Anormalidades esofágicas na esclerodermia localizada juvenil: associação com outras manifestações extracutâneas?

Resumo

Objetivo:

Avaliar o envolvimento do esôfago (EE) na população com esclerodermia localizada juvenil (ELJ) e a possível associação entre essa manifestação gastrointestinal e dados demográficos, características clínicas, exames laboratoriais, tratamentos e desfechos.

Métodos:

Durante 31 anos, 5.881 pacientes com doenças reumáticas foram acompanhados em nossa Divisão de Reumatologia Pediátrica. O EE foi definido pela presença de sintomas (disfagia para sólidos/líquidos, azia, regurgitação esofágica, náuseas/vômitos e epigastralgia) e confirmado com pelo menos um exame que revelou EE: radiografia contrastada com bário, endoscopia digestiva alta e pHmetria esofágica de 24 horas.

Resultados:

Observou-se ELJ em 56/5.881 pacientes (0,9%), principalmente do subtipo morfeia linear. O EE foi observado em 23/56 (41%) dos pacientes com ELJ. Oito (35%) dos 23 pacientes com ELJ com EE eram sintomáticos e apresentavam azia (5/8), disfagia para sólidos e líquidos (3/8), náuseas e epigastralgias (1/8). A frequência de quaisquer manifestações extracutâneas cumulativas (calcinose, artrite/artralgia, envolvimento do sistema nervoso central, pneumonite intersticial, nefrite mesangial e/ou arritmias) foi significativamente maior em pacientes com ELJ com EE em comparação com aqueles sem essa complicação (56% vs. 24%, p = 0,024). Não foi evidenciada diferença nos dados demográficos, subtipos de ELJ e quaisquer manifestações extracutâneas entre os grupos (p > 0,05). A frequência de uso de metotrexato foi significativamente maior em pacientes com ELJ com EE em comparação com aqueles sem EE (52% vs. 12%, p = 0,002). O perfil de autoanticorpos (anticorpos antinucleares, anti-SCL-70, fator reumatoide, anticentrômero, anticardiolipina, anti-Ro/SSA e anti-La/SSB) foi semelhante nos dois grupos (p > 0,05).

Conclusões:

Este estudo demonstrou que o EE foi frequentemente observado em pacientes com ELJ, principalmente naqueles assintomáticos com o subtipo linear da doença. O EE ocorreu em pacientes com ELJ com outras manifestações extracutâneas e exigiu tratamento com metotrexato.

Palavras-chave:
Esclerodermia localizada juvenil; Gastrointestinal; Esôfago; Metotrexato; Crianças

Abstract

Objective:

To assess esophageal involvement (EI) in juvenile localized scleroderma (JLS) population and the possible association between this gastrointestinal manifestation and demographic data, clinical features, laboratory exams, treatments and outcomes.

Methods:

For a period of 30 years, 5881 patients with rheumatic diseases were followed in our Pediatric Rheumatology Division. EI was defined by the presence of symptoms (solid/liquid dysphagia, heartburn, esophageal regurgitation, nausea/vomiting and epigastralgia) and confirmed by at least one EI exam abnormality: barium contrast radiography, upper gastrointestinal endoscopy and 24-hour esophageal pH-monitoring.

Results:

JLS was observed in 56/5881 patients (0.9%), mainly linear morphea subtype. EI was observed in 23/56(41%) of JLS patients. Eight(35%) of 23 EI patients with JLS were symptomatic and presented heartburn(5/8), solid and liquid dysphagia(3/8), nausea and epigastralgia(1/8). The frequency of any cumulative extracutaneous manifestations (calcinosis, arthritis/arthralgia, central nervous system, interstitial pneumonitis, mesangial nephritis and/or arrhythmia) was significantly higher in JLS patients with EI compared to those without this complication (56% vs. 24%, p = 0.024). No differences were evidenced in demographic data, JLS subtypes and in each extracutaneous manifestation in both groups (p > 0.05). The frequency of methotrexate use was significantly higher in JLS patients with EI compared to those without (52% vs. 12%, p = 0.002). Autoantibody profile (antinuclear antibodies, anti-SCL-70, rheumatoid factor, anticentromere, anti-cardiolipin, anti-Ro/SSA and anti-La/SSB) was similar in both groups (p > 0.05).

Conclusions:

Our study demonstrated that EI was frequently observed in JLS patients, mainly in asymptomatic patients with linear subtype. EI occurred in JLS patients with other extracutaneous manifestations and required methotrexate therapy.

