Efeitos do pós-condicionamento isquêmico na função ventricular esquerda de corações isolados de ratos

Pinheiro, Bruno Botelho; Fiorelli, Alfredo Inácio; Gomes, Otoni Moreira

doi:10.1590/S0102-76382009000100007

Resumos

OBJETIVO: Avaliar os efeitos do pós-condicionamento isquêmico na função ventricular esquerda de corações isolados de ratos. MÉTODOS: Corações isolados de 24 ratos Wistar foram submetidos a perfusão pelo método de Langendorff modificado e distribuídos em três grupos: Grupo I - controle (n=8); Grupo II - três ciclos de pós-condicionamento de 10/10s (n=8); Grupo III - três ciclos de pós-condicionamento de 30/30s (n=8). Após estabilização de 15min, os corações foram submetidos a 20min de isquemia e subseqüentes 20min de reperfusão. A freqüência cardíaca (FC), o fluxo coronariano (FCo), a pressão sistólica (PS), a contratilidade (+dP/dt max) e a velocidade de relaxamento (-dP/dt max) miocárdico foram medidas nos tempos 0 (pré-isquemia) e 5, 10, 15 e 20min de reperfusão. Utilizado método estatístico ANOVA com Teste de Tukey para diferenças entre grupos, com significância menor que 0,05 (P< 0,05). RESULTADOS: A FC, em bpm, reduziu em todos os grupos após 20min de reperfusão, sem diferença estatística (GI 232,5 + 36,8; GII 241,8 + 46,7; GIII 249,4 + 40,4; P>0,05). O mesmo ocorreu com a PS, em mmHg, (GI 132,6 + 49,3; GII 140,8 + 43,1; GIII 112,6 + 33,2; P>0,05), FCo, em ml/min, (GI 18,5 + 4,6; GII 21,4 + 4,4; GIII 22,1 + 9,0; P>0,05) e -dP/dt max, em mmHg/s, (GI 1490,6 + 512,0; GII 1770,4 + 406,6; GIII 1399,1 + 327,4, P>0,05). A +dP/dt max, em mmHg/s, reduziu significativamente exceto no Grupo II (GI 1409,0 + 415,2; GII 1917,3 + 403,1; GIII 1344,8 + 355,8), (GII vs. GI, P=0,04) e (GII vs. GIII, P=0,02). CONCLUSÃO: O pós-condicionamento isquêmico com três ciclos de 10/10s de reperfusão/isquemia foi capaz de preservar a contratilidade miocárdica em corações isolados de ratos após 20min de isquemia.

Isquemia miocárdica; Reperfusão miocárdica; Parada cardíaca induzida; Fisiologia cardiovascular

OBJECTIVE: To assess the effects of ischemic postconditioning on left ventricular function in isolated rat hearts. METHODS: Twenty-four Wistar rats were used. These hearts underwent perfusion by modified LANGERDORFF method and distributed into three groups: GI - control (n=8); GII - three cycles of postconditioning of 10/10s (n=8); GIII three cycles of postconditioning of 30/30s (n=8). After a 15min stabilization period, all hearts underwent 20min of global ischemia following 20min of reperfusion. In the times 0 (control), 5, 10, 15 and 20min of reperfusion, the heart rate (HR), the coronary flow (CoF), the systolic pressure, the (+dP/dt max) contractility and (-dP/dt max) velocity of relaxation were measured. Data were analyzed by ANOVA method followed by Tukey's test for differences between groups and P < 0.05 was considered significant. RESULTS: The HR (bpm) decreased in all groups after 20min of reperfusion without statistical differences among them (GI 232.5+36.8; GII 241.8+46.7; GIII 249.4+40.4;P>0.05). The same occurred with the systolic pressure (mmHg) (GI 132.6+49.3; GII 140.8+43.1; GIII 112.6+33.2; P>0.05), coronary blood flow (GI 18.5+4.6; GII 21.4+4.4; GIII 22.1+9.0; P>0.05) and -dP/dt max (mmHg) (GI 1490.6+512.0; GII 1770.4+406.6; GIII 1399.1+327.4; P>0.05). The +dP/dt max (mmHg) decreased significantly in all groups except in group II (GI 1409.0+415.2, GII 1917.3+403.1, GIII 1344.8+355.8) (GII vs GI, P= 0.04; GII vs GIII, P= 0.02). CONCLUSION: The ischemic postconditioning by three cycles of reperfusion/ischemia of 10/10s demonstrated to be effective for preservation of the myocardial contractility in isolated rat hearts which had undergone 20min of ischemia.

