Viscosuplementação

Resumos

With the aging of the world's population, the prevalence of agerelated diseases is continually increasing, especially osteoarthritis, the most common form of joint disease. In addition to its high prevalence, osteoarthritis has been correlated with high medical and social costs. Among the treatment methods, viscosupplementation (intra-articular injection of hyaluronic acid derivatives) has been gaining more prominence. The substances used are high molecular weight polysaccharides that, in addition to mechanical functions of weight distribution and joint lubrication, have anti-inflammatory properties and physical-chemical action on a variety of joint characteristics. These effects are directly proportional to the molecular weight and concentration of the drug used and any cross-links that may be present in the drug. Viscosupplementation is a simple procedure and can be performed in outpatient clinics. It provides benefits regarding pain and function, and also favorably alters the course of the disease, through quantitatively and qualitatively improving the joint cartilage. It has a good safety profile and favorable costeffectiveness relationship, and is indicated both for osteoarthritis cases and after an arthroscopic procedure.

Hyaluronic Acid; Hyaluronic Acid; Osteoarthritis

ARTIGO DE ATUALIZAÇÃO

Viscosuplementação

Márcia Uchôa de Rezende^I; Gustavo Constantino de Campos^II

^IMestre e Doutora em Ortopedia e Traumatologia pela FMUSP; Chefe do Grupo de Doenças Osteometabólicas do Instituto de Ortopedia e Traumatologia do HC/FMUSP - São Paulo, SP, Brasil

^IIAluno da Pós-Graduação da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, Disciplina de Ortopedia e Traumatologia - São Paulo, SP, Brasil

^{Correspondência}

RESUMO

Com o envelhecimento da população mundial, aumenta a cada dia a prevalência das doenças relacionadas à idade, com destaque para a osteoartrite, forma mais comum de doença articular e que, além da alta prevalência, relaciona-se a altos custos médicos e sociais. Dentre as modalidades de tratamento, a viscosuplementação, injeção intra-articular de derivados do ácido hialurônico, vem ganhando cada vez mais destaque. Trata-se de um polissacarídeo de alto peso molecular que possui, além das funções mecânicas de distribuição de peso e lubrificação, propriedades anti-inflamatórias e ação físico-química sobre diversos aspectos da articulação, sendo que tais efeitos são diretamente proporcionais ao peso molecular, concentração e presença de ligações cruzadas da droga utilizada. A viscosuplementação é procedimento simples e pode ser realizada ambulatorialmente. Traz benefício para dor e função, e também altera favoravelmente o curso da doença, melhorando quantitativamente e qualitativamente a cartilagem articular. Apresenta bom perfil de segurança e favorável relação custo-efetividade, sendo indicada tanto para osteoartrite quanto após um procedimento de artroscopia.

Descritores: Ácido Hialurônico/administração & dosagem; Ácido Hialurônico/uso terapêutico; Osteartrite

INTRODUÇÃO

A osteoartrite (OA), forma mais comum de doença articular, é uma patologia de origem multifatorial que leva à degeneração da cartilagem articular, afetandotodos os componentes da articulação. É um processo lento, progressivo e desabilitante, com alta prevalência na população adulta. Cerca de 40% dos indivíduos maiores que 65 anos no Reino Unido sofrem de sintomas associados com OA dos joelhos ou dos quadris⁽¹⁾.

Existem mais de 50 modalidades de tratamento para a gonartrite⁽²⁾. As principais opções de tratamento não cirúrgico incluem manejo farmacológico com analgésicos, anti-inflamatórios não hormonais (AINH)^(2,3), corticosteroides orais, drogas modificadoras da doença osteoartrite (DMDOA)⁽⁴⁾, destacando-se a glicosamina, a condroitina, extrato insaponificável de soja e de abacate e a diacereína; órteses^(5,6), acupuntura, terapia física, terapias de corpo e de mente^(2,7), injeções intra-articulares de corticosteroides⁽⁸⁾ e de ácido hialurônico (viscosuplementação)^(9,10).

VISCOSUPLEMENTAÇÃO

Propriedades

A viscosuplementação (VS) é a injeção de ácido hialurônico (AH) exógeno nas articulações diartrodiais, visando restaurar as propriedades reológicas do líquido sinovial, com objetivo mecânico, analgésico, anti-inflamatório e condroprotetor. O AH é um polissacarídeo de alta viscosidade naturalmente produzido pelas células B da membrana sinovial. Do ponto de vista bioquímico, é classificado dentro dos grupos dos glicosaminoglicanos (GAG's)⁽¹¹⁾. Comporta-se, sob condições fisiológicas, como um sal, sendo, portanto, também denominado de hialuronato de sódio, ou hialuronano⁽¹²⁾. Suas propriedades fisicoquímicas são determinadas por sua massa molecular e conformação espacial. As moléculas de alto peso molecular de AH se entrelaçam, formando uma solução de alta viscosidade, que serve tanto como lubrificante quanto como amortecedor de choques⁽¹³⁾.

