Terapia lipídica con dos agentes en la intoxicación por ropivacaína: estudio experimental en cerdos

Resúmenes

OBJETIVO: Comparar alterações hemodinâmicas após intoxicação com ropivacaína seguida de terapia com duas emulsões lipídicas em suínos. MÉTODO: Suínos da raça Large White foram anestesiados com tiopental, intubados e mantidos em ventilação mecânica. Variáveis hemodinâmicas de repouso foram registradas através de pressão invasiva e cateterização da artéria pulmonar. Após 30 minutos, 7 mg.kg-1 de ropivacaína foram injetados por via venosa e novas medidas hemodinâmicas foram feitas em um minuto; os animais foram então aleatoriamente alocados em três grupos e receberam: 4 mL.kg-1 de solução salina, 4 mL.kg-1 de solução lipídica com triglicérides de cadeia longa e 4 mL.kg-1 de solução lipídica com triglicérides de cadeia média e longa. As alterações hemodinâmicas foram reavaliadas aos cinco, 10, 15, 20 e 30 minutos. RESULTADOS: A intoxicação pela ropivacaína causou queda da pressão arterial e do índice cardíaco, principalmente, sem importantes alterações das resistências vasculares. A terapia com as emulsões lipídicas restaurou a pressão arterial através, principalmente, do aumento das resistências vasculares, uma vez que o índice cardíaco não apresentou melhoria expressiva. A emulsão lipídica com triglicérides de cadeia média causou aumento superior das resistências vasculares, sobretudo pulmonares. CONCLUSÃO: Nos grupos que receberam emulsões lipídicas os resultados hemodinâmicos foram melhores do que no grupo controle; não foram observadas diferenças da pressão arterial sistêmica e do índice cardíaco entre os animais que receberam a solução com triglicérides de cadeia longa e a mistura de triglicérides de cadeia média e longa.

ANESTÉSICOS, Local, ropivacaína; ANIMAL, Porco; COMPLICAÇÕES, Injeção acidental; Emulsões Gordurosas Intravenosas

BACKGROUND AND OBJECTIVE: Compare hemodynamic changes after ropivacaine-induced toxicity followed by treatment with two lipid emulsions in swine. METHODS: Large White pigs were anesthetized with thiopental, followed by intubation, and kept on mechanical ventilation. Hemodynamic variables at rest were recorded with invasive pressure monitoring and pulmonary artery catheterization. After 30 minutes, 7 mg.kg-1 ropivacaine were injected intravenously and new hemodynamic measurements were performed within one minute. The animals were then randomly allocated into three groups and received: 4 mL.kg-1 saline solution, or 4 mL.kg-1 lipid emulsion with long-chain triglycerides, or 4 mL.kg-1 lipid emulsion with long-and medium-chain triglycerides. Hemodynamic changes were reevaluated at 5, 10, 15, 20 and 30 minutes. RESULTS: Ropivacaine-induced toxicity mainly caused a drop in blood pressure and cardiac index without significant changes in vascular resistance. Therapy with lipid emulsions restored blood pressure primarily through increased vascular resistance, as cardiac index showed no significant improvement. Lipid emulsion with medium-chain triglycerides caused a greater increase in vascular resistance, particularly pulmonary. CONCLUSION: In groups receiving lipid emulsions, hemodynamic results were better than in control group. There were no differences in systemic arterial pressure and cardiac index between animals receiving lipid emulsion with long-chain triglycerides and mixed long- and medium-chain triglycerides.

Anesthetics, Local; Accidents; Fat Emulsions, Intravenous; Swine

ARTÍCULO CIENTÍFICO

^IMáster; Haciendo el Doctorado en Ciencias de la Cirugía de la Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas (FCM-UNICAMP)

^IIHaciendo el Doctorado en Ciencias de la Cirugía de al FCM-UNICAMP

^IIIMáster; Enfermería, Equipo Multiprofisional de Terapia Nutricional del Hospital de Clínicas (HC), UNICAMP

^IVAnestesiólogo, HC-UNICAMP

^VME2, Departamiento de Anestesiología de la FCM-UNICAMP

^VIProfesor Asociado y Livre-Docente do Departamiento de Anestesiología de la FCM-UNICAMP

Correspondencia para

RESUMEN

JUSTIFICATIVAS Y OBJETIVO: Comparar las alteraciones hemodinámicas después de la intoxicación con ropivacaína seguida de terapia con dos emulsiones lipídicas en cerdos.

