Efeitos de misoprostol sublingual pré-operatório no tônus uterino durante anestesia com isoflurano para cesariana

Resumos

JUSTIFICATIVA Y OBJETIVOS: El Misoprostol reduce el sangramiento uterino después del parto por cesárea sin efectos perjudiciales para la madre o el bebé. Nuestro objetivo fue evaluar los efectos del misoprostol preoperatorio en el sangramiento materno y en el tono uterino, y la necesidad de ocitocina después de la cesárea bajo anestesia con isoflurano. MÉTODOS: Después de la aprobación por el Comité de Ética, 366 pacientes programadas para la cesárea electiva, fueron randómicamente designadas para recibir 400 µg de misoprostol sublingual (n = 179) o un comprimido de placebo (n = 187) después de la intubación. La anestesia se mantuvo con CAM de isoflurano a 0,5-0,7 y óxido nitroso. Todas las pacientes recibieron una infusión de ocitocina (10 UI) después de la expulsión de la placenta. La estimación de la pérdida sanguínea, del tono uterino, de la necesidad de ocitocina complementaria, del conteo de hematocrito, de los puntajes de Apgar en el 1º y a los 5 minutos y los efectos adversos fueron todos registrados. RESULTADOS: Después de la inducción, las pacientes que recibieron misoprostol sublingual tuvieron una pérdida sanguínea perioperatoria (202 ± 383,1 vs 708 ± 204,3 mL, p < 0,001), necesidad de ocitocina (p < 0,001), niveles más elevados de hematocrito (p < 0,001) y tonouterino (p < 0,02) menos significativos. La incidencia de temblores fue mayor en el grupo misoprostol (p = 0,04). No se registraron diferencias entre los dos grupos en cuanto a los índices de Apgar, náusea y vómito, trastornos gastrointestinales y fiebre. CONCLUSIONES: La administración preoperatoria de misoprostol sublingual (400 µg) es segura y eficaz para atenuar el sangramiento materno y el efecto en el tono uterino de la anestesia con isoflurano en el parto por cesárea.

ANESTESIA, Obstétrica; ANESTÉSICOS, Volatil, isoflurano; CIRUGÍA, Cesárea; COMPLICACIONES, Sangramiento; DROGAS, misoprostol

BACKGROUND AND OBJECTIVES: Misoprostol would reduce the uterine bleeding after cesarean delivery without harmful effects on either mother or baby. We aimed to evaluate the effects of preoperative misoprostol on maternal blood loss, uterine tone, and the need for additional oxytocin after cesarean delivery under isoflurane anesthesia. METHODS: After ethical approval, 366 patients scheduled for elective cesarean delivery were randomly allocated to receive either sublingual misoprostol 400 µg (n = 179) or placebo tablet (n = 187) after intubation. Anesthesia was maintained with 0.5-0.7 MAC isoflurane with nitrous oxide. All patients received intravenous infusion of 10 IU of oxytocin after placental delivery. Perioperative estimated blood loss, uterine tone, need for supplementary oxytocin, hematocrit, Apgar scores at 1 and 5 min and adverse effects were recorded. RESULTS: After induction, patients receiving sublingual misoprostol had significant less perioperative estimated blood loss (202 ± 383.1 vs. 708 ± 204.3 mL, p < 0.001), need for oxytocin (p < 0.001), higher hematocrit levels (p < 0.001) and uterine tone (p < 0.02). The incidence of shivering was higher in the misoprostol group (p = 0.04). There were no differences between the two groups as regarding Apgar scores, nausea and vomiting, gastrointestinal disturbances and pyrexia. CONCLUSION: Preoperative administration of sublingual misoprostol 400 µg is safe and effective in attenuating the maternal bleeding and uterine atony from isoflurane anesthesia for cesarean delivery.