Myocardial ischemia; Myocardial reperfusion; Heart arrest, induced; Cardiovascular physiology

ARTIGO ORIGINAL

Efeitos do pós-condicionamento isquêmico na função ventricular esquerda de corações isolados de ratos

Bruno Botelho Pinheiro^I; Alfredo Inácio Fiorelli^II; Otoni Moreira Gomes^III

^IMembro Titular da SBCCV; Responsável pelo Serviço de Cirurgia Cardiovascular da Equipe Clinicord - Goiânia/GO

^IIProfessor Doutor Colaborador do Departamento de Cardiopneumologia da FMUSP; Coordenador da Equipe de Transplante do INCOR-HC-FMUSP

^IIIProfessor Titular do Departamento de Cirurgia da Faculdade de Medicina da UFMG; Professor Doutor Orientador de Pós-Graduação em Cardiologia e Cirurgia Cardiovascular FCSFA/ServCor

^{Endereço para correspondência} Endereço para correspondência: Bruno Botelho Pinheiro Al. Dom Emanuel Gomes, 47 - Setor Marista Goiânia, GO, Brasil CEP: 74175-040 Tel/Fax: (62) 3541-6756 E-mail: bruno.pinheiro@sbccv.org.br

RESUMO

OBJETIVO: Avaliar os efeitos do pós-condicionamento isquêmico na função ventricular esquerda de corações isolados de ratos.

MÉTODOS: Corações isolados de 24 ratos Wistar foram submetidos a perfusão pelo método de Langendorff modificado e distribuídos em três grupos: Grupo I - controle (n=8); Grupo II - três ciclos de pós-condicionamento de 10/10s (n=8); Grupo III - três ciclos de pós-condicionamento de 30/30s (n=8). Após estabilização de 15min, os corações foram submetidos a 20min de isquemia e subseqüentes 20min de reperfusão. A freqüência cardíaca (FC), o fluxo coronariano (FCo), a pressão sistólica (PS), a contratilidade (+dP/dt max) e a velocidade de relaxamento (-dP/dt max) miocárdico foram medidas nos tempos 0 (pré-isquemia) e 5, 10, 15 e 20min de reperfusão. Utilizado método estatístico ANOVA com Teste de Tukey para diferenças entre grupos, com significância menor que 0,05 (P< 0,05).

RESULTADOS: A FC, em bpm, reduziu em todos os grupos após 20min de reperfusão, sem diferença estatística (GI 232,5 + 36,8; GII 241,8 + 46,7; GIII 249,4 + 40,4; P>0,05). O mesmo ocorreu com a PS, em mmHg, (GI 132,6 + 49,3; GII 140,8 + 43,1; GIII 112,6 + 33,2; P>0,05), FCo, em ml/min, (GI 18,5 + 4,6; GII 21,4 + 4,4; GIII 22,1 + 9,0; P>0,05) e -dP/dt max, em mmHg/s, (GI 1490,6 + 512,0; GII 1770,4 + 406,6; GIII 1399,1 + 327,4, P>0,05). A +dP/dt max, em mmHg/s, reduziu significativamente exceto no Grupo II (GI 1409,0 + 415,2; GII 1917,3 + 403,1; GIII 1344,8 + 355,8), (GII vs. GI, P=0,04) e (GII vs. GIII, P=0,02).

CONCLUSÃO: O pós-condicionamento isquêmico com três ciclos de 10/10s de reperfusão/isquemia foi capaz de preservar a contratilidade miocárdica em corações isolados de ratos após 20min de isquemia.

Descritores: Isquemia miocárdica. Reperfusão miocárdica. Parada cardíaca induzida. Fisiologia cardiovascular.

