Níveis plasmáticos/séricos do óxido nítrico em pacientes com esquizofrenia: uma revisão sistemática e metanálise

Resumos

For the last 40 years, schizophrenia has been considered to be the result primarily of a dysfunction in brain dopaminergic pathways. In this review, it is described and discussed findings concerning nitric oxide-mediated neurotransmission in schizophrenia. Studies were searched in PubMed, SciELO, and LILACS using the terms schizophrenia and nitric oxide plasma levels or nitric oxide serum levels, with no time limit. The reference lists of selected articles were also hand-searched for additional articles. From 15 potential reports, 10 were eligible to be included in the review and meta-analysis. These studies included a total of 505 patients with schizophrenia and 339 healthy volunteers. No significant difference was found between patients and healthy controls regarding total nitrite plasma/serum levels (effect size g = 0.285, 95%CI = -0.205 to 0.774, p = 0.254). However, when studies with patients under antipsychotic treatment were examined separately, there was a significant difference between patients and healthy volunteers (effect size g = 0.663, 95%CI = 0.365 to 0.961, p < 0.001), showing that patients under treatment have higher levels of plasma/serum nitric oxide than controls. These results suggest that antipsychotics increase nitric oxide plasma/serum levels and that the nitrergic pathway would be a fertile target for the development of new treatments for patients with schizophrenia.

Nitric Oxide; Schizophrenia; Psychosis; Plasma levels; Serum levels; Meta-analysis; Systematic review

ARTIGO

Níveis plasmáticos/séricos do óxido nítrico em pacientes com esquizofrenia: uma revisão sistemática e metanálise

João Paulo Maia-de-Oliveira^I,V,VI; Clarissa Trzesniak,^I,II,VI; Irismar R. Oliveira^III,VI; Matthew J. Kempton^II; Tatiana M. N. de Rezende^I,VI; Sandro Iego^III; Glen B. Baker^IV; Serdar M. Dursun^IV João Paulo Machado-de-Sousa^I; Jaime E. C. Hallak^I,VI

^IDepartamento de Neurociências e Ciências do Comportamento, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo (USP), Ribeirão Preto (SP), Brasil; Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia (INCT), Medicina Translacional, Brasil

^IIDepartamento de Estudos sobre Psicose, Instituto de Psiquiatria, King's College, London, RU

^IIICentro de Estudos e Tratamento dos Transtornos Afetivos, Universidade Federal da Bahia (UFBA), Salvador (BA), Brasil

^IVDepartamento de Psiquiatria, University of Alberta, Edmonton, Canadá

^VDepartamento de Medicina Clínica, Universidade Federal do Rio Grande do Norte (UFRN), Natal, Brasil

^VINúcleo de Apoio à Pesquisa em Neurociência Aplicada (NAPNA), Brasil

^{Correspondência para}

RESUMO

Durante os últimos 40 anos, a esquizofrenia foi considerada, principalmente, como o resultado de disfunções dopaminérgicas no cérebro. Esta revisão descreve e discute algumas descobertas sobre a neurotransmissão mediada pelo óxido nítrico na esquizofrenia. A busca foi feita nas bases PubMed, SciELO e LILACS usando-se os termos schizophrenia e nitric oxide plasma levels ou nitric oxide serum levels, sem limites de tempo. As listas de referências dos artigos selecionados foram examinadas em busca de outras publicações pertinentes. Dentre 15 artigos passíveis de serem incluídos, 10 preenchiam os critérios estabelecidos para a revisão e metanálise. Esses estudos incluíram 505 pacientes com esquizofrenia e 339 voluntários saudáveis. Não foram encontradas diferenças significativas entre pacientes e voluntários saudáveis quanto aos níveis plasmáticos de nitrito total (effect size g = 0,285, IC 95% = -0,205 a 0,774, p = 0,254). No entanto, o exame separado dos estudos envolvendo pacientes em tratamento antipsicótico apresentou diferenças significativas entre pacientes e voluntários saudáveis (effect size g = 0,663, IC 95% = 0,365 to 0,961, p < 0,001), demonstrando que pacientes em tratamento possuem níveis plasmáticos mais altos de óxido nítrico. Esses resultados sugerem que os antipsicóticos podem aumentar os níveis plasmáticos de óxido nítrico e que a via nitrérgica (e sua estimulação) constituiria um alvo propício para o desenvolvimento de novos tratamentos para pacientes com esquizofrenia.