Anesthesia, Obstetrical; Cesarean Section; Isoflurane; Hemorrhage; Misoprostol

ARTIGO CIENTÍFICO

Efeitos de misoprostol sublingual pré-operatório no tônus uterino durante anestesia com isoflurano para cesariana

Mohamed R. El Tahan^I; Osama M. Warda^II; Amal Rashad^III; Amr M. Yasseen^III; Eiad A. Ramzy^IV; Mona S. Ahmady^IV; Douaa G. Diab^IV; Mohamed K. Matter^V

^IProfessor Associado, Anestesia e UTI Cirúrgica, Faculdade de Medicina da Universidade de Mansoura, Egito; Faculdade de Medicina da Universidade de Dammam, Arábia Saudita

^IIProfessor Associado, Obstetrícia e Ginecologia, Faculdade de Medicina da Universidade de Mansoura, Egito

^IIIProfessor Associado, Anestesia e UTI Cirúrgica, Faculdade de Medicina da Universidade de Mansoura, Egito

^IVProfessor, Anestesia e UTI Cirúrgica, Faculdade de Medicina da Universidade de Mansoura, Egito

^VProfessor Associado de Pediatria, Faculdade de Medicina da Universidade de Mansoura, Egito

^{Correspondência para}

RESUMO

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: Misoprostol reduz o sangramento uterino após o parto cesáreo sem efeitos prejudiciais para a mãe ou o bebê. Nosso objetivo foi avaliar os efeitos de misoprostol pré-operatório no sangramento materno e no tônus uterino e a necessidade de ocitocina após cesariana sob anestesia com isoflurano.

MÉTODOS: Depois da aprovação pelo Comitê de Ética, 366 pacientes programadas para cesariana eletiva foram randomicamente designadas para receber 400 µg de misoprostol sublingual (n = 179) ou um comprimido de placebo (n = 187) após intubação. A anestesia foi mantida com CAM de isoflurano a 0,5-0,7 e óxido nitroso. Todas as pacientes receberam infusão de ocitocina (10 UI) após expulsão da placenta. A estimativa de perda sanguínea, do tônus uterino, da necessidade de ocitocina complementar, da contagem de hematócrito, dos escores de Apgar no 1º e aos 5 minutos e os efeitos adversos foram registrados.

RESULTADOS: Após a indução, as pacientes que receberam misoprostol sublingual tiveram perda sanguínea perioperatória (202 ± 383,1 vs 708 ± 204,3 mL, p < 0,001), necessidade de ocitocina (p < 0,001), níveis mais elevados de hematócrito (p < 0,001) e tônus uterino (p < 0,02) menos significativos. A incidência de tremores foi maior no grupo misoprostol (p = 0,04). Não houve diferenças entre os dois grupos quanto aos índices de Apgar, náusea e vômito, distúrbios gastrointestinais e febre.

CONCLUSÃO: A administração pré-operatória de misoprostol sublingual (400 µg) é segura e eficaz para atenuar o sangramento materno e o efeito no tônus uterino da anestesia com isoflurano em parto cesário.

Unitermos: ANESTESIA, Obstétrica; ANESTÉSICOS, Volatil, isoflurano; CIRURGIA, Cesárea; COMPLICAÇÕES, Hemorragia; DROGAS, misoprostol.

INTRODUÇÃO

Os anestésicos voláteis, como sevoflurano, desflurano e isoflurano são comumente usados em cesarianas. Isoflurano é amplamente usado para cesariana em muitos centros por causa do seu baixo custo, do coeficiente de partição sangue-gás e da eliminação rápida pelo feto ¹. Anestesia geral é comumente usada em partos cesários nas instituições dos autores porque as parturientes recusam a anestesia regional. Uma revisão da Cochrane não demonstrou que a anestesia regional é superior à anestesia geral em termos de resultados maternos ou neonatais importantes ².

Isoflurano, assim como outros anestésicos inalatórios, demonstrou induzir relaxamento do miométrio dependente da dose administrada, concentração alveolar mínima (CAM) de 0,5 a 2,35, em 25% das parturientes com risco aumentado de hemorragia pós-parto ^3-5. Isso pode ser medido pela inibição da contração induzida por oxitocina ⁶, redução da concentração intracelular de cálcio livre ⁷, inibição da atividade dos canais de cálcio dependentes de voltagem ⁸ e ativação dos canais de potássio ATP sensível (K-ATP) ⁹ do músculo uterino na gravidez.

Vários uterotônicos, como a oxitocina, reduzem a hemorragia pós-parto por meio da indução de contração uterina, mas com riscos aumentados de efeitos hemodinâmicos adversos ¹⁰.