INTRODUÇÃO

No infarto agudo do miocárdio, o restabelecimento do fluxo coronariano, seja pela trombólise ou angioplastia primária, é essencial para preservar o miocárdio viável. O tamanho da área de infarto é fator determinante da extensão do remodelamento ventricular e prognóstico dos pacientes [1,2]. A reperfusão precoce é o tratamento definitivo para reduzir a área de infarto, a disfunção contrátil do ventrículo esquerdo e a apoptose. Entretanto, a reperfusão carrega per se o risco potencial de exacerbar a injúria tecidual presente no final da isquemia - fenômeno conhecido como lesão de reperfusão [3,4].

Em 2003, um fenômeno denominado póscondicionamento isquêmico foi descrito por Zhao et al. [5]. Tratava-se de breves e repetidos episódios de reperfusão e isquemia imediatamente após um período de isquemia sustentada, produzindo menor injúria miocárdica. Em seu estudo inicial, utilizando coração de cães in situ, os autores realizaram a ligadura da artéria interventricular anterior por 60 minutos (min), seguida de 3 horas (h) de reperfusão (controle). Três ciclos de reperfusão e isquemia, ambas com igual duração de 30 segundos (s), imediatamente antes da reperfusão de 3h, foram empregados no grupo de póscondicionamento, resultando numa redução de 44% da área com infarto em relação ao grupo controle [5].

As características temporais do pós-condicionamento são de extrema importância. No coração isolado de rato, o algoritmo de reperfusão e isquemia, ambas com igual duração de 30s, não diminui a área com infarto [6,7]. Não foi encontrada na literatura indexada (Medline/Pubmed) avaliação funcional de coração isolado de ratos submetidos a algoritmos diferentes de pós-condicionamento isquêmico.

O objetivo da presente investigação foi avaliar os efeitos do pós-condicionamento isquêmico na função ventricular esquerda de corações isolados de ratos, submetidos a dois algoritmos temporais diferentes de reperfusão e isquemia.

MÉTODOS

O protocolo foi aprovado pela Comissão de Ética da Fundação Cardiovascular São Francisco de Assis Hospital, sendo os animais tratados conforme os princípios éticos na Experimentação Animal estabelecidos pelo Colégio Brasileiro de Experimentação Animal (COBEA) [8].

Foram utilizados corações isolados de 24 ratos albinos da raça Wistar, sem distinção de sexo, com peso variando entre 280g e 315g, média de 296,5 + 4,3g. Após anestesia inalatória com éter etílico, administração de 500UI de heparina sistêmica e toracotomia, seus corações foram isolados e imediatamente colocados em perfusão com solução de Krebs-Henseleit [9], equilibrada com 95% de O₂e 5% de CO₂, e mantida em condições controladas de temperatura e pressão de perfusão, em equipamento descartável [10] (Modelo Comex Ind. & Com. Ltda - MG) baseado no utilizado pioneiramente por Langendorff [11]. Os registros pressóricos e da freqüência cardíaca foram processados por biomonitor (BESE/Bioengenharia Ltda.MG, Modelo DH 073) e impressos para análise e estudo comparativo em impressora matricial (Epson LQ- 1070). O fluxo coronariano foi aferido pelo volume minuto efluente das cavidades cardíacas e recolhido em frasco de vidro graduado.

Os corações foram distribuídos em três grupos: GI -Controle (n=8) - isquemia por 20 min, feita pela interrupção da perfusão coronariana, e reperfusão por 20 min; GII pós-condicionamento 10/10s (n=8) - isquemia por 20min, seguida de três ciclos de reperfusão e isquemia, ambas com igual duração de 10s, e reperfusão por 20min; GIII - póscondicionamento 30/30s (n=8) - isquemia por 20min, seguida de três ciclos de reperfusão e isquemia, ambas com igual duração de 30s, e reperfusão por 20min (Figura 1).

Depois de instalados na câmara de perfusão e antes de qualquer outro procedimento, todos os corações foram mantidos por 15min para que suas funções se estabilizassem. Todos os corações sofreram inicialmente o mesmo tempo de 20min de isquemia antes da reperfusão. Para fins de análise das variáveis estudadas, considerouse o tempo controle (t₀) como aquele imediatamente antes do período de isquemia. Após o período de isquemia, as variáveis foram registradas com 5min (t₅), 10min (t₁₀) , 15min (t₁₅) e 20min (t₂₀) de reperfusão, respectivamente.

