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Novos alvos moleculares para tomografia por emissão de pósitrons (PET) e tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT) em doenças neurodegenerativas

Resumos

A fisiopatologia das doenças neurodegenerativas (DN), tais como a doença de Alzheimer (DA) e a doença de Parkinson (DP), ainda não é completamente compreendida. No entanto, nos últimos anos, houve grandes avanços em termos do conhecimento sobre proteínas intra e extracelulares, tais como beta-amiloide (Aβ), α-sinucleína, proteína tau e marcadores neuroinflamatórios, que podem ter sua função ou expressão prejudicada na DA, DP ou em outras DN. Progressos recentes nas técnicas de tomografia por emissão de pósitrons (PET) e tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT) permitem hoje em dia a identificação não invasiva de tais alvos moleculares in vivo. Este artigo resume descobertas recentes de estudos de PET e SPECT cerebral usando esses alvos moleculares inovadores e discute o papel potencial dessas técnicas no campo do desenvolvimento de novos medicamentos para as DN, bem como futuras aplicações clínicas em relação ao diagnóstico diferencial e monitoramento da progressão dessas doenças.

Tomografia por emissão de pósitrons; Tomografia computadorizada por emissão de fóton único; Doenças neurodegenerativas; Neuroinflamação; Metabolismo lipídico cerebral


The pathophysiology of neurodegenerative diseases (ND) such as Alzheimer's disease (AD) and Parkinson's disease (PD) has not yet been completely elucidated. However, in the past few years, there have been great knowledge advances about intra-and extracellular proteins that may display impaired function or expression in AD, PD and other ND, such as amyloid beta (Aβ), α-synuclein, tau protein and neuroinflammatory markers. Recent developments in the imaging techniques of positron emission tomography (PET) and single photon emission computed tomography (SPECT) now allow the non-invasive tracking of such molecular targets of known relevance to ND in vivo. This article summarizes recent findings of PET and SPECT studies using these novel methods, and discusses their potential role in the field of drug development for ND as well as future clinical applications in regard to differential diagnosis of ND and monitoring of disease progression.

Positron emission tomography; Single photon emission tomography; Neurodegenerative diseases; Neuroinflammation; Brain lipid metabolism


ARTIGO

Novos alvos moleculares para tomografia por emissão de pósitrons (PET) e tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT) em doenças neurodegenerativas

Marcel BenadibaI,II,III; Gert LuurtsemaI; Lauro Wichert-AnaIII,IV; Carlos Alberto BuchpigelIII,V; Geraldo Busatto FilhoII,III

IDepartamento de Medicina Nuclear e Imagem Molecular, University Medical Center Groningen, University of Groningen, Groningen, Holanda

IILaboratório de Neuroimagem Psiquiátrica (LIM 21), Departamento de Psiquiatria, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, Brasil

IIINúcleo de Apoio à Pesquisa em Neurociência Aplicada (NAPNA), Brasil

IVDepartamento de Medicina Interna, Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, SP, Brasil

VCentro de Medicina Nuclear, Departamento de Radiologia, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP, Brasil

Correspondência para Correspondência para: Prof. Dr. Geraldo Busatto Filho. Rua Dr. Ovídio Pires de Campos, s/nº - 2º andar CMN - Centro de Medicina Nuclear; CEP 05403-010, São Paulo, SP, Brasil Telefone: (+5511) 2661-8132; Fax: (+5511) 3082-1015 E-mail: labbneuro@hcnet.usp.br

RESUMO

A fisiopatologia das doenças neurodegenerativas (DN), tais como a doença de Alzheimer (DA) e a doença de Parkinson (DP), ainda não é completamente compreendida. No entanto, nos últimos anos, houve grandes avanços em termos do conhecimento sobre proteínas intra e extracelulares, tais como beta-amiloide (Aβ), α-sinucleína, proteína tau e marcadores neuroinflamatórios, que podem ter sua função ou expressão prejudicada na DA, DP ou em outras DN. Progressos recentes nas técnicas de tomografia por emissão de pósitrons (PET) e tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT) permitem hoje em dia a identificação não invasiva de tais alvos moleculares in vivo. Este artigo resume descobertas recentes de estudos de PET e SPECT cerebral usando esses alvos moleculares inovadores e discute o papel potencial dessas técnicas no campo do desenvolvimento de novos medicamentos para as DN, bem como futuras aplicações clínicas em relação ao diagnóstico diferencial e monitoramento da progressão dessas doenças.

Descritores: Tomografia por emissão de pósitrons; Tomografia computadorizada por emissão de fóton único; Doenças neurodegenerativas; Neuroinflamação; Metabolismo lipídico cerebral.

Introdução

A tomografia por emissão de pósitrons (PET) e a tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT) são técnicas de imagem in vivo que permitem a identificação não invasiva de processos fisiopatológicos do cérebro subjacentes a diversos transtornos psiquiátricos e neurológicos. Essas técnicas também foram usadas com sucesso em vários aspectos do desenvolvimento das drogas, incluindo a compreensão do mecanismo de ação de agentes farmacológicos no sistema nervoso central (SNC), os regimes de dose e os limiares para a resposta clínica e o surgimento de efeitos colaterais.1

Nas últimas décadas, vários estudos mostraram que os métodos de PET e SPECT podem mapear com segurança processos neuroquímicos de interesse no cérebro, incluindo a densidade e a afinidade dos receptores pós-sinápticos como dopamina, serotonina e outros; de receptores pré-sinápticos desses neurotransmissores; de precursores como a L-DOPA e de enzimas que degradam os neurotransmissores. Tal abordagem tem fornecido informações bastante úteis sobre as anormalidades neuroquímicas envolvidas nos transtornos psiquiátricos e neurológicos, assim como auxiliado a elucidar o mecanismo de ação dos agentes farmacológicos comumente usados para tratar essas doenças.