Descritores: Óxido nítrico; Esquizofrenia; Psicose; Níveis plasmáticos; Níveis séricos; Metanálise; Revisão sistemática.

Introdução

A esquizofrenia é uma doença devastadora que atinge cerca de 1% da população ao longo da vida. Os indivíduos geralmen te são afetados entre o fim da adolescência e o início da vida adulta e o curso da esquizofrenia é crônico e debilitante.¹

Pelos últimos 40 anos, a esquizofrenia vem sendo considerada, principalmente, o resultado de disfunções dopaminérgicas no cérebro.² No entanto, as drogas antipsicóticas que atuam como antagonistas dos receptores de dopamina tem se provado efetivas em tratar apenas alguns dos sintomas da esquizofrenia.

Pesquisas recentes sugerem que a hipoatividade de um subtipo do receptor glutamatérgico, o receptor N-metil-Dasparato (NMDA), pode estar envolvida na esquizofrenia.^3,4 Uma das evidências em favor dessa hipótese advém da síndrome psicótica gerada pelos antagonistas do receptor NMDA. Esse modelo farmacológico é o que reproduz melhor os sintomas da esquizofrenia, uma vez que induz tanto sintomas positivos quanto negativos comumente observados na doença.^5-8 No entanto, pesquisas sobre os agonistas do receptor NMDA para o tratamento da esquizofrenia tem produzido resultados inconsistentes,⁹ consequência do down-regulation dos receptores NMDA.¹⁰

Dessa forma, pesquisadores têm sugerido a possível impli cação do óxido nítrico (NO) na fisiopatologia da esquizofrenia e de outras doenças psiquiátricas, tais como o transtorno bipolar e a depressão.^11,12

O NO é um gás com uma química singular, que teve comprovada a influência sobre a liberação de neurotransmissores, a aprendizagem, a memória e o neurodesenvolvimento. Além disso, surgiram questionamentos a respeito da importância do papel NO na maturação de neurônios e na sinaptogênese. A ativação dos receptores NMDA pelo glutamato resulta em influxo do cálcio na célula, que se liga à calmodulina e estimula a enzima óxido nítrico sintase neuronal (nNOS) a produzir NO no sistema nervoso. O NO ativa a guanilato ciclase, que eleva os níveis do segundo mensageiro, o GMP cíclico (monofosfato guanosina cíclico). Demonstrou-se que essa "via NMDA-NO-GMP cíclico" modula a liberação de neurotransmissores, tais como o glutamato e a dopamina. Embora a direção das anormalidades nessa via ainda esteja sendo debatida, ela tem sido repetidamente implicada na esquizofrenia e talvez o desenvolvimento de drogas que atuem mais adiante aos receptores NMDA - como no NO, por exemplo - possa evitar o problema de down-regulation desses receptores.¹²

Nesta revisão são descritos estudos empíricos disponíveis na literatura que analisaram o papel de NO na esquizofrenia ao examinar os níveis plasmáticos/séricos do NO em pacientes diagnosticados com esse transtorno.

Métodos

A busca foi feita nas bases PubMed, SciELO e LILACS usando-se os termos schizophrenia e nitric oxide plasma levels ou nitric oxide serum levels, sem limites de tempo. As listas de referências dos artigos selecionados também foram examinadas em busca de outras publicações pertinentes.