Registrou-se a freqüência cardíaca (FC), o fluxo coronariano (FCo), as pressões sistólica (PS) e diastólica (PD). A pressão diastólica foi ajustada e mantida em 5±2 mmHg, exceto durante os períodos de isquemia induzida, quando foi mantida em zero. Os efeitos sobre a contratilidade miocárdica e relaxamento do ventrículo esquerdo foram mensurados calculando-se a primeira derivada temporal positiva (+dP/dt_max ) [12] e negativa (-dP/dt_max ) [13] da pressão ventricular esquerda, a partir de medidas obtidas nas curvas de pressão ventricular, segundo descrição do método feita por Gottschall [14].

Os dados obtidos foram submetidos ao teste de normalidade de Shapiro-Wilk e, subsequentemente, à análise paramétrica pelo método da ANOVA unidirecional combinada com o Teste de Tukey. Os resultados foram expressos em média + desvio padrão e considerados ao nível de significância menor que 5% (P < 0,05). Utilizou-se o programa de cálculos estatísticos StatsDirect versão 2.6.5.

RESULTADOS

Os corações pesaram entre 1,1g e 1,6g, com média de 1,3 + 0,02g. Não foram observadas diferenças significantes entre os pesos dos corações nos diferentes grupos (P=0,68).

A FC reduziu em todos os grupos após 20min de reperfusão, sem diferença estatística entre eles (GI 232,5 + 36,8; GII 241,8 + 46,7; GIII 249,4 + 40,4; P>0,05) (Tabela 1). O mesmo ocorreu com o FCo (GI 18,5 + 4,6; GII 21,4 + 4,4; GIII 22,1 + 9,0; P>0,05), com a PS (GI 132,6 + 49,3; GII 140,8 + 43,1; GIII 112,6 + 33,2; P>0,05), e com a -dP/dt _max (GI 1490,6 + 512,0; GII 1770,4 + 406,6; GIII 1399,1 + 327,4, P>0,05) (Tabelas 2, 3 e 4).

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A contratilidade miocárdica reduziu progressivamente no GI até 20min de reperfusão (t₀= 1947,9 + 311,3; t₅= 1659,8 + 421,3; t₁₀= 1599,5 + 447,1; t₁₅= 1526 + 424,9; t₂₀= 1409 + 415,2). No grupo de pós-condicionamento 10/10s (GII), houve queda da +dP/dt max até t₅ e posterior recuperação (t₀= 1994,1 + 460,7; t₅= 1606,5 + 310,8; t₁₀= 1780,1 + 401,9; t₁₅= 1815,4 + 521,5; t₂₀= 1917,3 + 403,1). No GIII, a redução da +dP/dt max ocorreu em t₅ com manutenção estável do prejuízo até t₂₀ (t₀= 1673,6 + 250; t₅= 1439,1 + 395,8; t₁₀= 1521,9 + 435,5; t₁₅= 1492,1 + 437,6; t₂₀= 1344,8 + 355,8). Na comparação entre os grupos, as variações observadas na contratilidade miocárdica apresentaram diferenças significativas no tempo t₂₀(GI 1409,0 + 415,2; GII 1917,3 + 403,1; GIII 1344,8 + 355,8) (GII vs. GI, P=0,04; GII vs GIII, P=0,02), evidenciando recuperação contrátil no grupo de pós-condicionamento 10/10s (Tabela 5 e Figura 2).

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DISCUSSÃO

A restauração do fluxo sanguíneo para o miocárdio isquêmico é um pré-requisito para a interrupção da lesão irreversível, entretanto, a maneira de sua aplicação é de crucial importância. Enquanto a reperfusão gradual pode atenuar os efeitos deletérios após um evento isquêmico, a reperfusão abrupta tem demonstrado não só aumento na incidência de arritmias de reperfusão [15] e agravamento da disfunção ventricular [16,17], mas também favorecimento do desenvolvimento da lesão irreversível [18-21].

Em 2003, Zhao et al. [5]demonstraram experimentalmente em cães que o pós-condicionamento isquêmico reduzia a área com infarto do miocárdio. Estudos subseqüentes confirmaram a presença do mesmo comportamento em outros modelos animais in vivo (coelhos [22], ratos [23]) e in vitro (coelhos [24], ratos [25], camundongos [26]).

