATP dependentes mitocondriais preserve a permeabilidade da membrana mitocondrial externa aos precursores do ATP (adenosina e adenosina difosfato-ADP) e ao citocromo c. A estrutura do espaço intermembrana pode também ser mantida como conseqüência da ativação dos canais de KATP dependentes mitocondriais mesmo com o edema da matriz ⁴⁰. A preservação dos substratos de ATP e da estrutura mitocondrial pode facilitar uma transferência de energia mais eficiente entre a mitocôndria e o citosol logo após a isquemia. Recentemente, foi demonstrado que o sevoflurano preservou a síntese de ATP em mitocôndrias isoladas de cardiomiócitos obtidos durante os estágios iniciais da reperfusão in vivo e esse benefício foi abolido pelo pré-tratamento com varredores de radicais livres ⁵³. O precondicionamento induzido pelo sevoflurano melhorou a bioenergética mitocondrial pela ativação dos canais de KATP dependentes mitocondriais em corações isolados de cobaias ⁵⁴. Portanto, pode-se inferir que a abertura dos canais de KATP dependentes mitocondriais pelos anestésicos voláteis pode estar associada à preservação da função mitocondrial durante a reperfusão e, além disso, que a manutenção do desempenho mitocondrial possa também contribuir para a cardioproteção. Pesquisas realizadas em mitocôndrias isoladas demonstraram que a quantidade de ROS que ultrapassa o limite crítico resulta na permeabilidade transitória da membrana interna da mitocôndria com subseqüente liberação de grande quantidade de ROS ⁵⁵. Essa permeabilidade transitória da mitocôndria (PTM) precede a morte celular por necrose ou apoptose ⁵⁶ e a glutationa é a defesa primária contra esse evento ^55,57. Estes dados sugerem que os anestésicos voláteis e outros agonistas dos canais de KATP dependentes mitocondriais podem prevenir a PTM em um meio sensível à oxidação, mas essa hipótese ainda não foi testada. A abertura dos poros de PTM usando o agonista atractilosida durante a reperfusão aboliu o precondicionamento induzido pelo PCI e pelo diazóxido em corações isolados de ratos ⁵⁸. Esses resultados sugerem que a inibição da abertura dos poros de PTM possa representar o último efetor responsável pelo precondicionamento, no qual a ativação dos canais de KATP dependentes mitocondriais funcionaria como um mediador ou indutor. Mais recentemente, corações de coelhos tratados com desflurano antes da isquemia e reperfusão exibiram resistência à abertura dos poros de PTM ⁵⁹. Mais pesquisas serão necessárias para delinear a exata função da PTM durante o precondicionamento anestésico.

A sobrecarga de Ca⁺⁺ no citosol e na mitocôndria durante prolongada I/R tem sido associada a dano mitocondrial e morte de células miocárdicas ^60-62. O precondicionamento isquêmico e o induzido pelo sevoflurano reduziram a sobrecarga de Ca⁺⁺ citosólico e melhoraram a recuperação da função contrátil durante a reperfusão ⁶³. A administração de sevoflurano após a isquemia também reduziu o Ca⁺⁺ citosólico e o dano miocárdico ⁶⁴. O PCI e PCA atenuaram a sobrecarga de Ca⁺⁺ durante a isquemia em corações de ratos e cobaias ^65,66, efeitos que foram abolidos pelo 5-hidroxidecanoato. Assim, é possível que a proteção contra a lesão de I/R pelos anestésicos voláteis possa ocorrer, pelo menos em parte, pela atenuação da sobrecarga de Ca⁺⁺ citosólico e mitocondrial por um mecanismo dependente dos canais de KATP dependentes mitocondriais. Os anestésicos voláteis também suprimiram a liberação de Ca⁺⁺ do retículo sarcoplasmático ^67,68 e deprimiram a sensibilidade miofilamentar ao Ca⁺⁺⁶⁸. Sendo assim, a modulação do retículo sarcoplasmático reduzindo a sobrecarga de Ca⁺⁺ celular e as alterações da sensibilidade miofilamentar em condições de excesso de Ca⁺⁺ também têm sido consideradas como cardioprotetoras ^69,70 (Figura 2).