Keywords:
Juvenile localized scleroderma; Gastrointestinal; Esophagus; Methotrexate; Children

Introdução

A esclerodermia juvenil é uma doença autoimune rara, caracterizada por inflamação da pele e lesões fibrosas e que ocorre antes dos 18 anos.^1-4 Essa condição é composta por dois tipos principais em crianças e adolescentes: esclerodermia localizada juvenil (ELJ) e esclerose sistêmica juvenil (ESJ).^1,5,6

As manifestações são principalmente limitadas à pele e aos tecidos subcutâneos em pacientes com ELJ, ao passo que os órgãos internos são frequentemente afetados nos pacientes com ESJ.^1,5 Relataram-se manifestações extracutâneas em até 25% dos pacientes com ELJ; essas manifestações extracutâneas são caracterizadas principalmente por envolvimento musculoesquelético, particularmente artrites e tenossinovites.⁷

O envolvimento do esôfago (EE) tem sido descrito como uma manifestação extracutânea frequente na ESJ.^7-10 Esse envolvimento foi estudado em crianças e adolescentes com ELJ; contudo, esses trabalhos geralmente são limitados a relatos de casos ou séries de casos.^5-12 Que se tem conhecimento, não há estudos que avaliem exclusivamente pacientes com ELJ em comparação com aqueles com e sem EE.

Portanto, o objetivo deste estudo foi avaliar a prevalência de EE na população com ELJ e as possíveis associações entre essa manifestação gastrointestinal e os dados demográficos, as características clínicas, os exames laboratoriais, tratamentos e desfechos.

Métodos

Estudo retrospectivo feito na Unidade de Reumatologia Pediátrica de um Hospital Universitário terciário da cidade de São Paulo, Brasil. Ao longo de 31 anos (1983-2014), 5.881 pacientes com doenças reumáticas pediátricas foram acompanhados na Unidade de Reumatologia Pediátrica. Os critérios de inclusão foram pacientes consecutivos com diagnóstico de ELJ acompanhados de 1986 a 2014. Síndromes de sobreposição com outras doenças autoimunes foram sistematicamente excluídas.

Coletaram-se dados demográficos e características clínicas dos prontuários médicos. Os subtipos clínicos de ELJ foram definidos de acordo com os critérios de Pádua de 2004 e classificados em cinco subtipos: morfeia circunscrita, esclerodermia linear, morfeia generalizada, morfeia panesclerótica e morfeia mista.⁴

O EE foi definido pela presença de sintomas gastrointestinais (disfagia para líquidos/sólidos, azia, regurgitação esofágica, náuseas/vômitos e epigastralgia) e confirmado por anormalidades em pelo menos um exame laboratorial: radiografia contrastada com bário, endoscopia digestiva alta e pHmetria esofágica de 24 horas. Registrou-se sistematicamente também a presença de manifestações extracutâneas relacionadas com a ELJ - como calcinose, envolvimento articular, do sistema nervoso central, pulmonar, cardíaco e renal - e os tratamentos feitos.

O perfil de anticorpos séricos incluíam os anticorpos antinucleares (ANA, incluindo a avaliação dos anticorpos anticentrômero por imunofluorescência indireta), anti-SCL-70 (DNA-topoisomerase1 por ensaio de imunoadsorção enzimática [Elisa]), fator reumatoide (FR, por imunonefelometria), anticorpos anticardiolipina (ACL IgM e IgG por Elisa), anti-Ro/SSA e anti-La/SSB (por Elisa) e anti-RNP por Elisa. Também foi feita capilaroscopia da prega ungueal no momento do diagnóstico de ELJ.

Análise estatística

Os resultados foram apresentados como número (frequência) e mediana (variação) ou média ± desvio padrão. Os pacientes com ELJ foram divididos de acordo com a presença ou ausência de EE e as variáveis categóricas foram comparadas pelo teste exato de Fisher e as variáveis contínuas pelo teste U de Mann-Whitney ou o teste t de Student, conforme indicado. A significância estatística foi fixada em p < 0,05.

Resultados

Encontrou-se ELJ em 56/5.881 (0,9%) pacientes. Evidenciou-se EE em 23/56 (41%) pacientes com ELJ. O EE foi observado em 6/23 (26%) antes de um ano do diagnóstico de ELJ e 17/23 (74%) após um ano do diagnóstico de ELJ. O EE estava presente em 16/23 (69%) antes de dois anos do diagnóstico de ELJ e em 7/23 (30%) após dois anos de diagnóstico.