Misoprostol sublingual ou retal, um análogo da prostaglandina E1, em doses de 100 a 800 mg, é tão seguro e eficaz quanto a infusão intravenosa de oxitocina para reduzir a perda de sangue e a necessidade de oxitocina complementar após cesariana sob anestesia espinal ou geral, com a ocorrência de efeitos colaterais transientes, como náuseas, calafrios e febre ^11-17. Misoprostol tem várias vantagens sobre a oxitocina, incluindo longa vida de armazenagem e estabilidade em temperatura ambiente, e a administração pode ser oral, retal e sublingual ^11,16. Essa última tem muitas vantagens, tais como absorção rápida, efeito de longa duração e maior biodisponibilidade, em comparação com outras vias de administração ¹⁸.

Pelo que sabemos, este estudo foi o primeiro a analisar os efeitos inibitórios de misoprostol sobre os efeitos dos anestésicos inalatórios no tônus uterino.

Nós postulamos que o uso de misoprostol sublingual durante anestesia com isoflurano para cesariana de rotina pode reduzir a hemorragia materna, a atonia uterina e a necessidade de uterotônicos adicionais, sem efeitos prejudiciais para a mãe ou o bebê. Portanto, o presente estudo foi planejado para avaliar os efeitos de misoprostol sublingual pré-operatório na perda de sangue materno, no tônus uterino, na necessidade de ocitocina adicional e nos resultados neonatais durante a anestesia com isoflurano para cesariana de rotina.

MÉTODOS

Após aprovação do Comitê de Ética local e assinatura do consentimento informado, todas as participantes que recusaram as técnicas anestésicas regionais e solicitaram anestesia geral foram incluídas neste estudo aleatório, duplo-cego e controlado por placebo (382 parturientes), com idades entre 1835 anos, estado físico ASA I e II, com gestações únicas de no mínimo 36 semanas sem complicações, programadas para cesárea eletiva por incisão de Pfannenstiel sob anestesia geral. As indicações para cesariana incluíram apresentação pélvica, desproporção céfalo-pélvica ou cesariana anterior. Todas as operações foram feitas pelos mesmos cirurgiões. O protocolo foi registrado em www.clinicaltrials.gov, sob o número NCT01466530.

Com base em estudo anterior¹⁹, a perda média de sangue após a administração oral de misoprostol durante o parto cesário foi 970 ± 560 mL. Uma análise a priori para o cálculo do tamanho da amostra indicou que 174 pacientes em cada grupo seriam suficientes para detectar uma redução de 20% na perda de sangue pós-parto cesário, com erro tipo-I de 0,05 e potência de 90%. Nós adicionamos 10% a mais de pacientes para compensar possíveis abandonos durante o estudo.

Os critérios de exclusão foram mulheres com história de alergia a prostaglandinas, asma brônquica, anemia, distúrbios hemorrágicos, doenças cardíacas ou intestinais inflamatórias e mulheres com gravidez múltipla, pré-eclâmpsia, placenta prévia, descolamento prematuro da placenta, hemorragia pósparto anterior, hemorragia pré-parto e presença de condições que requerem infusão de ocitocina profilática pós-parto, bem como multiparidade (paridade > 4) ou presença de miomas uterinos ou evidência de restrição de crescimento intrauterino ou outra anormalidade fetal.

As pacientes foram randomicamente designadas para receber 400 µg de misoprospol ou dois comprimidos idênticos de placebo depois da intubação traqueal, antes da cirurgia.

O resultado primário incluiu a estimativa de perda sanguínea pós-parto cesário. O resultado secundário incluiu as seguintes variáveis: alterações do tônus uterino, contagem de hematócrito pré e pós-parto, necessidade de ocitocina complementar ou transfusão de sangue, resultado neonatal e efeitos adversos depois do uso de misoprostol durante a anestesia com isoflurano.

A conduta anestésica foi padronizada em todas as pacientes do estudo da seguinte forma: administração de 150 mg de ranitidina oral na noite anterior e na manhã do dia da cirurgia e 0,3 mol.L^-1 de citrato de sódio (30 mL) administrado 15 minutos antes da indução. No centro cirúrgico, as pacientes foram posicionadas em decúbito dorsal na mesa de operação com cunha de borracha com 15 graus sob o quadril direito para deslocamento uterino para a esquerda. Infusão IV lenta de 500 mL de solução de Ringer com lactato foi administrada em todas as pacientes durante 20 minutos.