MÉTODO: Cerdos de la raza Large White que fueron anestesiados con tiopental, intubados y mantenidos bajo ventilación mecánica. Las variables hemodinámicas de reposo se registraron por medio de la presión invasiva y la cateterización de la arteria pulmonar. Después de 30 minutos, se inyectaron 7 mg.kg^-1 de ropivacaína por vía venosa y nuevas medidas hemodinámicas se tomaron en un minuto. Los animales se dividieron entonces aleatoriamente en tres grupos y recibieron: 4 mL.kg^-1 de solución salina, 4 mL.kg^-1 de solución lipídica con triglicéridos de cadena larga y 4 mL.kg^-1 de solución lipídica con triglicéridos de cadena media y larga. Las alteraciones hemodinámicas fueron nuevamente calculadas a los 5, 10, 15, 20 y 30 minutos.

RESULTADOS: La intoxicación por ropivacaína ha causado la caída de la presión arterial y del índice cardíaco, principalmente, sin alteraciones importantes de las resistencias vasculares. La terapia con las emulsiones lipídicas ha restaurado la presión arterial principalmente por medio del aumento de las resistencias vasculares, una vez que el índice cardíaco no tuvo una mejoría expresiva. La emulsión lipídica con triglicéridos de cadena media causó un aumento superior de las resistencias vasculares, sobre todo en las pulmonares.

CONCLUSIONES: En los grupos que recibieron emulsiones lipídicas, los resultados hemodinámicos fueron mejores que en el grupo control. No se observaron diferencias de la presión arterial sistémica y del índice cardíaco entre los animales que recibieron la solución con triglicéridos de cadena larga y la mezcla de triglicéridos de cadena media y larga.

Descriptores: ANESTÉSICOS, Local, ropivacaína; ANIMAL, Cerdo; COMPLICACIONES, Inyección accidental; Emulsiones Grasas Intravenosas.

INTRODUCCIÓN

Los anestésicos locales (AL) son agentes extensamente usados en la práctica médica. Y aunque muchos progresos ya se hayan logrado en los últimos años en cuanto a los fármacos y a los métodos para su administración, los efectos adversos y las complicaciones todavía persisten y pese a ser algo raros, pueden comprometer el pronóstico del paciente. En una estimación de 2006, la incidencia de esos eventos fue de 7,5 - 20:10.000 bloqueos periféricos y 4:10.000 epidurales¹. En el caso de una inyección venosa accidental de grandes dosis, las repercusiones más temidas son en el sistema nervioso central y en el aparato cardiovascular. Las primeras preceden el cuadro cardiovascular y van desde un gusto metálico en la boca hasta los zumbidos, pudiendo evolucionar y llegar a las convulsiones y el coma; las segundas son caracterizadas por la caída de la contractilidad cardíaca, la pérdida del tono vasomotor, el colapso cardiovascular, las arritmias de difícil reversión e incluso la asistolia². Varios factores pueden influir en la gravedad de la toxicidad sistémica de los AL, incluyendo los factores de riesgo individuales del paciente, las medicaciones recetadas, la localización y la técnica del bloqueo, como también el agente usado, su dosis y su volumen³. La bupivacaína todavía sigue siendo el AL más usado en las anestesias locorregionales. Albright, en un editorial de 1979 de la revista Anesthesiology, nos avisa sobre la gravedad de las intoxicaciones por ese agente⁴. A partir de entonces, se han venido haciendo esfuerzos inicialmente para encontrar fármacos menos tóxicos: en 1996 surgió la ropivacaína, agente con menor liposolubilidad que fue vendido sola mente con su isómero levógiro, características que le dan un perfil de seguridad significativamente mejor⁵. Aunque los resultados hayan sido estimulantes, los accidentes todavía continúan sucediendo, y pueden manifestarse tardíamente después del bloqueo⁶. La etapa posterior fue buscar un agente específico para tratar a los accidentes por inyección inadvertida intravascular de grandes dosis de AL. En 1998, Weinberg y col., en un estudio preliminar, demostraron que las emulsiones lipídicas (EL) usadas desde 1961 en nutrición parenteral, eran capaces de atenuar en los ratones, la cardiotoxicidad de la bupivacaína⁷ y confirmaron en 2003 en perros, esos hallazgos⁸. Desde entonces, el uso de EL como antídoto se ha venido ganando el respeto en el escenario clínico internacional, siendo ya una recomendación de las sociedades de Anestesiología de varios países^3,9,10. En efecto, la terapia lipídica ha sido más efectiva en los casos de resucitación post intoxicación que las terapias convencionales¹¹, pero algunos límites ya fueron identificados y en casos de intoxicación seguidos de hipoxia importante, esas soluciones aparentemente comprometen el retorno de la función cardíaca normal¹⁰. Las EL disponibles para la nutrición parenteral pueden tener en su composición triglicéridos de cadena larga o una mezcla de triglicéridos de cadena media y larga; otras pueden contener también aceite de oliva y aceite de pescado. Mazoit y col. verificaron in vitro que las EL con triglicéridos de cadena larga poseen una capacidad mayor de conexión con los anestésicos locales¹² y por esa razón, podrían ser más efectivas como antídoto en casos de intoxicaciones.