Mais recentemente, os avanços tecnológicos possibilitaram o uso das técnicas de PET e SPECT para investigar uma série de outras proteínas intra e extracelulares que possam mostrar funções ou expressões prejudicadas nas doenças cerebrais. Tais avanços transformaram o uso neurológico e psiquiátrico de PET e SPECT: de obtenção de imagem com função estritamente neuroquímica para um perfil de aplicações muito mais flexível e abrangente, que proporciona conhecimento sobre os mecanismos cerebrais moleculares que possam se aproximar da essência fisiopatológica dos transtornos neurológicos e psiquiátricos do que as transformações superficiais de neurotransmissores.

Uma das mais promissoras aplicações dos novíssimos métodos de PET e SPECT se refere à investigação de aspectos fisiopatológicos de doenças neurodegenerativas (DN). Isso é de extrema importância, dada a grande prevalência de DN, tais como a doença de Alzheimer (DA) e a doença de Parkinson (DP), na terceira idade, bem como o fato de um conhecimento maior acerca da fisiopatologia dessas doenças poder auxiliar o desenvolvimento de novos tratamentos farmacológicos capazes de interferir no substrato molecular dessas patologias. Levando essas questões em consideração, esta revisão vai focar nas perspectivas para novos traçadores de PET e SPECT, desenvolvidos para permitir o mapeamento de mecanismos intra e extracelulares de particular relevância para DA, DP e outras DN.

Imagem molecular do cérebro com pet e spect: princípios básicos

Para permitir uma visualização e caracterização eficientes, além de medidas quantitativas de processos biológicos relevantes no cérebro, as técnicas de PET e SPECT demandam o desenvolvimento de sondas que podem ser marcadas com um isótopo emissor de pósitron (no caso de PET) ou isótopo emissor de fóton (no caso de SPECT). É importante ressaltar que, por causa da resolução espacial limitada, é normalmente necessário o uso de tomografia computadorizada (TC) ou de imagem por ressonância magnética (IRM). Com o uso de software especial, as técnicas funcionais e estruturais podem ser facilmente mescladas por meio da criação de imagens paramétricas. No entanto, o desenvolvimento de sistemas híbridos em que as técnicas funcionais estão completamente integradas aos métodos estruturais da estrutura também ajudou a atenuar a falta de resolução anatômica de PET e SPECT. Essas imagens paramétricas fornecem informações anatômicas e funcionais, permitindo a identificação de regiões que exibem diferenças na captação de compostos marcados. De qualquer forma, os radioisótopos mais empregados para se marcar as sondas de PET são carbono-11 (11C) e flúor-18 (18F), diferindo basicamente quanto à meia-vida e energia máxima. O primeiro (11C) deve ser produzido por um cíclotron local situado próximo ao equipamento de imagem de PET por causa da meia-vida física muito curta (20 minutos). No entanto, a meia-vida mais longa de 18F (110 minutos) permite a entrega de ligantes marcados com 18F para uma lista maior de equipamentos de PET localizados na mesma cidade ou, até mesmo, em cidades vizinhas. Para imagens de SPECT, as sondas podem ser marcadas com iodo-123 (123I) ou tecnécio-99m (99mTc);2 esses isótopos possuem meia-vida muito mais longa do que os usados na imagem de PET e evitam a necessidade de um cíclotron próximo.

Tendo atravessado a barreira hematoencefálica (BBB) após a injeção intravenosa, o composto marcado por radionuclídeos se acumula em determinadas partes do cérebro, dependendo do processo biológico investigado. Tanto a PET quanto a SPECT são equipadas com detectores distintos de radiação colocados próximos à cabeça, após a injeção de radioligantes. Os dados coletados pelos detectores são transformados para gerar mapas tomográficos tridimensionais que mostram a distribuição regional da radioatividade emitida pelo cérebro. De modo a ser adequado para a imagem do cérebro in vivo com PET ou SPECT, um composto radiofarmacêutico (também chamado de radiotraçador, devido à dose subfarmacológica) precisa ser capaz de se ligar especificamente ao seu alvo (potencial de ligação de uma droga) (Figura 1); caso contrário, a precisão da informação da imagem obtida pode ser prejudicada. Por definição, o potencial de ligação (PL) é uma medida fundamental no uso da PET para mensurar a densidade dos receptores "disponíveis"; por exemplo, para avaliar a ocupação por drogas ou para caracterizar as anormalidades na distribuição do receptor em associação com os transtornos neuropsiquiátricos. Assim, PL é uma medida combinada que depende da densidade do receptor, bem como da afinidade do receptor à droga.3