A Importância das Espécies Reativas de Oxigênio (ROS)

Muitas evidências experimentais indicam que as ROS desempenham um papel importante no PCA. Varredores de radicais livres administrados durante o tratamento prévio com isoflurano aboliram os efeitos protetores contra a lesão de I/R ^71,72. Um estudo realizado em corações isolados de cobaias utilizou o diidroetídio para observar a geração de ROS por meio de um espectrofotômetro, em que uma sonda de fibra óptica foi colocada contra a parede do ventrículo esquerdo ⁷³. A administração de sevoflurano provocou aumento imediato e reversível na fluorescência do etídio, consistente com a produção de pequenas quantidades de ROS sinalizadores. Os anestésicos voláteis são pequenas moléculas hidrofóbicas que rapidamente atravessam as membranas celulares e deprimem a respiração mitocondrial em alguns complexos da fosforilação oxidativa ⁷⁴. A atenuação da respiração pode causar a perda de elétrons da membrana interna da matriz mitocondrial e aumentar a geração de ROS. Os efeitos dos anestésicos voláteis foram investigados no transporte de elétrons nas partículas submitocondriais ⁷⁵. O isoflurano e o sevoflurano inibiram a atividade da NADH-ubiquinona oxirredutase, sugerindo que o complexo I seria o provável alvo dos anestésicos. Por outro lado, a oxidação do succinato não foi afetada, indicando que esses agentes não afetam os complexos II e IV. Esses resultados estão de acordo com outro estudo no qual a administração de sevoflurano aumentou a concentração de NADH em corações isolados de cobaias ⁷⁶. A atenuação da respiração no complexo I, induzida pelo sevoflurano em mitocôndrias isoladas de cobaias, foi abolida por varredores de radicais livres ⁷⁷. Esses últimos dados sugerem que a formação de ROS induzida pelos anestésicos voláteis pode contribuir para um mecanismo de resposta positivo pela atenuação da atividade do complexo I, que contribui ainda mais para a amplificação da sinalização das ROS para iniciar o PCA. O inibidor do complexo III, mixotiazol, mas não o difenileneiodônio, inibidor do complexo I, aboliu a indução do sevoflurano da geração de ROS e tamanho da área de infarto ⁷⁸. Esses dados indicam que a geração de ROS a partir da cadeia de transporte de elétrons mitocondrial é um componente fundamental para a proteção celular durante o PCA.

Contrastando com pequenas quantidades de ROS necessárias para iniciar o PCA, grandes quantidades de ROS têm um papel importante na fisiopatologia da lesão de reperfusão. Os anestésicos voláteis também protegem o miocárdio pela atenuação das conseqüências da explosão de ROS durante a reperfusão. Um exemplo seria o efeito protetor do PCA associado a marcante redução na formação de ROS durante a I/R ⁷³. A produção aumentada de ROS durante a reperfusão eleva o influxo de Ca⁺⁺ para a mitocôndria, cujo efeito é a abertura dos poros de PTM que resultará na morte celular pela via da apoptose. O desflurano provocou resistência maior à abertura dos poros de PTM induzida pela sobrecarga de Ca⁺⁺ após a I/R ⁷⁹. A análise desses dados suporta a hipótese de que a preservação da viabilidade miocárdica durante a reperfusão é decorrente, em parte, da atenuação das conseqüências deletérias das grandes quantidades de ROS formadas nas mitocôndrias.

Pós-Condicionamento: Novas Perspectivas

Embora esteja claro que o PCA proporcione um poderoso meio para reduzir a lesão do miocárdio, a aplicabilidade clínica do PCA pode estar limitada à área da Cirurgia Cardíaca, pois o PC deve ser instituído antes do evento isquêmico, fato difícil de se prever em outras operações. A reperfusão é necessária para a manutenção do miocárdio isquêmico, mas paradoxalmente contribui para a lesão do tecido ^80,81. Assim, uma intervenção no momento da reperfusão poderia ser mais vantajosa clinicamente pela atenuação da lesão de reperfusão e, portanto, limitando a necrose miocárdica. Recentemente, Vinten-Johansen e col. ^82,83 demonstraram que curtos períodos de isquemia ocorrendo durante os minutos iniciais da reperfusão, após prolongada oclusão arterial, reduziram o tamanho da área de infarto, diminuíram a disfunção endotelial, atenuaram o acúmulo de neutrófilos e inibiram parcialmente a geração de grandes quantidades de ROS. Também se demonstrou que o pós-condicionamento isquêmico foi mediado pela ativação de ERK1/2 (proteinocinase reguladora extracelular) e PI3K-Akt (fosfatidilinositol-3-quinase) além de produção de óxido nítrico ⁸⁴.