Para serem incluídos na análise, os estudos deveriam atender aos seguintes critérios: 1) ser publicado em qualquer língua; 2) incluir pacientes com esquizofrenia diagnosticada de acordo com os critérios de DSM-IV-TR (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders - fourth edition, text revision); 3) apresentar um grupo comparativo de sujeitos saudáveis; 4) medir os níveis plasmáticos (ou séricos) de nitrito total para avaliar indiretamente os níveis plasmáticos de NO.

Como a molécula de NO é muito instável e tem a meia vida curta, a detecção de NO em sua forma nativa é extremamente difícil.¹³ Em solução aquosa, o NO reage com o oxigênio molecular e se acumula no plasma/soro como os íons nitrito (NO-2) e nitrato (NO-3). Esses íons podem ser medidos em fluidos biológicos e têm sido usados como correlatos dos níveis de NO.¹⁴ Na maioria dos estudos, os níveis plasmáticos/séricos de metabólitos de NO são representados como nitrito total (nitrito + nitrato) após a conversão de nitrato em nitrito.¹⁵

Dentre os estudos analisados nesta revisão, 80% investigaram a diferença nos níveis plasmáticos de nitrito total entre pacientes com esquizofrenia e voluntários saudáveis, enquanto os 20% restantes investigaram as diferenças dos níveis séricos de nitrito total entre os dois grupos. Dada a considerável concordância quanto à equivalência entre as concentrações séricas e plasmáticas de certas drogas, e supondo que o mesmo é verdadeiro para NO,¹⁶ decidimos analisar estudos usando plasma e soro como um único grupo.

Quatro estudos mediram os níveis de nitrito total dos pacientes em dois momentos - antes e depois do tratamento com antipsicóticos.^17-20 Nesses casos, optou-se por trabalhar com as medidas obtidas antes do tratamento com antipsicóticos, de modo a garantir a equivalência aos resultados dos outros estudos.

Para selecionar estudos potencialmente relevantes, três revisores independentes, (JPMO, SI e CT) examinaram os resumos identificados na busca feita na literatura usando os critérios de inclusão previamente definidos. Discordâncias em qualquer estágio eram resolvidas através de consenso. Os estudos inclusos na revisão estão resumidos na Tabela 1, que também descreve as características sociodemográficas das amostras em cada estudo.

As análises estatísticas foram feitas com STATA 10.1 (StataCorp, College Station, Texas) usando o comando METAN. Para cada estudo, odds ratios e intervalos de confiança de 95% foram calculados. Foi usado um modelo de efeitos randômicos que classificou os estudos de acordo com suas variâncias inversas e gerou o odds ratio e o intervalo de confiança correspondente.

A variabilidade entre os estudos dentre os tamanhos de efeito da variabilidade total da população, isto é, a heterogeneidade, foi avaliada formalmente, por meio da aplicação do teste q de Cochran para a homogeneidade²¹ e, informalmente, por meio da avaliação da medida descritiva de inconsistência independente de tamanho da amostra I2.²² O índice I2 mostra a porcentagem da variabilidade total em um conjunto de da variabilidade total devida à verdadeira heterogeneidade, ou seja, a variabilidade entre os estudos.²³ Por exemplo, uma metanálise com I2 = 0 significa que toda a variabilidade das estimativas do tamanhos de efeito é devida ao erro de amostragem nos estudos. Por outro lado, uma metanálise com I2 = 50 significa que metade da variabilidade total entre os tamanhos de efeito é causada não por erros de amostragem, mas por heterogeneidade verdadeira entre os estudos. Higgins et al.²² propuseram uma classificação experimental dos valores de I2 com o propósito de auxiliar a interpretar magnitude. Assim, as porcentagens de cerca de 25% (I2 = 25), 50% (I2 = 50) e 75% (I2 = 75) indicariam baixa, média e alta heterogeneidade, respectivamente.