Traçadores de imagem de amiloide

Placas senis extracelulares são agregados de proteína formados devido à falta de equilíbrio entre a produção e a liberação de proteínas ou de peptídeos no tecido cerebral de pacientes DA. O beta-amiloide (Aβ), formado pela clivagem da proteína precursora de amiloide (PPA), é o constituinte mais importante presente nessas placas e representa a principal indicação caracterizadora do diagnóstico neuropatológico de DA. A clivagem de PPA pode ser feita por diversas proteases ou proteínas peptidases. Dentre elas, as secretases, especialmente gama (que contém presenilina, nicastrina, anterior pharynx defective-1 e presenilin enhancer-20) e beta (β-site APP cleaving enzyme 1, BACE1), são as enzimas mais importantes, sendo a atividade desempenhada por elas responsável pela liberação excessiva de peptídeos (Aβ42) variantes de 42 aminoácidos altamente amiloidogênicos. Por outro lado, a clivagem de PPA promovida pelas secretases tipo α disintegrina e metaloproteinase (ADAM) 10 e 17 contribui para a formação de fragmentos solúveis de neuroproteção conhecidos como Sα-APP. 5

O grande avanço do conhecimento sobre a base molécula da DA, descrita acima, gerou enorme interesse no desenvolvimento de traçadores de PET e SPECT que poderiam ser úteis para a imagem in vivo de placas Aβ no cérebro humano. O primeiro traçador de PET desenvolvido para se ligar especificamente às placas fibrilares Aβ foi o composto-B de Pittsburgh com marcação 11C ([11C]PIB). Até agora, esse foi o traçador de PET mais bem caracterizado e mais amplamente usado para o estudo de depósitos de amiloides no cérebro humano, tanto em DA quanto em outras DNs. Os vários possíveis papéis das técnicas de imagem com amiloide in vivo em DA estão resumidos na Tabela 1.

Como um diagnóstico definitivo de DA só pode ser confirmado por meio do exame neuropatológico post-mortem, ferramentas de diagnóstico que podem ser usadas para dar suporte a uma suspeita de DA em um indivíduo com déficit de memória e outras características de declínio cognitivo são altamente valiosas. Diversos estudos mostraram um grau marcado de retenção de [11C]PIB no córtex de associação de pacientes com DA branda, se comparado a controles saudáveis6-9 (Figura 2). Essas descobertas estabeleceram as imagens PET com [11C]PIB como um recurso útil de aquisição de imagens para auxiliar a confirmação de diagnóstico de DA precoce.9,10 No entanto, deve-se ressaltar que o depósito de amiloide não é patognômico da DA, sendo, por exemplo, encontrado em uma proporção de idosos cognitivamente saudáveis. No entanto, um resultado negativo de [11C]PIB PET fornece informações importantes para descartar o diagnóstico de DA.


A utilidade da imagem de [11C]PIB com PET para avaliar a evolução de DA também não foi estabelecida. Por exemplo, um interessante estudo de acompanhamento de pacientes com DA com duração de dois anos revelou que não houve aumento significativo na captação de [11C]PIB ao longo do tempo, embora, individualmente, alguns pacientes tenham demonstrado um claro aumento.8 Esse tipo de padrão de resultados indica um período de estabilidade do depósito de Aβ quando já existe demência clínica. As investigações que usam PET com [11C]PIB também são clinicamente úteis para auxiliar na distinção entre DA e outras demências. O mais notável é que pacientes com demência frontotemporal (DFT), em geral, apresentam uma captação normal de [11C] PIB (embora pacientes com DFT ocasional possam apresentar uma captação maior no cérebro).11,12

Os indivíduos com declínio cognitivo objetivo, e não grave o suficiente para atender aos critérios de demência, recebem o diagnóstico de comprometimento cognitivo leve (CCL).13 Indivíduos com o diagnóstico de CCL têm um alto risco de desenvolver demência, com uma taxa de conversão para DA estimada em aproximadamente 12% ao ano.13 Vários estudos mostraram que uma subpopulação de indivíduos com CCL apresentou níveis mais altos de captação de [11C]PIB no mesmo patamar do que foi observado em pacientes com DA.7,14,15 Além disso, investigações recentes demonstram que a maior captação de [11C]PIB no cérebro de pacientes com CCL é altamente preditiva da conversão subsequente de DA.16

Também é importante observar que a maioria dos pacientes com demência com corpos de Lewy (DCL) demonstra uma maior captação de [11C]PIB no cérebro.17 Relatórios recentes demonstraram que [11C]PIB promete ajudar na distinção entre pacientes com DCL e pacientes com DP, DP com demência (DPD), DP com comprometimento cognitivo leve (DP-CCL) e indivíduos controles saudáveis (SCS).17,18 No entanto, a retenção de [11C]PIB não foi diferente entre os diagnósticos de DPD, DP-CCL, DP e SCS.18 É importante observar que um estudo relatou que o aumento da retenção de [11C]PIB no cérebro de pacientes com DCL é bastante atribuído à ligação de [11C]PIB às placas Aβ, e não à α-sinucleína, o componente estrutural primário das fibrilas dos corpos de Lewy.19

Finalmente, duas outras áreas importantes para o uso em potencial de traçadores de imagem de amiloide incluem o desenvolvimento de drogas e o monitoramento dos efeitos de tratamento (Tabela 1). Por exemplo, em um estudo com pacientes com DA tratados com fenserina, um composto anticolinesterásico, eles apresentaram uma melhora cognitiva. No entanto, esta não foi acompanhada por mudanças significativas na retenção cortical média de [11C]PIB no cérebro.20

Dada a meia-vida mais longa de sondas marcadas com 18F em comparação a compostos marcados com [11C] (110 minutos vs. 20 minutos), nos últimos anos tem havido grande interesse pelo desenvolvimento de compostos marcados com 18F para a imagem do amiloide cerebral com PET, que seria transportado de aparelhos de produção radiofarmacêutica a outros locais de imagem com PET. Alguns traçadores de imagem do amiloide, incluindo o [18F]flutemetamol (um derivado de PIB marcado com 18F), [18F]AV-45 (florbetapir) e [18F] BAY 94-9172 (florbetaben), já estão em estágio avançado em ensaios clínicos.21-24 É importante frisar que o florbetapir foi recentemente aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) nos Estados Unidos, para a obtenção de imagem cerebral com PET em adultos sob avaliação de DA e outras causas de declínio cognitivo.25 Estudos clínicos indicam que esses traçadores de imagem do amiloide marcados com 18F diferenciam bem pacientes com DA de sujeitos saudáveis.