Mecanismo de ação

A articulação osteoartrítica apresenta grande ativação dos sinoviócitos, que produzem várias citocinas e enzimas ligadas à doença, como a interleucina (IL)-ß1, IL-6, IL-8, TNF-alfa, metaloproteinases, aggrecanases e óxido nítrico (NO)⁽¹⁴⁾. O ácido hialurônico é um importante modulador, principalmente através da interação com receptores CD44 presente nos sinoviócitos fibroblast-like⁽¹⁵⁾. Portanto, além dos efeitos mecânicos de promover melhor distribuição de forças, diminuir a pressão pelo peso⁽¹⁶⁾ e recuperar as propriedades reológicas do líquido sinovial⁽¹⁷⁾, o ácido hialurônico também atua bioquimicamente, diminuindo a expressão gênica das citocinas e enzimas associadas à OA⁽¹⁴⁾, diminuindo a produção de prostaglandinas⁽¹⁸⁾ e a concentração intra-articular de metaloproteinases⁽¹⁹⁾. Sua presença estimula maior produção de AH pelo sinoviócito⁽²⁰⁾, tem efeito analgésico, diminuindo impulsos nervosos e a sensibilidade nas terminações dos nervos nociceptivos^(21,22), estabiliza a matriz cartilaginosa⁽²³⁾, estimula a proliferação de condrócitos, aumenta a produção de colágeno tipo 2 e agrecans pelo condrócito⁽²⁴⁾, além de diminuir a degradação do colágeno tipo 2⁽²⁵⁾.

Benefício estrutural

O efeito estrutural benéfico da VS é observado através de artroscopias second look, realizadas um ano após o início do tratamento, nas quais observou-se melhor aspecto visual da superfície articular em comparação com grupo placebo⁽²⁶⁾. Aumento do volume de cartilagem foi constatado através de exames de imagem, e biópsias realizadas antes e depois da VS evidenciaram, após seis meses, reconstituição da camada superficial, melhor qualidade da matriz e maior densidade de condrócitos, com maior número de organelas em seu interior⁽²⁷⁾. Foi observada diminuição da perda de espaço articular um ano após o procedimento, também em comparação ao grupo placebo⁽²⁸⁾. Do ponto de vista econômico é cada vez maior o número de trabalhos demonstrando que, se incorporada ao tratamento da OA de joelhos, a VS pode apresentar boa relação custo-efetividade, sendo inclusive capaz de retardar a realização de uma prótese total do joelho^(29-31).

Síntese

O AH exógeno é produzido por:

• Origem aviária: a partir de matéria-prima animal (crista de galo). Apresenta potencial alergogênico devido aos antígenos aviários. Produtos de origem aviária do mercado nacional: Polireumin^® e Synvisc^®; e

• Origem não aviária, ou fermentados: por bactérias (Streptococcus zooepidemicus) através da biofermentação. Menor potencial alergogênico. Produtos de origem não aviária do mercado nacional: Suplasyn^®, Fermathron^®, Orthovisc^®, Osteonil^® e Viscoseal^® .

Ainda a respeito de sua síntese, podemos classificar os ácidos hialurônicos em dois tipos:

• hialuronanos: cadeias de moléculas longas, extraídas da crista do galo ou por biofermentação, com peso molecular entre 0,5 e 1,8 x 10⁶Da (Polireumin^®, Suplasyn^® , Fermathron^®, Orthovisc^®, Osteonil^® e Viscoseal^®);

• hilano: molécula de hialuronano quimicamente modificada através de ligações cruzadas, com uma fase líquida de maior peso molecular (cerca de 6x10⁶Da) pela união de fitas longas de hialuronano por pontes cruzadas (cross-links) e uma porção sólida (peso molecular infinito) formada por presença ainda maior de pontes (Synvisc^®).