Viés de publicação

Foi usado o teste de regressão de Egger, que é um método formal para avaliar o viés de publicação,²⁴ implementado com a função METABIAS do STATA.

Metarregressão

Os efeitos da duração média da doença sobre os níveis plasmáticos de nitrito total foram avaliados de acordo com um modelo de metarregressão de efeitos randomizados usando o comando METAREG²⁵ do STATA. A opção padrão usando a máxima probabilidade residual (REML) foi selecionada.

Análise de sensibilidade

Para testar o quão expressivos eram os resultados em relação às variações na metodologia de metanálise, examinou-se o efeito de exclusão dos dois estudos que avaliaram os níveis séricos de NO em vez dos níveis plasmáticos de NO.^17,26

Resultados

A busca gerou artigos, dos quais 10 atendiam aos ctritérios para esta metanálise. Um estudo foi excluído por causa da presença de sujeitos que apresentavam a doença havia menos de seis meses. Com base nos critérios de diagnóstico de DSM-IV-TR, são necessários pelo menos seis meses de sintomas da doença para se diagnosticar a esquizofrenia.²⁷ Quatro artigos foram excluídos porque mediam níveis de metabólitos individuais de NO, em vez dos níveis de nitrito total.^28-31 Assim, 10 estudos forneceram dados comparativos dos pacientes versus controles (Tabela 1).

Dentre os 10 estudos analisados nesta revisão, todos investigaram as diferenças quanto aos níveis plasmáticos/ séricos de nitrito total entre pacientes com esquizofrenia e voluntários saudáveis. Os níveis plasmáticos/séricos de nitrito total variaram de 3,37 ± 2,27 µmol/L²⁰ a 69,2 ± 13,2 µmol/L³² em voluntários saudáveis e de 1,85 ± 0,70 µmol/L²⁰ a 102,8 ± 34,7 µmol/L³² em pacientes com esquizofrenia.

Conforme mostrado na Figura 1, não foi encontrada di ferença significativa entre pacientes e controles saudáveis quanto às concentrações plasmáticos/séricas de nitrito total (effect size g = 0,285, IC 95% = -0,205 para 0,774, p = 0,254). Foi encontrada heterogeneidade entre os estudos (I2 = 90,8%, Q = 98,22, p < 0,001), mas não houve indícios de viés de publicação (p = 0,466). A análise de metarregressão mostrou um efeito moderado significativo da duração média da doença (sete estudos; r = 0,153; p = 0,005).

Quando os estudos com pacientes sem uso de medicação foram avaliados separadamente (Figura 2), não foi encontrada diferença significativa entre pacientes e controles saudáveis quanto às concentrações plasmáticos/séricas de nitrito total (effect size g = -0,109, IC 95% = -0,856 para 0,637, p = 0,774). Houve heterogeneidade entre os estudos (I2 = 90,7%, Q = 43,01, p < 0,001), mas não houve indícios de viés de publicação (p = 0,066). A análise da metarregressão não mostrou efeito de duração da doença (quatro estudos; r = 0,147; p = 0,057).

No entanto, quando examinamos apenas os estudos com pacientes em tratamento (Figura 3), houve diferença significativa entre os pacientes e os voluntários saudáveis (effect size g = 0,663, IC 95% = 0,365 para 0,961, p < 0,001), mostrando que os pacientes em tratamento com antipsicóticos apresentam níveis plasmáticos/séricos de nitrito total mais altos do que os controles. Foi encontrada heterogeneidade moderada entre os estudos (I2 = 56,0%, Q = 9,10, p = 0,059) e não houve indício de viés de publicação (p = 0,819). As análises de metarregressão não mostraram interações significativas.

Todos os resultados desta metanálise permaneceram os mesmos quando foram excluídos os dois estudos que trabalharam com níveis séricos de NO:^17,26 todos os estudos (effect size g = 0,209, IC 95% = -0,377 para 0,795, p = 0,484); estudos com indivíduos sem uso de medicação (effect size g = -0,378, IC 95% = -1,071 para 0,316, p = 0,286); e estudos com indivíduos em tratamento (effect size g = 0,765, IC 95% = 0,482 para 1,048, p = 0,000).