As participantes do estudo foram monitoradas com eletrocardiografia, pressão arterial não invasiva, oximetria de pulso (SpO₂), concentração expirada final de dióxido de carbono (EtCO₂) e concentrações de isoflurano. Após pré-oxigenação durante 5 min, a indução em sequência rápida foi feita com propofol 1,5-2 mg.kg^-1, seguido por suxametônio 1,5 mg.kg^-1 após perda de resposta verbal. Pressão cricoide foi aplicada após a perda da consciência e liberada após a colocação correta da sonda traqueal ser confirmada pela presença de EtCO₂ e murmúrios bilaterais à ausculta.

Após a intubação traqueal, as pacientes foram randomicamente alocadas em dois grupos por meio de sorteio de envelopes opacos, sequencialmente numerados e fechados contendo um código randômico gerado por um programa eletrônico (Random Allocation Software, version 1.0.0, Isfahan University of Medical Sciences, Isfahan, Irã). As parturientes do grupo placebo (n = 183) receberam por via sublingual dois comprimidos brancos, umedecidos e revestidos, que pareciam idênticos em tamanho, cor e embalagem ao comprimido de misoprostol. No grupo misoprostol (n = 183), dois comprimidos de misoprostol (400 µg), também umedecidos, foram colocados sob a língua das parturientes (Misotac^®, Sigma Pharmaceutical Industries, Egito) (200 µg.comp^-1) e aguardada a sua dissolvição. Os anestesiologistas que administraram os anestésicos e comprimidos desconheciam a randomização do estudo e não participaram da coleta de dados das pacientes. Todos os membros da equipe cirúrgica também desconheciam os códigos randômicos.

A anestesia foi mantida com a CAM de isoflurano (0,5-0,7) com 50% de óxido nitroso em oxigênio para manter a frequência cardíaca e pressão sanguínea dentro de 20% dos valores basais. O bloqueio neuromuscular foi mantido com vecurônio 0,06 mg.kg^-1. Os pulmões foram ventilados com o uso de um volume corrente de 8 mL.kg^-1, uma razão de inspiração-expiração de 1:2 e uma taxa respiratória necessária para manter uma EtCO₂ de 30-35 mm Hg. Os tempos da indução até o parto (I-D) foram registrados por um cronômetro.

Depois do pinçamento do cordão umbilical, uma infusão de 10 UI de oxitocina em 500 mL de solução de Ringer com lactato foi iniciada. Midazolam 0,05 mg.kg^-1 e fentanil 2,0 µg.kg^-1 foram administrados intravenosamente e a concentração do óxido nitroso no fim da expiração foi aumentada para 70%.

O obstetra, que desconhecia o grupo de estudo, avaliou o tônus uterino por meio de palpação a cada três minutos após a expulsão da placenta e classificou o grau de contração uterina com uma escala analógica visual (EAV) de 10 cm (zero = bem contraído; 10 = completamente relaxado). Se o tônus uterino permanecesse insatisfatório após três minutos, um bolus adicional de 5 UI de oxitocina seria administrado.

Todos os recém-nascidos foram avaliados por um pediatra que desconhecia os códigos randômicos quanto aos escores de Apgar no 1º e aos 5 minutos, pressão arterial, frequência cardíaca, temperatura e saturação de oxigênio arterial.

No fim da cirurgia, óxido nitroso e isoflurano foram descontinuados, o bloqueio neuromuscular residual foi antagonizado e as pacientes foram extubadas. Analgesia pós-operatória foi obtida com morfina, tramadol e paracetamol.

O tônus uterino foi avaliado após a expulsão da placenta, depois da infusão de oxitocina, durante a sutura da incisão e duas horas após o parto. A perda de sangue no período intraoperatório foi estimada pela medida de sangue no frasco de sucção menos o volume de líquido amniótico estimado ultrassonograficamente, estimativa visual do sangue no chão e pesagem das toalhas, compressas e dos lençóis usados em uma balança eletrônica com a subtração de seu peso seco previamente conhecido. Assumindo que 1 mL de sangue pesa cerca de 1 g, o balanço em gramas foi presumido como a perda de sangue total em mL ²⁰. A perda de sangue no período pós-operatório foi estimada como descrito anteriormente, pela pesagem das roupas de cama, do vestuário e dos absorventes perineais. O obstetra, que desconhecia os grupos de pacientes, fez a avaliação do tônus uterino e a medida subjetiva de perda sanguínea no período perioperatório. Outro investigador que também desconhecia os grupos calculou a perda de sangue estimada (PSE) da seguinte forma: volume de sangue (mL) estimado (VSE) na gravidez x [hematócrito pré-operatório - hematócrito pós-operatório]/hematócrito pré-operatório, onde o VSE foi medido usando a seguinte fórmula: (0,75 x {[altura materna (polegadas) x 50] + [peso materno em libras x 25]}) ²¹. O número de pacientes que recebeu oxitocina, níveis de hematócrito antes e 48 horas pós-cirurgia, estimativa subjetiva da perda total de sangue, necessidade de transfusão, escores de Apgar no 1º e aos 5 minutos e a presença de efeitos colaterais no período pósoperatório, como náusea e vômito, diarreia, dor abdominal, febre e tremores, foram anotados.