Peso molecular

Em relação ao peso molecular, apesar de todos os ácidos hialurônicos utilizados na ortopedia serem considerados de alto peso molecular, podemos classificar os produtos atuais em:

• "Baixo peso molecular", entre 0,5 e 1 x 10⁶Da, entre eles: Suplasyn^®, Polireumin^®, Fermathron^® e Suprahyal^®; "Peso molecular intermediário", entre 1 e 1,8 x 10⁶Da:

• Osteonil^®, Orthovisc^® e Viscoseal^®; e

• "Alto peso molecular", com 6x10⁶ Da: Synvisc^® . O peso molecular, a concentração e a presença de ligações cruzadas têm influência positiva nos resultados da viscosuplementação⁽³²⁾. O assunto, porém, ainda é controverso. A maioria dos trabalhos supracitados a respeito das funções físico-químicas protetoras do AH aponta para um efeito diretamente proporcional ao peso molecular. Porém, grande parte desses trabalhos são experiências in vitro, e alguns autores acreditam que o efeito in vivo não seria o mesmo, pois justamente o excessivo tamanho molecular (entre 1 e 6 x 10⁶Da) impediria o ácido hialurônico de passar do meio intra-articular para o meio intercelular, sendo assim incapaz de agir nos sinoviócitos e condrócitos⁽³³⁾. Segundo esses autores, produtos com peso molecular entre 0,5 e 1 x 10⁶Da teriam os melhores efeitos in vivo. No entanto, devido à grande heterogeneidade dos trabalhos, as principais revisões e guidelines não apontam vantagem de nenhum produto em relação ao outro^(2,9,10). Em relação à dor, pode-se afirmar com maior segurança que tanto os resultados in vitro quanto in vivo apontam para uma relação direta entre peso molecular e analgesia.

Indicações

A viscosuplementação é indicada no tratamento da osteoartrite, para a recuperação das propriedades reológicas do líquido sinovial, analgesia, melhora da função e regeneração da cartilagem articular, assim como após uma artroscopia.

Praticamente qualquer articulação osteoartrítica pode ser infiltrada. A grande maioria dos trabalhos diz respeito aos joelhos, mas a injeção intra-articular (IA) de AH também apresenta bons resultados nos quadris, ombros, tornozelos, cotovelos, mãos e pés^(34,35). A VS é realizada ambulatorialmente, e o regime de aplicação é bem estabelecido apenas para os joelhos, sendo ainda objeto de discussão para as outras articulações, nas quais a quantidade a ser aplicada e a frequência das aplicações irá depender das características do produto e da experiência do profissional.

Nos joelhos, o hylan G-F 20 é a única droga que permite aplicação única de 6ml (três ampolas de Synvisc Classic^® ou uma ampola de Synvisc One^®)⁽³⁶⁾. Já os hialuronanos devem ter uma ampola aplicada semanalmente, por três a cinco semanas, sendo que os melhores resultados encontrados na literatura referem-se a trabalhos que utilizaram o regime de uma aplicação semanal durante cinco semanas^(9,37). O hialuronato de sódio apresenta meia-vida intra-articular de 13 horas, enquanto a meia-vida do hylan G-F 20 é de 1,5 dia (fase líquida) e 8,8 dias (fase sólida), provavelmente devido à presença das ligações cruzadas, o que pode explicar a obtenção de bons resultados com apenas uma aplicação⁽³⁸⁾. Há um estudo aplicando três doses de um hialuronato com 1,3 x 10⁶ Da (15mg/ml - 2ml por ampola - Orthovisc^®) imediatamente pós-artroscopia, mostrando a melhora dos resultados da artroscopia pela injeção IA de AH⁽³⁹⁾. Porém, além do hylan G-F 20, nenhuma outra apresentação disponível no Brasil estudou o efeito da injeção de múltiplas doses em uma, duas ou três injeções semanais para realmente provar que pode ser injetado em uma única vez com resultados iguais ou superiores.

Por outro lado, a injeção IA de ácido hialurônico de dois milhões de Daltons diluídos em 10ml (Viscoseal^®) imediatamente após artroscopia mostrou que os resultados funcionais e de analgesia obtidos pela artroscopia eram mantidos mesmo após dois anos de artroscopia muito mais no grupo injetado do que no que fora apenas operado⁽⁴⁰⁾. A artroscopia lava o filme de ácido hialurônico que reveste e protege a camada superficial da cartilagem articular e alguns dias são necessários para a sinóvia voltar a produzir este ácido hialurônico de revestimento/proteção. A VS pós-artroscopia tem a função de repor este filme, além das propriedades analgésicas e anti-inflamatórias já citadas, diminuindo a dor inflamatória causada pela agressão cirúrgica. O cuidado principal aqui é o de fechar bem os portais artroscópicos, porque esta propriedade anti-inflamatória do AH injetado após a artroscopia vai inibir a resposta inflamatória de cicatrização e pode gerar uma fístula sinovial pelo portal artroscópico.