Discussão

A neurobiologia da esquizofrenia é caracterizada por anormalidades em vias de neurotransmissão, incluindo o glutamato, GABA (ácido gama-aminobutírico) e dopamina.^3,33 A ativação dos receptores NMDA resulta em influxo de cálcio na célula, que estimula a nNOS a produzir NO, que, por sua vez, ativa a guanilato ciclase, resultando em produção elevada de GMP cíclico. A disfunção na via "NMDA-NO-GMP cíclico" tem sido relacionada com a esquizofrenia.^34,35

Como a direção das anormalidades nessa via ainda está sendo debatida, nesta metanálise tentamos entender melhor o papel de NO em pacientes com esquizofrenia ao investigar se havia diferenças nas concentrações plasmáticos/séricas (como refletidas pelo nitrito total) entre indivíduos com esquizofrenia e controles saudáveis.

Dentre os 10 estudos selecionados, não houve diferenças significativas quanto aos níveis plasmáticos/séricos de nitrito total entre o grupo de pacientes e o grupo controle. Essa descoberta pode ser explicada pela presença de alguns estudos com resultados aparentemente contraditórios. Sete dos 10 manuscritos encontrados verificaram um aumento dos níveis de nitrito total em pacientes,^{17,18,26,32,36-38} enquanto os três restantes verificaram o oposto.^1,9,20,39 É interessante observar que todos esses estudos mostraram resultados significativos. Provavelmente, esse é o motivo pelo qual foi detectada heterogeneidade entre os estudos. Variações metodológicas entre os estudos podem ser a explicação para essa discrepância. Por exemplo, a duração da doença poderia ser um fator relevante para os níveis de NO, dados os possíveis mecanismos adaptativos relacionados à evolução dos sintomas. Sete dos 10 estudos fizeram referência à duração da doença no grupo dos pacientes e a análise de metarregressão mostrou um efeito moderado significativo da duração média da doença, apresentando uma correlação positiva entre essa e os níveis de NO. Sob esse aspecto, há dois estudos na literatura que mediram níveis metabólicos de NO durante o primeiro episódio de esquizofrenia. Em 1996 Das et al. verificaram baixos níveis plasmáticos de nitrato em pacientes em primeiro episódio, e em 2004 Ramirez et al.⁴⁰ relataram baixas concentrações de nitrito e nitrato no líquido cefalorraquidiano dos pacientes em primeiro episódio.^28,40 Estudos com pacientes de primeiro episódio e com um delineamento longitudinal são propensos a favorecer um melhor entendimento da relação entre a duração da doença e os níveis de NO. Por exemplo, estudos que meçam os níveis séricos de NO poderiam gerar correlações entre os níveis de NO e as diferentes fases de esquizofrenia.