Análise estatística

Os dados foram avaliados quanto à normalidade usando-se o teste de Kolmogorov-Smirnov. Análise de variância das medidas repetidas foi feita. O teste t de Student não pareado foi usado para comparar os valores paramétricos nos dois grupos. O teste-U de Mann-Whitney foi feito para comparar os valores não paramétricos dos dois grupos. O teste do quiquadrado foi usado para dados categóricos. Regressão linear serviu para analisar a correlação entre a perda de sangue estimada (PSE) (variável independente) e o desfecho secundário, ou seja, EAV para relaxamento uterino (variáveis dependentes). Os dados foram expressos como frequência, média ± DP, porcentagem ou mediana (variação). Um valor p < 0,05 foi considerado para representar significância estatística.

RESULTADOS

Foram selecionadas para elegibilidade 382 pacientes; dessas, 366 completaram o estudo; 187 pacientes no grupo placebo e 179 no grupo misoprostol. Quatro pacientes do grupo placebo e 12 do grupo misoprostol foram excluídas do estudo por perderem o acompanhamento ou os dados de hematócrito no período pré-operatório. Idade materna, peso, altura, idade gestacional, tempo de I-D, duração da anestesia e peso ao nascimento foram semelhantes em ambos os grupos (Tabela I).

No período perioperatório não houve mudança na frequência cardíaca e nos valores da pressão arterial nos dois grupos (dados não apresentados).

As pacientes que receberam misoprostol tiveram escores mais baixos na EAV para relaxamento uterino após expulsão da placenta (p < 0,001) e após a infusão de ocitocina (p < 0,02) (Tabela II).

O grupo misoprostol teve um número significativamente menor de pacientes que receberam ocitocina complementar, uso menos cumulativo de ocitocina, níveis maiores de hematócrito em 48 horas pós-cirurgia e menos perda subjetiva de sangue total intraoperatória e pós-operatória que o grupo placebo (p < 0,001) (Tabela II). Além disso, a perda de sangue estimada e a necessidade de transfusão de sangue foram ambas significativamente menores no grupo misoprostol do que no grupo placebo (Tabela II).

Os escores de Apgar no 1º e aos 5 minutos (Tabela II) e o estado cardiovascular neonatal foram semelhantes nos dois grupos.

A Tabela II apresenta a frequência da náusea e vômito, diarreia, dor abdominal, febre e tremores. O número de pacientes que desenvolveram tremores foi significativamente maior no grupo misoprostol do que no grupo placebo (p < 0,05) (Tabela II).

DISCUSSÃO

Há vários fatores de risco para ocorrência de hemorragia no pós-parto cesário 22. Os anestésicos voláteis em concentrações clinicamente relevantes superiores à CAM de 0,8-1,0, o que proporcionaria profundidade anestésica adequada, reduzem significativamente a contração do músculo liso uterino induzida pela ocitocina ²³.

Há fortes evidências que apoiam a eficácia de misoprostol na redução da perda sanguínea pós-cesariana^11-17.

O presente estudo demonstrou que o uso pré-operatório de 400 µg de misoprostol sublingual durante a anestesia com isoflurano para cesariana foi associado a uma perda de sangue significativamente menor no período perioperatório, inibiu o relaxamento da musculatura lisa uterina induzida por isoflurano e apresentou níveis mais elevados de hematócrito, desfecho neonatal comparativo e maior incidência de tremores.