RESULTADOS

Os resultados clínicos da VS são relevantes e seu benefício já é bem estabelecido. As meta-análises e revisões sistemáticas comprovam sua eficácia, demonstrando significância estatística na comparação ao placebo, sendo que os melhores resultados da VS ocorrem entre a quinta e 13ª semanas. A VS também apresenta eficácia superior à da IA com corticosteroides, principalmente a partir da quinta semana. Nas quatro primeiras semanas não há superioridade, provavelmente devido à ação rápida e potente dos corticosteroides que atuam paralisando diretamente a atividade inflamatória da articulação, enquanto o ácido hialurônico tem papel considerado mais "modulador". Os benefícios da infiltração com corticosteroides, no entanto, desaparecem após duas a quatro semanas, e a partir da quinta semana já ocorre diferença estatisticamente significante em favor da VS, podendo seu benefício durar de seis meses até dois anos. Sabe-se que a associação das drogas, ou seja, a infiltração de corticosteroides juntamente com ácido hialurônico, melhora os resultados iniciais da VS⁽⁴¹⁾. Sabe-se também que alivia mais a dor que o uso de acetaminofeno e tem efeito de tratamento semelhante ao uso de inibidores da COX2 (do ponto de vista de analgesia)^(42,43).

Sabe-se que os pacientes que mais se beneficiarão com este tratamento são aqueles cuja doença é inicial (menor grau de OA) e que utilizam mais ativamente as articulações. A lavagem articular prévia melhora os resultados⁽⁴⁴⁾, assim como respeitar corretamente o regime de aplicação conforme o tipo de AH utilizado. O posicionamento intra-articular da agulha no momento da infiltração é fundamental, sendo a injeção do medicamento fora do interior da articulação aventada como a principal causa de maus resultados. Os efeitos adversos poderão ocorrer em cerca de 4,2% dos pacientes, e apresentam-se como derrame, artralgia, calor e eritema articular⁽⁴⁵⁾. Nestes casos, o tratamento, como em qualquer crise aguda de artrite, deve ser feito com gelo, repouso, elevação do membro e uso de medicação anti-inflamatória se não houver contraindicação. Se for necessário, pode-se puncionar a articulação. A análise do líquido sinovial irá confirmar que não se trata de infecção. Após o controle da reação alérgica/inflamatória, fica o efeito da viscosuplementação. A pseudo-sepsis, isto é, uma sinovite asséptica exuberante, com calor e grande derrame articular, que pode acontecer após a infiltração, aparentemente é mais frequente com a infiltração de hilano e com a de hialuronano de origem aviária. Não se sabe se devido às ligações cruzadas do hilano, ou a uma reação alérgica às proteínas do galo. Mas, sem dúvida, as outras complicações estão mais relacionadas à infiltração não intra-articular do ácido hialurônico.

CONSIDERAÇÕES FINAIS

É fundamental ter em mente que o tratamento da OA não é escalonado e sim multimodal. As causas da OA devem ser identificadas, bem como a gravidade. Desvios mecânicos devem ser corrigidos. Medicamentos não compensam o desvio de eixo. O paciente deve ser educado sobre sua doença e estimulado a assumir um comportamento ativo no seu tratamento. A doença não tem cura, mas tem controle pela dieta, exercícios físicos, uso de órteses, e a administração de medicamentos. O tratamento habitual da OA é melhorado pela adição da viscosuplementação e é custoefetivo. Não sabemos se há um produto melhor, mas sabemos que há produtos de características diferentes. Acreditamos ser importante que o médico conheça o ácido hialurônico que pretende utilizar, respeitando as suas características, e ter em mente quais são os seus objetivos (analgesia, condroproteção, praticidade, segurança), para otimizar ao máximo a viscosuplementação. Em 2012 deve ser apresentado um estudo nacional mostrando que a viscosuplementação é custoefetiva também no Brasil.

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Trabalho recebido para publicação: 19/09/2011, aceito para publicação: 22/09/2011.

Os autores declaram inexistência de conflito de interesses na realização deste trabalho

Trabalho realizado no Grupo de Doenças Osteometabólicas do IOT-HC-FMUSP

Este artigo está disponível online nas versões Português e Inglês nos sites: www.rbo.org.br e www.scielo.br

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  20 Jul 2012
• Data do Fascículo
  Abr 2012

Histórico

• Recebido
  19 Set 2011
• Aceito
  22 Set 2011