No entanto, esses estudos ainda apresentam limitações técnicas, incluindo um grau relativamente baixo de ligação específica in vivo, bem como um nível elevado de ligação de substância branca em cérebros de indivíduos saudáveis, o que reduz o contraste entre captação específica cortical e não cortical do traçador.

Além disso, dois ligantes marcados com tecnécio (99mTc) e rênio (Re) têm sido sintetizados recentemente para a imagem Aβ com SPECT. Eles são derivados dos compostos (2-(1-(6-(dialkylamino)naphthalen-2-yl)ethylidene)malononitrile (DDNP) e 1-(6-(dialkylamino)naphthalen-2-yl) ethanone (ENE). No entanto, esses compostos mostraram pouca afinidade com os agregados de Aβ e requerem maior refinamento para melhorar a difusão por meio da BBB.26 Ademais, também é importante mencionar que a SPECT tem sensibilidade e resolução espacial mais baixas, se comparada ao método PET, e isso pode promover possíveis diferenças de precisão entre essas duas técnicas.

Traçadores de imagem de TAU

Além das placas Aβ extracelulares, mencionadas acima, os emaranhados neurofibrilares intracelulares (NFTs), compostos de filamentos da proteína tau hiperfosforilada com ligação a microtúbulos, também são um marco importante para os transtornos neurodegenerativos, incluindo a DA, sendo preferencialmente localizados no hipocampo e nas regiões corticais associativas.27,28 Pesquisas neuropatológicas anteriores sugerem que o depósito de NFTs ocorre antes da manifestação de sintomas clínicos em DA e é suficiente para fornecer um diagnóstico neuropatológico de DA.29-31 Assim, a obtenção de imagem de NFTs in vivo juntamente com a de placas Aβ seria útil para o diagnóstico precoce e preciso de DA. Uma avaliação quantitativa da patologia da tau também pode ser útil para se investigar a gravidade da demência, uma vez que o grau de depósito de NFTs se correlaciona bem com a gravidade clínica da demência. Por fim, como algumas formas de degeneração lobar frontotemporal são caracterizadas pelo acúmulo patológico da proteína tau, os traçadores de imagem de tau se mostram promissores para o diagnóstico de tais doenças epara a diferenciação entre elas, se comparadas à DA e aos transtornos psiquiátricos.32

O primeiro radiotraçador desenvolvido para a imagem da proteína tau no cérebro com PET foi o 18F-FDDNP,33,34 seguido do 18F-FSB35 e do 18F-FP-curcumin.36 No entanto, todos esses radioligantes se ligam tanto a NFTs quanto às placas Aβ no cérebro.36,36,37 Dessa forma, os traçadores apresentam valor limitado para investigar com precisão os aspectos de DA relacionados a tau ou reforçar o diagnóstico de DFT. Uma limitação adicional de [18F]FDDNP são suas relações baixas de sinal/ruído para a imagem de PET, devido ao seu sinal de ligação específico reduzido e à rápida captação de metabólitos lipofílicos.37,38

No entanto, foi identificada, recentemente, uma série de derivados de quinolona que se ligam a NFTs de tau com maior afinidade do que as fibrilas de β amiloide.39 Um desses derivados, 2-(4-aminophenyl)-6-(2-([18F]fluoroethoxy)) quinolone ([18F]THK523), foi avaliado para a realização de imagens com PET da patologia da tau no cérebro.40 O derivado demonstrou alta afinidade e seletividade para com as fibrilas de tau in vitro e in vivo. É interessante observar que esse traçador apresentou pouca ligação no cérebro de ratos transgênicos que expressam de maneira excessiva PPA com acúmulo significativo de Aβ cerebral, demonstrando, assim, sua seletividade para a tau.40 Além disso, as análises autorradiográficas e histoflorescentes das seções seriadas do hipocampo humano de pacientes com DA exibiram ligação THK523 positiva que se colocalizou na patologia de tau imunorreativa, não destacando placas Aβ. Esses experimentos indicam que [18F]THK523 atende aos critérios de um radioligante apropriado que poderia ser usado em ensaios com realização de imagem em humanos.

Mais recentemente, estudos in vitro e in vivo também mostraram que TH2, um novo derivado de rodanina e tioidantoina (TH) radioionizadas, se liga especificamente a NFTs e pode ser apropriado para a imagem com SPECT da patologia da tau.41 Um outro traçador de SPECT em potencial é o derivado do fenildiazenil benzotiazol (PDB) 4-[2-(5-metoxi-2-benzotiazolil-diazenil]-N,N-dimetil-benzenamina, que se liga aos agregados de tau com uma seletividade dupla em relação aos agregados de Aβ.42 No entanto, experimentos de biodistribuição com o uso de ratos normais mostram que os derivados de BFD exibem níveis persistentes de radio atividade no cérebro. Isso faz com que atualmente sejam inapropriados para a imagem de NFTs in vivo em humanos. Talvez sejam necessárias mudanças estruturais no arranjo de PDB, de modo a tornar esses compostos úteis para a imagem de NFTs no cérebro humano com SPECT.