Com base na evidência existente, optamos pela via de administração sublingual do misoprostol, pois está associada a tempos mais curtos para o aumento do tônus uterino (10,711,5 min) ²⁴, ao pico plasmático (26 min) ¹⁸ e a uma maior biodisponibilidade ²⁵, em comparação com outras vias de administração. Além disso, usamos uma dose única de misoprostol sublingual (400 µg), pois essa é uma dose eficaz para aumentar o tônus uterino ^18,24 e reduzir a perda de sangue após cesariana, em comparação com doses ineficazes menores (100-200 µg)^14,16,26, enquanto a segurança de doses superiores a 600 µg desperta preocupações sobre eventos prejudiciais ²⁷.

O presente estudo, semelhante a outros ^11-17, mostrou uma redução significativa de 71,6% na perda de sangue estimada após cesariana com o uso pré-operatório de misoprostol sublingual (400 µg). Essa redução está parcialmente relacionada à correlação positiva observada entre o relaxamento uterino através da antagonização dos efeitos inibitórios de isoflurano na musculatura lisa uterina e o aumento de cálcio livre. Portanto, relatamos, em conformidade com outros pesquisadores, o aumento significativo no tônus uterino após o uso de misoprostol sublingual ^18,24.

A estimativa de perda sanguínea após cesariana é uma questão difícil, pois a estimativa visual dessa perda não é confiável ^28-29 e a média de perda sanguínea é subestimada pelos anestesiologistas em comparação com os obstetras ³⁰. No presente estudo, usamos uma versão modificada da fórmula para aumentar a confiabilidade do cálculo da perda de sangue estimada ²¹; mesmo assim, essa versão não tem uma relação significativa com os parâmetros de coagulação medidos por tromboelastografia ³¹.

Não encontramos efeitos adversos nos desfechos neonatais, avaliados pelos escores de Apgar e sinais vitais após o uso pré-operatório de misoprostol sublingual para cesariana, e nenhuma das mães apresentou instabilidade hemodinâmica no período perioperatório.

Distúrbios gastrointestinais, tremores e febre são os efeitos secundários mais comuns do tratamento com misoprostol. No presente estudo, não houve diferença entre os grupos estudados, exceto na ocorrência de tremores após o uso de misoprostol sublingual durante o parto cesário sob anestesia com isoflurano. Outros estudos relataram que a febre alta pode ser causada por dosagem mais elevada e frequente de misoprostol ^11,32.

Acreditamos que este estudo tem validade interna por causa da distribuição aleatória da população estudada e o tamanho da amostra ter sido calculado de acordo com o resultado primário de nossa hipótese.

O presente estudo tem algumas limitações. Primeiro, podese argumentar que o uso de uma CAM superior a 0,5 de isoflurano em 50% de N2O durante o parto eletivo por cesariana pode induzir um relaxamento adicional do útero e aumentar o sangramento pós-operatório. De fato, usamos uma CAM de isoflurano (0,5-0,7) com probabilidade de fornecer a profundidade adequada de anestesia para a cesariana ³³. Além disso, a perda de sangue estimada pós-cesariana no presente estudo é comparável àquela relatada por outros ^12-13. Segundo, não monitoramos a profundidade da anestesia por causa da falta de índice bispectral e monitores de entropia em nosso centro no momento do recrutamento da população estudada. O uso de tais monitores reduziria a CAM necessária de isoflurano com menos efeitos vantajosos inibitórios sobre a musculatura lisa uterina. Terceiro, não usamos gravimetria ou fotometria para medir a perda de sangue pós-parto. Porém, combinamos métodos subjetivos e objetivos para aumentar a confiabilidade da perda de sangue medida.

Mais estudos multicêntricos são necessários para avaliar a eficácia e a segurança das diferentes vias de administração de doses de misoprostol no tônus uterino e a perda de sangue no período pós-operatório de cesariana sob anestesia com sevoflurano, desflurano e isoflurano.

Em conclusão, a administração de 400 µg de misoprostol sublingual no período pré-operatório é segura e eficaz para atenuar o sangramento materno e o efeito no tônus uterino da anestesia com isoflurano para cesariana.

Submetido em 10 de novembro, 2011.

Aprovado para publicação em 5 de dezembro, 2011.

Recebido dos Departamentos de Anestesia e UTI Cirúrgica, Obstetrícia e Ginecologia e Pediatria, Faculdade de Medicina da Universidade de Mansoura, Cidade de Mansoura, Egito.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  25 Set 2012
• Data do Fascículo
  Out 2012

Histórico

• Recebido
  10 Nov 2011
• Aceito
  05 Dez 2011