OBJETIVO

El objetivo de este estudio, fue calcular las alteraciones hemodinámicas en cerdos sometidos a intoxicación con ropicavacaína y tratados con dos tipos de EL: una con triglicéridos de cadena larga, la otra con un 50% de triglicéridos de cadena media y 50% de cadena larga.

MÉTODO

El protocolo se sometió y fue aprobado por el Comité de Ética en el Uso de Animales del Instituto de Biología de la Universidad Estatal de Campinas. Treinta cerdos de la raza Large White, que pesaban entre 20 y 25 kg, fueron sometidos a un ayuno sólido durante la noche con libre acceso al agua. En la mañana del día del estudio, los animales fueron premedicados con 10 mg.kg^-1 por vía intramuscular de cetamina, y a continuación pesados, teniendo su superficie corporal calculada por medio de la fórmula¹³ SC (m²)= (9 x peso en gramos^2/3) x 10^-4, siendo el resultado insertado en el sistema del monitor AS/3 Engstrom^® para posterior cálculo de los índices hemodinámicos. Posteriormente, se hizo la punción venosa en la oreja y se indujo la anestesia con tiopental sódico al 2,5% en una dosis de 25 mg.kg^-1. Los animales se intubaron y se mantuvieron bajo ventilación controlada mecánica en circuito con reinhalación parcial, volumen corriente de 15 mL.kg^-1, y frecuencia respiratoria ajustada para la obtención de una ETCO₂ entre 32-34 mm Hg. Una mezcla de aire y de O₂ al 100% se usó para mantener la saturación de O₂ de la hemoglobina por encima de 97%, medida con oxímetro de pulso posicionado en la lengua. Fue instalado un electrocardioscopio en derivación DII para el monitoreo del ritmo cardíaco. La anestesia se mantuvo con isoflurano en la concentración de 1% en la fracción espirada. Se procedió a la anestesia local con 5 mL de lidocaína al 1% sin vasoconstrictor en la porción interna del miembro inferior izquierdo para la disecación de la arteria y de las venas femorales para la cateterización y la medida continua de la presión arterial, introducción del catéter Swan-Ganz 7F en la rama de la arteria pulmonar por verificación del aspecto morfológico de la curva obtenida. Las siguientes variables se obtuvieron: presión arterial media (PAm), frecuencia cardíaca (FC), presión venosa central (PVC), índice cardíaco (IC), presión media de la arteria pulmonar (PAPm), presión capilar pulmonar (PCP), índice de la resistencia vascular sistémica (IRVS) y pulmonar (IRVP). Después del 30 minutos de estabilización, se tomaron las medidas hemodinámicas de reposo (M₀). A continuación, se administraron por vía venosa 7 mg.kg^-1 de ropivacaína al 1% en 30 segundos. Un minuto después, se tomaron nuevas medidas hemodinámicas (M₁). Los animales se dividieron entonces aleatoriamente en tres grupos y fueron administrados después M₁ y en 1 minuto: en el grupo control (CTRL), 4 mL.kg^-1 de solución salina 0,9%; en el grupo LCT, 4 mL.kg^-1 de la solución lipídica con triglicéridos de cadena larga; y en el grupo MCT, 4 mL.kg^-1 de solución lipídica con 50% de triglicéridos de cadena media y 50% de triglicéridos de cadena larga. Nuevas medidas hemodinámicas se tomaron a los 5, 10, 15, 20 y 30 minutos después de la intoxicación (M₅ a M₃₀, respectivamente). Para comparar las variables numéricas entre los tres grupos en el tiempo basal fue usado el test de Kruskal-Wallis. Para comparar las medidas longitudinales entre los grupos y los tiempos, fue usado el análisis de variancia para las medidas repetidas (Anova), seguida del test de comparación múltiple de Tukey, para comparar los grupos en cada momento, y del test de perfil por contrastes, para analizar la evolución entre las evaluaciones en cada grupo. El nivel de significancia adoptado para los test estadísticos fue de un 5%.