Traçadores de corpos de Lewy

Outra área de pesquisa importante se refere ao desenvolvimento de radiotraçadores empregados em PET e SPECT capazes de se ligar especificamente aos corpos de Lewy. Tais compostos podem ser muito úteis para o diagnóstico e a avaliação da terapia e o grau da progressão patológica de transtornos associados à α-sinucleína. A α-sinucleína é o constituinte principal dos corpos de Lewy e sabe-se que interage com várias proteínas envolvidas na neurodegeneração.43 O acúmulo patológico pode alterar a função mitocondrial,44 o rearranjo sináptico,45 a proteína associada ao microtúbulo como a função de tau (porque pode interagir com a tubulina),46,47 o comportamento neuronal do complexo de Golgi e o tráfego de vesículas48 e a composição lipídica e fluidez da membrana celular.49

Recentemente, demonstrou-se que o composto BF227, em princípio planejado como um agente de imagem de Aβ,50 marca tanto as placas Aβ quanto os corpos de Lewy em análises imunohistoquímicas/fluorescentes das seções dos cérebros daqueles que sofrem de DA e DP, respectivamente. Assim, [18F]BF227 é considerado um: biomarcador não seletivo potencial de Aβ para o estudo de DP. 51 Vale ressaltar que recentemente mostrou-se que BF227 mancha inclusões citoplasmáticas da glia contendo α-sinucleína em tecido post-mortem. No mesmo trabalho, os exames de PET com BF227 marcado com carbono ([11C]BF227) detectaram depósitos de α-sinucleína no cérebro de pacientes com atrofia de múltiplos sistemas (AMS).52 Isso indica que [11C]BF227 poderia ser uma possível ferramenta para monitorar a eficácia da terapia de neuroproteção para α-sinucleinopatias. Todavia, estudos adicionais são necessários, de modo a verificar se os corpos de Lewy em outras α-sinucleinopatias, bem como inclusões citoplasmáticas da glia, podem ser detectados por [11C]-BF-227 usando PET.

Traçadores de neuroinflamação

A neuroinflamação é conhecida como um processo multifatorial relacionado à idade, comumente encontrada em estágios precoces de DN, e está diretamente implicada na evolução dessas doenças.53 Até agora, o traçador mais usado para visualizar a neuroinflamação no cérebro é o [11C]PK11195, capaz de mapear a ativação micróglial através da ligação da proteína translocadora 18-kDa (TSPO), anteriormente conhecida como receptor periférico de benzodiazepínico (PBR). TSPO é basicamente encontrada na membrana mitocondrial externa e está, em primeiro lugar, envolvida no transporte de colesterol para a futura esteroidogênese. No tecido cerebral, a expressão de TSPO é relativamente baixa. No entanto, ocorre um significativo up-regulation quando a micróglia está ativada, o que confere a essa proteína um papel importante como um biomarcador neuroinflamatório no cérebro.54 Recentemente, [11C]PK11195 foi usado em vários estudos sobre transtornos psiquiátricos e revelou padrões de vasta ativação micróglial no cérebro (Figura 3). Em DN, estudos com traçadores mostraram que a ativação micróglial é de fato um evento patológico precoce,55-58 dando, assim, suporte para o possível uso de intervenções terapêuticas baseadas em anti-inflamatórios para DNs. No entanto, é importante considerar que é também nos estágios precoces de DN que a micróglia possui efeitos de proteção, por exemplo, promovendo a eliminação do amiloide. Todavia, essas células se tornam cada vez mais disfuncionais em estágios posteriores, contribuindo para a evolução da doença.59


Infelizmente, questões cruciais limitaram o uso de [11C] PK11195 para medir a neuroinflamação no cérebro, incluindo a pobre biodisponibilidade no tecido cerebral e os altos níveis de ligação não específica.60 O nível elevado de atividade não específica torna a interpretação de imagens muito complexa e confusa. Mais recentemente, vários outros traçadores PET relacionados a TSPO foram caracterizados e estão sendo usa dos em estudos pré-clínicos e clínicos sobre neuroinflamação em associação com DNs (veja Ching et al.,61 para revisão). Tais radiotraçadores, incluindo [11C]DPA-713 e o derivado de 2-Phenylimidazo[1,2-a]pyridineacetamide, [11C]CLINME, também podem ser mais apropriados para a visualização da neuroinflamação branda do que [11C]-(R)-PK11195, dado que são mais sensíveis para a detecção de pequenas quantidades de TSPO; têm níveis mais baixos de ligação não específica; e fornecem razões mais altas de sinal-ruído. Tais propriedades foram avaliadas com o uso de modelos de infecção, pelos quais a taxa da captação do traçador nas áreas infectadas é comparada à captação em tecidos saudáveis.62,63 Tais propriedades superiores em comparação a [11C]-(R)-PK11195 também foram demonstradas para [18F]PBR111, a versão fluorada de [11C]CLINME,64 e [18F]DPA-714,62 com a vantagem de que os últimos traçadores são marcados com 18F (meia-vida de 110 minutos). É importante ressaltar que estudos pré-clínicos recentes com imagem de TSPO foram conduzidos com sucesso usando modelos de esclerose múltipla e glioma com [18F]DPA-714.65,66,67