O uso de antipsicóticos por pacientes pode influenciar os resultados desses estudos. Quando os cinco estudos com pacientes sem uso de medicação foram avaliados, nenhuma diferença significativa quanto às concentrações plasmáticos/séricas de nitrito total foi encontrada entre os pacientes e os controles saudáveis. No entanto, quando examinamos apenas os cinco estudos com pacientes sob tratamento com antipsicóticos, foi encontrada uma diferença significativa entre os pacientes e os voluntários saudáveis, o que demonstra que pacientes que usam antipsicóticos têm níveis plasmáticos/séricos de NO mais altos do que os controles. Em 1996 Das et al. encontraram uma diminuição dos níveis plasmáticos de nitrato em pacientes com primeiro episódio de esquizofrenia que também nunca haviam sido tratados.²⁸ Além disso, um estudo no qual os pacientes ficaram um período maior sem ingerir antipsicóticos antes do início dos testes (sem uso de medicamento por pelo menos quatro semanas) relatou uma diminuição dos níveis plasmáticos de nitrito total no grupo dos pacientes e que o tratamento com duração de seis semanas usando a risperidona como antipsicótico aumentou esses níveis com correlação na resposta clínica. Foram encontradas e comparadas alterações significativas dos níveis plasmáticos de nitrito entre o período basal e o fim do tratamento no grupo de pacientes, entre 37 que responderam ao tratamento (> 30% de melhoria na pontuação da PANSS [Positive and Negative Syndrome Scale]) e os 18 que não responderam ao tratamento. Entre os que responderam, os níveis plasmáticos de nitrito total depois do tratamento aumentaram significativamente quando comparados à linha de base. No entanto, não houve alterações significativas entre os que não responderam. Os autores sugeriram que a melhora dos sintomas psiquiátricos pode ser devido à normalização parcial de uma deficiência de NO após o tratamento.¹⁹ Por fim, três artigos relataram um aumento dos níveis do líquido cefalorraquidiano do GMP cíclico em pacientes com esquizofrenia após o tratamento com antipsicóticos.^41-43 Conforme observado anteriormente, o mecanismo de ação de NO envolve o aumento das concentrações de GMP cíclico por meio da ativação de guanilato ciclase solúvel.

Como o plasma e o soro não são a mesma coisa, a decisão de analisar em conjunto os estudos que quantificaram os níveis séricos e plasmáticos de NO poderia gerar um fator de confusão neste estudo. Todavia, a análise de sensibilidade indicou que essa decisão não afetou os resultados principais desta metanálise. Todos os resultados da metanálise permaneceram os mesmos quando os dois estudos que avaliaram os níveis séricos de NO foram excluídos.

É fundamental que os futuros estudos sejam mais cuidadosos com o controle de possíveis fatores de confusão conhecidos por serem relevantes na esquizofrenia. Sob esse aspecto, estudos bem delineados devem levar em consideração variáveis como duração e estágio da doença, o subtipo de esquizofrenia, o uso de tabaco e o tratamento com antipsicóticos.⁴⁴ Ainda, novos estudos deveriam examinar possíveis correlações entre a intensidade e a qualidade dos sintomas (conforme medições em escalas como a PANSS), o estágio da doença e os níveis plasmáticos/séricos de NO em pacientes esquizofrênicos.

Conclusão

Foi encontrada elevada heterogeneidade entre os estudos, o que poderia ser responsável pela descoberta da metanálise de que não há diferenças significativas entre o grupo de pacientes e o grupo controle quanto aos níveis plasmáticoséricos de nitrito total. Havia estudos que apresentavam resultados aparentemente contraditórios, que poderiam ser divididos em dois grupos: um sugerindo um aumento dos níveis plasmáticos/séricos de nitrito total em pacientes, quando comparados a voluntários saudáveis e um que apoia uma possível diminuição de tais níveis. É, portanto, provável que os resultados de um grupo tenham sido anulados pelos do outro.

Uma das descobertas desta revisão foi uma correlação positiva entre a duração da doença e os níveis de NO. Em outras palavras, quanto mais longa a doença, maiores são os níveis de NO nos pacientes. Especulamos que isso poderia ser explicado por diferenças fisiopatológicas entre as fases aguda e crônica da esquizofrenia, bem como pelo uso de medicações ao longo do curso da doença.

Finalmente, verificou-se que pacientes em tratamento com antipsicóticos apresentam níveis mais altos de metabólitos de NO do que os controles. Essa descoberta pode estar relacionada a um possível estímulo da via nitrérgica por essas drogas. Acreditamos que essa via constitui um alvo propenso ao desenvolvimento de novos tratamentos para pacientes com esquizofrenia.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  17 Jan 2013
• Data do Fascículo
  Out 2012

Histórico

• Recebido
  07 Out 2011
• Aceito
  29 Fev 2012