Kin et al. [23] observaram que após 30min de isquemia no coração in situ do rato, três ou seis ciclos de reperfusão e isquemia, ambas com igual duração de 10s, reduziam a área com infarto em igual proporção. Entretanto, quando esses ciclos eram iniciados após 1min de reperfusão, o efeito protetor era perdido. Os primeiros segundos da reperfusão parecem ser críticos para o mecanismo de cardioproteção do pós-condicionamento.

No coração isolado de rato, o algoritmo de reperfusão e isquemia de 30/30s não diminui a área com infarto [6,7]. Da mesma forma, a utilização de três ciclos de reperfusão e isquemia, ambas com igual duração de 30s, no coração in situ do porco não apresenta efeito cardioprotetor, sugerindo que o algoritmo é diferente do coração in situ do cão, além de variações em relação à circulação colateral entre as duas espécies.

Os principais mediadores e efetores envolvidos nos mecanismos do pós-condicionamento isquêmico são: a adenosina, o óxido nítrico, os canais de K⁺ ATP-dependente, as quinases pró-sobrevivência e os poros mitocondriais permeáveis de transição. A expressão biológica desses mediadores parece depender do tempo de reperfusão/isquemia e da espécie animal. Portanto, tem-se sugerido que: 1) a duração da reperfusão e isquemia no protocolo de pós-condicionamento é espécie-dependente; 2) o número de ciclos de reperfusão e isquemia parece ser menos importante do que a sua duração [6,7].

Na presente investigação, as variações da freqüência cardíaca, do fluxo coronariano, da pressão sistólica e da velocidade máxima de queda da pressão ventricular esquerda (-dP/dt max) não demonstraram diferenças estatísticas entre os grupos em todos os tempos estudados (P> 0,05). Constatou-se melhora significativa da função contrátil após 20 min de reperfusão, pela avaliação da velocidade máxima de elevação da pressão ventricular esquerda (+dP/dt max), no grupo II em relação ao GI (P= 0,04) e GIII (P= 0,02). Portanto, o pós-condicionamento 10/10s (GII) foi efetivo na preservação da função contrátil de corações isolados de ratos submetidos a 20 min de isquemia e subsequentes 20 min de reperfusão. Contudo, o póscondicionamento 30/30s (GIII) não apresentou nenhum efeito cardioprotetor na presente investigação.

Dados de literatura têm sugerido que o póscondicionamento isquêmico representa poderoso mecanismo endógeno de cardioproteção, visto que diminui a área de infarto [5], a disfunção endotelial [5], a aderência de neutrófilos ao endotélio vascular [6], a formação de espécies reativas do oxigênio [27], as arritmias de reperfusão [15,27], o edema miocárdico [7]e a apoptose [6], podendo exigir mudança importante nos paradigmas da proteção miocárdica.

O fato do mecanismo protetor do pós-condicionamento não precisar ser iniciado antes do episódio isquêmico oferece várias oportunidades interessantes ao cirurgião cardiovascular. O mesmo pode ser utilizado em diversas situações: 1) depois de parada cardioplégica; 2) quando o precondicionamento for difícil ou impossível de se realizar; 3) em combinação com o precondicionamento; 4) durante quadro de isquemia aguda; 5) proteção de aloenxertos para transplantes cardíacos.

CONCLUSÃO

O pós-condicionamento isquêmico com três ciclos de reperfusão e isquemia, ambas com igual período de 10s, foi capaz de preservar a função contrátil no coração isolado de ratos submetidos a 20 min de isquemia e subseqüentes 20 min de reperfusão.

Artigo recebido em 4 de julho de 2008

Artigo aprovado em 15 de dezembro de 2008

Trabalho realizado na Fundação Cardiovascular São Francisco de Assis - Hospital ServCor - Belo Horizonte, MG, Brasil.

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Endereço para correspondência:

Bruno Botelho Pinheiro

Al. Dom Emanuel Gomes, 47 - Setor Marista

Goiânia, GO, Brasil CEP: 74175-040

Tel/Fax: (62) 3541-6756

E-mail:

bruno.pinheiro@sbccv.org.br

Datas de Publicação

Publicação nesta coleção
03 Jun 2009
Data do Fascículo
Mar 2009

Histórico

Aceito
15 Dez 2008
Recebido
04 Jul 2008

This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

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