Recentemente, surgiram alguns outros possíveis alvos moleculares da neuroinflamação. Foram feitas com sucesso imagens da atividade da β-glucuronidase, uma enzima lisossômica liberada pelos astrócitos reativos e pela micróglia, em um modelo de rato com encefalite induzida por HSV-1 usando 18F-FEAnGA68 (Figura 4). Ainda, mostrou-se o Local de Ligação de Imidazolina2 (I2BS), I(2)R, está alterado em diversos transtornos cerebrais, incluindo a DA.69 Alguns ligantes para I2BS, incluindo o deprenil, são capazes de inibir a monoamina oxidase (MAO),70 cuja atividade é elevada na astrocitose do cérebro humano em pacientes com DA (ou astrogliose, i.e., um aumento anormal do número de astrócitos devido à neurotoxicidade ou aos danos cerebrais), medidos por [11C]DED71 (veja abaixo). Assim, a realização da imagem de I2BS é uma ferramenta promissora para o estudo da neuroinflamação em DN. Recentemente, o ligante [11C]FTIMD foi avaliado com uma atividade aperfeiçoada e extremamente específica que detectou pequenas alterações na expressão de I(2)R no cérebro de ratos.72 Outro ligante potencialmente útil é o BU99008, que demonstra melhor captação do cérebro in vivo e especificidades em comparação a [11C]FTIMD.73


Por fim, as enzimas ciclo-oxigenase (COX) são amplamente conhecidas como um alvo molecular fundamental para drogas anti-inflamatórias. Recentemente, [11C]ketoprofen methyl ester foi pré-clinicamente avaliado e comprovou-se que é eficiente na quantificação da expressão de COX-1 nos modelos de neuroinflamação e neurodegeneração. Além disso, gerou resultados melhores do que [11C]PK11195 na quantificação da neuroinflamação. Sendo assim, [11C]cetoprofeno metil éster demonstrou ser sensível a processos anti-inflamatórios com alvo em COX-1 na micróglia e nos macrófagos ativados.74

Além disso, como a astrocitose é um fenômeno comumente observado que está envolvido na neuroinflamação e neurodegeneração, isso também pode ser avaliado no cérebro humano usando traçadores PET. O radioligante mais essencial até agora avaliado para esse propósito é o 11C-deuterium-L-deprenyl ou [11C]DED, conforme mencionado anteriormente. Estudos recentes demonstraram um aumento na ligação de [11C]DED por todo o cérebro de pacientes com DA que também apresentam níveis altos de captação de [11C]PIB, sugerindo que a astrocitose é um fenômeno precoce no desenvolvimento de DA, provavelmente sendo uma intermediária entre a amiloidose e a perda neuronal.75,76

Por fim, também há resultados promissores no uso de traçadores SPECT para a neuroinflamação. Por exemplo, [123I]PK11195 foi recentemente usado em um estudo piloto de SPECT com pacientes com DA.77 Além disso, o composto 6-chloro-2-(4'iodophenyl)-3-(N,N-diethyl)-imidazo[1,2-a] pyridine-3-acetamide ou [123I]CLINDE radiomarcado com 123I também foi testado com sucesso em estudos pré-clínicos. Usando modelos animais diferentes de neuroinflamação, [123I]CLINDE demonstrou bom desempenho para avaliar as mudanças de TSPO relacionadas tanto à ativação astroglial quanto à micróglial.78,79 Há também investigações preliminares de [125I]DPA-713 em ratos expostos a compostos neurotóxicos que induzem convulsões; esses estudos revelaram uma maior radioatividade do cérebro em ratos tratados com compostos neurotóxicos se comparados aos controles, que foram completamente bloqueados pela administração de PK11195.80

Traçadores do metabolismo lipídico do cérebro

O ácido araquidônico (AA) e o ácido docosahexaenoico (DHA), ácidos graxos poli-insaturados (AGP) da série ômega-6 e ômega-3, respectivamente, são constituintes importantes de fosfolipídios nas membranas celulares e contribuem extensamente para a sinalização celular no cérebro. AA se origina a partir da conversão do ácido linoleico, obtido por meio de dieta, enquanto que a concentração de DHA no cérebro depende do conteúdo da dieta de DHA, bem como da síntese pelo fígado de seu precursor, o ácido α-linolênico.81,82 A resposta do SNC ao dano e ao início (e evolução) da neurodegeneração envolve a liberação de DHA e AA livres, juntamente com a síntese de derivados de docosanoides estereoespecíficos e prostanoides, respectivamente.82,83 A liberação de AA em tais condições é mediada por fosfolipases específicas, por exemplo, PLA2, que contribuem para a conversão de AA em moléculas anti-inflamatórias, tais como a prostaglandina E2 (PGE2) pelas enzimas ciclo-oxigenases (COX) 1 e 2. É interessante observar que, na tentativa de compreender o papel de PLA2 em DN, um estudo recente demonstrou que a inibição de PLA2 no cérebro dos ratos leva a um decréscimo no total de proteína tau.84 Por outro lado, DHA tem propriedades anti-inflamatórias e seu derivado de docosanoide (e.g. neuroprotectina D1) apresenta bioatividade de neuroproteção no cérebro contra diversos insultos, incluindo o dano oxidativo, a isquemia-reperfusão e a inflamação. Além disso, foram detectadas baixas concentrações no cérebro de pacientes com transtornos cerebrais, tais como DA e depressão.83,85,86,87 É importante ressaltar que taxas medidas de AA e da incorporação de DHA aos fosfolipídios cerebrais representam as respectivas taxas de consumo metabólico, já que esses AGPs não são sintetizados de novo ou convertidos significativamente de seus precursores no cérebro82 (veja abaixo).