RESULTADOS

La Tabla I a continuación, arroja los promedios y las desviaciones estándar (DE) del peso y de la superficie corporal (SC) en los grupos estudiados. No hubo diferencias significativas entre los grupos.

La Figura 1 muestra que, después de la intoxicación, hubo una caída significativa de la presión arterial promedio en los tres grupos. En CTRL, la presión volvió a los valores similares a M₀ a partir de M₁₀; ya en LCT ellos son superiores a M₀ en M₁₀, lo mismo que en MCT en M₅, y así se mantienen (p < 0,001). Los valores en CTRL fueron inferiores a los de LCT y MCT hasta M₃₀ y no hubo diferencia entre LCT y MCT (p < 0,001).

Conforme a lo que se observa en la Figura 2, después de la intoxicación, hubo una caída de la frecuencia cardíaca en los tres grupos. En CTRL se mantuvo inferior al reposo até M₃₀; en LCT y MCT volvió a los valores similares a M₀ a partir de M₅ (p=0,02). No hubo diferencias entre LCT y MCT y los valores de CTRL quedaron por debajo de los de LCT en M₁₀ y a los de MCT en M₅ y M₁₀ (p < 0,001).

La Figura 3 muestra que, después de la intoxicación, hubo un aumento de la presión venosa central en los tres grupos. En ninguno de ellos, la presión volvió a los valores similares a los del reposo: en CTRL, M₂₀ fue superior a M₃₀; en LTC, también M₁<M₅>M₁₀>M₁₅; y en MCT, M₁<M₅>M₁₀>M₁₅>M₂₀ (p < 0,001). En CTRL fue inferior a la de MCT de M₅ a M₁₅ y en LCT fue inferior a la de MCT en M₁₅ y M₃₀ (p < 0,001).

Conforme a lo que aparece en la figura 4, y después de la intoxicación, hubo una caída del índice en los tres grupos y ellos no volvieron a los valores similares a M₀. En CTRL los valores aumentaron en M₅, M₁₀, M₂₀ y M₃₀, en LTC solamente en M₅ y en MCT en M₃₀ (p < 0,001). No hubo diferencia entre los grupos (p = 0,38).

La Figura 5 demuestra que sí hubo un aumento de la presión promedio de la arteria pulmonar en los tres grupos inmediatamente después de la intoxicación, y que los valores no volvieron a los valores similares al reposo. En CTRL, a partir de M₁, los valores no se diferenciaron; en LCT, M₅>M₁ y M₁₅<M₂₀<M₃₀; en MCT, M₅>M₁ y M₁₅<M₂₀ (p<0,001). Los valores en CTRL quedaron por debajo a LCT de M₅ a M₂₀ e inferiores a MCT de M₅ a M₃₀; LCT fue inferior a MCT en M₂₀ y M₃₀ (p < 0,001).

Conforme a lo que se observa en la Figura 6, hubo un aumento de la presión capilar pulmonar en los tres grupos y los valores en M₀ fueron inferiores a todas las demás medidas. En CTRL, M₅>M₁₀>M₁₅ y M₂₀>M₃₀; en LCT, M₂₀>M₃₀; y en MCT, M₁<M₅, M₁₀>M₁₅ y M₂₀>M₃₀ (p = 0,035). No hubo diferencias entre los grupos (p = 0,45).

Según vemos en la Figura 7, en CTRL, los valores del índice de resistencia vascular sistémica de M₁₀, M₁₅ y M₂₀, fueron superiores al de reposo, además de M₁₅>M₂₀>M₃₀; en LCT, a partir de M₅, todos los valores fueron superiores al de M₀ y M₁<M₅<M₁₀>M₁₅ y M₂₀>M₃₀; en MCT, también a partir de M₅, todos los valores fueron superiores al de M₀ y M₁<M₅<M₁₀ (p < 0,001). Los resultados de CTRL fueron inferiores a los de LCT y de MCT de M₅ a M₃₀ MCT presentó en M₅ un valor inferior al de LCT (p < 0,001).