Os anestésicos voláteis exercem efeitos protetores contra a lesão isquêmica quando administrados por curtos períodos durante a reperfusão. O halotano protegeu o miocárdio contra a hipercontratura induzida pela reoxigenação por meio da prevenção das oscilações do Ca⁺⁺ intracelular durante a fase inicial da reperfusão ⁸⁵. A administração de anestésicos voláteis em corações isolados durante os primeiros 15 minutos de reperfusão protegeu o miocárdio contra a lesão de reperfusão ⁸⁶. O sevoflurano e o desflurano, mas não o isoflurano, reduziram o tamanho da área de infarto quando administrados nos primeiros 15 minutos de reperfusão em coelhos ⁸⁷. O efeito protetor dose-dependente do sevoflurano foi confirmado posteriormente em corações de ratos in vivo ⁸⁸. Mais recentemente foi demonstrado que o isoflurano reduziu a área de infarto quando administrado três minutos antes e dois minutos após o início da reperfusão ⁸⁹. Um inibidor seletivo de PI3K aboliu o efeito protetor da curta exposição do isoflurano durante o início da reperfusão, indicando que essa proteína participa do pós-condicionamento anestésico. A ativação de PI3K contribui para o recrutamento de vários mecanismos endógenos de sinalização e caminhos para reduzir a lesão de reperfusão. Fosforilação de Akt (cinase pró-sobrevivência), estimulação de óxido nítrico sintetase endotelial (eNOS) e ativação da PKC foram demonstradas como mecanismos protetores de PI3K, assim como de outros fármacos, como a insulina ⁹⁰, a bradicinina ⁹¹ e opióides ⁹² durante a reperfusão. Esses dados sugerem que o pós-condicionamento anestésico aparenta ser mediado pela cascata e sinalização de PI3K. O isoflurano e o sevoflurano também reduziram a lesão de reperfusão pela diminuição da adesão de leucócitos polimorfonucleares pós-isquêmica, que sabidamente são mediadores importantes da lesão pós-isquêmica e representam importante fonte de ROS ^93,94. Até o momento, a modulação do índice de oferta e consumo de oxigênio pelo miocárdio contribui para o efeito protetor dos anestésicos voláteis durante os estágios iniciais da reperfusão. O papel das enzimas PI3K/Akt no precondicionamento ainda deve ser estabelecido para diferenciar os mecanismos envolvidos no pré- e pós-condicionamento.

CONCLUSÕES

As últimas décadas acumularam um grande número de evidências sobre os efeitos cardioprotetores que os anestésicos exercem quando administrados antes da isquemia miocárdica ou nas fases iniciais da reperfusão. O pré- e o pós-condicionamento anestésico são fenômenos que podem se tornar poderosas ferramentas no manuseio de pacientes com doença coronariana isquêmica, submetidos à intervenção cirúrgica cardíaca e não-cardíaca. Os eventos sinalizadores que ocorrem no PCA estão presentes não só nos cardiomiócitos, mas em outros tipos de células. Sendo assim, os anestésicos podem reduzir a lesão em outros órgãos, fenômeno denominado precondicionamento remoto. Muitos eventos que ocorrem no PCA já foram identificados, porém mais investigações são necessárias para demonstrar sua importância, tempo de ativação e interconexões.

Apresentado em 18 de abril de 2007

Aceito para publicação em 19 de junho de 2008

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Recebido do Programa Pós-Graduação - Disciplina de Anestesiologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP), Laboratório de Investigação Médica/Anestesiologia (LIM-8), São Paulo, SP

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  12 Set 2008
• Data do Fascículo
  Out 2008

Histórico

• Recebido
  18 Abr 2007
• Aceito
  19 Jun 2008