Em recentes investigações sobre PET, foi observado um aumento de 26% na incorporação global de AA no cérebro de pacientes com DA, em comparação a indivíduos saudáveis, usando [11C]ácido araquidônico ([11C]AA).88 Tal incorporação foi particularmente maior nas regiões do cérebro em que se imagina que a neuroinflamação esteja presente na DA e [11C] AA poderia, portanto, ser um marcador novo de micróglia ativada a ser usado em estudos com transtornos neurodegenerativos. Outros estudos avaliaram o traçador [1-(11)C]DHA marcado com pósitron para mapear a incorporação do DHA plasmático não esterificado no cérebro de adultos voluntários saudáveis. Valores de coeficientes k* de incorporação para DHA foram mais altos nas regiões cerebrais com substância cinzenta do que com substância branca. Para o cérebro humano inteiro, a taxa total de incorporação de DHA, Jin - o produto de k* e da concentração plasmática de DHA não esterificado - foi equivalente a 3,8 ± 1,7 mg/dia. Os autores destacaram que essa taxa total, que se aproxima da taxa total do consumo de DHA pelo cérebro, é menor do que a quantidade diária de 200 mg de suplementação de DHA recomendada.89 Sendo assim, com o uso de [1-(11)C]DHA, é possível quantificar o metabolismo regional e global de DHA em seres humanos quanto à saúde e doença.90 Além disso, um estudo mais recente demonstrou que é possível medir a incorporação de DHA plasmático in vivo pelo cérebro. Dessa forma, a imagem quantitativa da incorporação de DHA do plasma para o cérebro pode ser usada como um biomarcador in vivo do metabolismo de DHA no cérebro e da neurotransmissão.87 É importante destacar que isso pode auxiliar a monitorar o consumo de DHA in vivo em pacientes com transtornos como depressão e DA, em que a suplementação de DHA pode ser útil.91-93

Outros novos alvos moleculares para neuroimagem em neurodegeneração

Um potente e seletivo inibidor da proteína quinase C (PQC), a Enzastaurina (LY317615), foi recentemente marcado com 11C para aplicações de imagem com PET ([11C] Enzastaurina).94 PQC é uma enzima envolvida em alguns mecanismos biológicos da célula e é um dos mais importantes elementos iniciais que atuam na indução das já mencionadas α-secretases, a ADAM-10 e 17, que fazem parte da neuroproteção.95 Ainda, recentemente sintetizou-se a sonda sensível à mielina, [11C]MeDAS, e provou-se que ela é eficaz na detecção de mudanças de mielina no cérebro. Esse radiotraçador, que pode ser usado como um marcador de imagem da mielina para monitorar a degeneração de mielina in vivo,96 é um avanço potencialmente útil para a investigação de DN, já que a degeneração de neurônios, axônios e sinapses está presente de forma clara na DA, bem como na esclerose múltipla.97

As proteínas de choque térmico (HSP) também exercem papéis importantes na neuroproteção. HSP70, por exemplo, é uma proteína conhecida, encontrada em agressomas de corpos de Lewy, que está basicamente implicada na degradação de proteínas aberrantes.98 O agressoma é uma resposta geral das células que ocorre quando a capacidade do proteassoma (envolvido na degradação de proteínas não usuais) é excedida pela produção de proteínas com enovelamento não adequado, propícias à agregação.99 De modo similar, as catepsinas também são fundamentais para a degradação de enzimas que podem estar implicadas em DN.100 Sendo assim, a função prejudicada dessas proteínas pode facilitar a evolução de DN. É interessante observar que o sistema de repórteres de PET (i.e., que usa genes repórteres) para obter a imagem da expressão de genes no cérebro intacto foi recentemente usado para gerar a imagem e monitorar a ativação do fator de choque térmico 1 (HSF1)/ fator de transcrição HSP70.101 Além disso, recentemente, outro grupo produziu a imagem da atividade da catepsina cisteína com o uso de 64Cu-Z-FK(DOTA)-AOMK e PET. A aquisição de imagens dessas proteínas com o uso do traçador radioisotópico 18F mais amplamente disponível pode constituir um recurso excelente para o diagnóstico precoce e para o monitoramento da evolução da doença de DN.

Respostas imunes inatas também desempenham um papel importante na neurodegerenação. Por exemplo, foi descoberto recentemente que os monócitos e a micróglia, que são deficientes para o fator 88 de diferenciação mieloide (MyD88) (envolvido na via de sinalização do receptor do tipo Toll), exibem uma reação fagocitária funcionalmente deficiente para Aβ.102 Além disso, MyD88 está envolvido na degeneração neuronal dopaminérgica induzida pela neurotoxina MPTP no sistema nervoso entérico (SNE) do rato.103 No entanto, essa neurodegeneração não é um mecanismo dependente de MyD88.104 Assim, é necessário maior conhecimento antes de se considerar estudos com imagens de PET/SPECT para essa nova proteína-alvo.