La Figura 8 muestra que con la intoxicación se observó en M₁ un aumento del índice de la resistencia vascular pulmonar en los tres grupos. En CTRL, los valores en M₁ y M₅ fueron superiores al de M₀; en LCT todos los valores fueron mayores que M₀ e incluso M₁<M₅, M₁₀>M₁₅ y M₂₀>M₃₀; en MCT, también todos los valores fueron superiores a M₀ y M₁<M₅ (p < 0,001). La CTRL tuvo resultados inferiores a los de LCT de M₅ a M₂₀ e inferiores a los de MCT de M₅ a M₃₀. Además de eso, la LCT tuvo resultados inferiores a los de MCT en M₅, M₁₅, M₂₀ y M₃₀ (p < 0,001).

DISCUSIÓN

La anestesia locorregional ha obtenido grandes progresos en los últimos años, nuevos fármacos han sido sintetizados, nuevos medios de localización de los troncos nerviosos han visto la luz y ya forman parte de la clínica, de manera que pueden mejorar la calidad del procedimiento y disminuir las dosis necesarias en los bloqueos. Tales cuidados no impidieron totalmente el surgimiento de los efectos adversos y de las complicaciones. Por tanto, se ha intentado lograr una terapia más específica para los casos de las inyecciones intravasculares de grandes dosis y en ese sentido, surgieron las emulsiones lipídicas. Tres mecanismos han sido propuestos para explicar los efectos de esos agentes. El primero, sugiere el equilibrio farmacocinético con la fase de expansión plasmática del lípido, reduciendo así los niveles de las fracciones libres de los fármacos lipofílicos en el plasma y por ende, la toxicidad. Ese efecto se obtiene por la quelación de las moléculas de AL y se conoce en la literatura anglosajona por lipid sink¹⁴. El segundo, se basa en la noción de que los anestésicos locales son conocidos por inhibir la carnitina acetiltransferasa, esencial para el transporte de los ácidos grasos hacia el interior de la mitocondria¹⁵; la EL podría rebasar esa inhibición y el efecto metabólico de la sustancia tóxica por medio del "efecto masa", de forma aislada, o por medio de algún otro mecanismo que todavía no conocemos. Y el tercer mecanismo, se basa en que los ácidos grasos son conocidos por aumentar los niveles de calcio de los miocitos cardíacos y pueden así activar una vía inotrópica directa^14,16. La hipótesis de que las emulsiones lipídicas con triglicéridos de cadenas largas in vitro serían más eficaces¹⁵ motivó la realización de este trabajo para evaluar las repercusiones hemodinámicas en cerdos intoxicados por la ropivacaína. En nuestro experimento, no notamos diferencias significativas de la presión arterial usando EL con triglicéridos de cadena larga y la mezcla con cadena media y larga. La mejoría del cuadro hemodinámico deteriorado posteriormente a la inyección intravascular sucedió, principalmente, por el aumento de las resistencias vasculares sistémica y pulmonar en los cerdos tratados con emulsión lipídica, siendo similar al encontrado por Stojiljkovic y col.¹⁷, que estudiaron las variaciones hemodinámicas de la infusión de lípidos en los humanos, pero diferente al encontrado por Kearney y col.¹⁸. En este estudio, el aumento de las resistencias se notó principalmente, en la circulación pulmonar, en que la EL con triglicéridos de cadena media tuvo valores significativamente superiores a los de la solución con solo triglicéridos de cadena larga. El índice cardíaco no mejoró, con un resultado similar al de Litonius y col.¹⁹ en un estudio con cerdos intoxicados con bupivacaína y mepivacaína, pero diferente del encontrado por Stehr y col., que relataron un efecto inotrópico positivo en un estudio en corazones aislados de ratones²⁰. Las emulsiones lipídicas mejoraron la presión arterial después de la intoxicación con ropivacaína en este estudio, pero las soluciones con triglicéridos de cadena larga y las de mezcla con triglicéridos de cadena media y larga, no obtuvieron resultados de interés diferentes. Todavía nos queda mucho camino por delante en la investigación sobre el uso de las emulsiones lipídicas, pero a juzgar por la ausencia de efectos adversos hasta hace poco tiempo²¹, las expectativas nos motivan y ya se recomienda para los accidentes en el caso de anestesia obstétrica²².

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Terapia lipídica con dos agentes en la intoxicación por ropivacaína. Estudio experimental en cerdos

Matheus Rodrigues Bonfim^I; Marcos De Simone Melo^II; Elisabeth Dreyer^III; Luís Fernando Affini Borsoi^IV; Thales Gê de Oliveira^V; Artur Udelsmann, TSA^VI

Fechas de Publicación

• Publicación en esta colección
  25 Set 2012
• Fecha del número
  Oct 2012

Histórico

• Recibido
  09 Nov 2011
• Acepto
  09 Dic 2011