O estresse oxidativo (EO) que ocasiona dano mitocon drial é um fenômeno importante e precoce que aciona a neurodegeneração.105,106 É interessante observar que um traçador denominado [62Cu]ATSM, inicialmente delineado para o estudo da hipóxia tumoral,107 foi recentemente usado, pela primeira vez, para avaliar o EO em DP. Esse estudo demonstrou que o EO estriado se intensificou em pacientes com DP, se comparado a controles, e aumentou com a evolução da severidade da doença, particularmente no estriado contralateral.108 Também foi demonstrado que esse traçador é muito específico para as células com disfunção mitocondrial, até mesmo sob normóxia, o que sugere, portanto, que [62Cu]ATSM pode ser realmente um traçador interessante para o estudo de transtornos cerebrais que envolvem a disfunção mitocondrial, tais como DA e DP.109

A glicoproteína-P (P-gp) é um transportador da BBB de efluxo ativo envolvido na neuroproteção. Sua disfunção é considerada uma das causas do início de DP110,111 e DA.112 Além disso, também foi estabelecida in vivo uma correlação entre idade e um decréscimo da função desse transportador.113 Sendo assim, desenvolver métodos para obter imagens de P-gp em tais doenças é um desafio fundamental atualmente. Diversos estudos já foram conduzidos com o uso do substrato [11C]verapamil radiomarcado com P-gp nos estudos com PET. No entanto, metabólitos polares radiomarcados são formados após a injeção de radioligantes e isso pode resultar no sinal de P-gp não mediado como um fator de confusão.114 Logo, são necessários novos traçadores de P-gp para obter imagens da função P-gP.

Considerações finais

Os estudos revisados neste artigo demonstram as várias oportunidades a serem exploradas usando os já existentes traçadores de imagens moleculares disponíveis que mapeiam os alvos relevantes para DN, incluindo Aβ, α-sinucleína, proteína tau e marcadores neuroinflamatórios.

Por outro lado, os mecanismos do cérebro subjacentes às DN ainda não foram totalmente elucidados e outros alvos de possível relevância para as DN surgem continuamente.115 É evidente a necessidade de desenvolver e usar novos compostos de aquisição de imagens moleculares para alvos desse tipo, além dos relacionados a Aβ, α-sinucleína e proteína tau, de modo a adquirir um conhecimento mais completo da base molecular de DA, DP e outras DN. Espera-se que com o uso dos novos compostos de aquisição de imagens moleculares, os métodos PET e SPECT poderão auxiliar a compreender melhor os processos patológicos subjacentes e as alterações moleculares específicas que surgem durante os estágios precoces de DN.

Com um número cada vez maior de unidades de pesquisa animal no mundo e com acesso à tecnologia micro-PET e SPECT para estudos pré-clínicos, espera-se que estudos farmacológicos que usam novos radiotraçadores possam auxiliar na identificação e validação dos processos moleculares como biomarcadores novos a serem usados como alvos terapêuticos para tratamento, serem como na avaliação da maneira pela qual novas drogas são capazes de modificar esses biomarcadores nos modelos animais de DN. Nesse campo, uma das estratégias mais promissoras deveria ser o uso de protocolos com multitraçadores para a avaliação simultânea de diferentes alvos moleculares de relevância para a DN. Por exemplo, investigações recentes com o uso de ratos transgênicos que expressam patologias que caracterizam tanto a demência com corpos de Lewy (DCL) quanto a DA (DCL-DA rato) revelaram que Aβ, tau e α-sinucleína agem sinergicamente para promover a agregação, a fosforilação e o acúmulo de cada uma, bem como levam ao acelerado declínio cognitivo.116 Assim, os protocolos com multitraçadores para esses três alvos moleculares devem ser fortemente considerados em investigações de DN.

Finalmente, para os próximos anos, seria bastante recomendado traduzir algumas das novas descobertas descritas acima para aplicações diagnósticas na prática clínica. Com tais desenvolvimentos, os padrões de imagem de PET e SPECT podem ser usados mais incisivamente para aperfeiçoar a precisão do diagnóstico em casos de dúvida, bem como prever prognósticos e respostas ao tratamento em pacientes com DN. A maior disponibilidade do SPECT e o baixo custo podem torná-lo o método escolhido para futuras aplicações clínicas, porém espera-se também acesso crescente aos métodos de PET em um número maior de hospitais, particularmente quanto ao uso de traçadores marcados com18F. O uso de qualquer radiotraçador novo para aplicações clínicas com PET ou SPECT deveria ser comparado à disponibilidade de outros biomarcadores promissores, como as dosagens de AB [símbolos alfa beta], tau e outras no líquido cefalorraquidiano (LCR).117 Estudos clínicos em larga escala deveriam ser conduzidos continuamente, de modo a assegurar a precisão diagnóstica comparativa e o custo-benefício de novas sondas de imagem PET e SPECT e marcadores LCR, bem como a utilidade de se empregar em conjunto tais medições.

Agradecimentos

Agradecemos a Janine Doorduin, PhD; Inês Farinha Antunes, PhD, e Andor Glaudemans, MD, por disponibilizar as figuras que captam [11C]PK11195, [18F]FEAnGA e PET Scans de PIB, respectivamente. Também agradecemos à Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (Capes) pelo apoio financeiro a Marcel Benadiba.

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  • Datas de Publicação

    • Publicação nesta coleção
      17 Jan 2013
    • Data do Fascículo
      Out 2012

    Histórico

    • Recebido
      07 Out 2011
    • Aceito
      29 Fev 2012
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