O EE foi diagnosticado por endoscopia digestiva alta em 4/23 (17%) pacientes, radiografia contrastada com bário em 20/23 (87%) e pHmetria esofágica de 24 horas em 0/1 (0%) paciente com ELJ. O diagnóstico de refluxo gastroesofágico foi feito por esofagografia em 16/23 (69%) pacientes com ELJ. Quinze dos 23 (65%) pacientes com ELJ com EE eram assintomáticos. A azia e a regurgitação esofágica só foram observadas em 1/15 pacientes (previamente assintomático) após dois anos de seguimento.

Oito (35%) de 23 pacientes com ELJ com EE eram sintomáticos e apresentavam azia (5/8), disfagia para sólidos e líquidos (3/8) e náuseas e epigastralgias (1/8). A presença de vômitos não foi relatada. Inibidores da bomba de prótons eram usados por 4/8 pacientes com ELJ, antagonistas do receptor de histamina-2 por 3/8 e fármacos pró-cinéticos por 4/8.

Em relação aos desfechos, as anormalidades nos exames de imagem do esôfago foram reavaliadas em 17/23 pacientes com ELJ com EE após um ano do exame anterior; 12/17 apresentaram manutenção da imagem esofágica. Nenhum deles necessitou de intervenção cirúrgica. Nenhum deles apresentou estenose de esôfago, esôfago de Barrett ou adenocarcinoma de esôfago.

Os dados demográficos, os subtipos clínicos e as manifestações extracutâneas nos pacientes com ELJ com e sem EE são apresentados na tabela 1. A frequência de quaisquer manifestações extracutâneas cumulativas foi significativamente maior em pacientes com ELJ com EE em comparação com os pacientes sem essa complicação (56% vs. 24%, p = 0,024). Não foi evidenciada diferença nas manifestações extracutâneas entre os grupos (p > 0,05). A idade média ao diagnóstico e a duração da doença foram semelhantes entre os grupos, bem como a frequência de morfeia circunscrita, esclerodermia linear, morfeia generalizada e morfeia mista (p > 0,05, tabela 1).

Tabela 1
Dados demográficos, subtipos clínicos de ELJ e outras manifestações extracutâneas em 56 pacientes com ELJ com e sem envolvimento do esôfago

Variáveis	ELJ com envolvimento do esôfago (n = 23)	ELJ sem envolvimento do esôfago (n = 33)	p
Dados demográficos
Idade no início da ELJ, anos	3,5 (2,8-7,4)	5,0 (3,0-9,8)	0,255
Idade ao diagnóstico, anos	5,6 (3,7-9,7)	7,15 (5,3-10)	0,253
Tempo entre o início da ELJ e o diagnóstico, anos	1,3 (1,0-4,0)	1,0 (0,4-2,0)	0,204
Gênero feminino	19 (83)	28 (85)	1,000
Subtipos de ELJ
Morfeia circunscrita	3 (13)	5 (15)	1,000
Esclerodermia linear	15 (65)	22 (67)	1,000
Morfeia generalizada	3 (13)	3 (9)	0,600
Morfeia mista	2 (9)	3 (9)	1,000
Manifestações extracutâneas cumulativas
Pelo menos uma	13 (56)	8 (24)	0,024
Fenômeno de Raynaud	0 (0)	0 (0)	1,000
Calcinose	1 (4)	0 (0)	0,400
Artrite/artralgia	7 (30)	5 (15)	0,190
Envolvimento do SNC	1 (4)	1 (3)	1,000
Pneumonite intersticial	3 (13)	1 (3)	1,000
Nefrite mesangial	0 (0)	1 (3)	1,000
Envolvimento cardíaco	1 (4)	0 (0)	0,400
	3,5 (2,8-7,4)	5,0 (3,0-9,8)	0,255

• Os resultados são apresentados como a mediana (intervalo) e n (%).ELJ, esclerodermia localizada juvenil; SNC, sistema nervoso central.

Os exames laboratoriais e tratamento de pacientes com ELJ com e sem EE são apresentados na tabela 2. A frequência de uso de metotrexato foi significativamente mais elevada em pacientes com ELJ com EE em comparação com pacientes sem essa complicação (52% vs. 12%, p = 0,002). A mediana de eosinófilos no sangue foi semelhante nos dois grupos (p > 0,05), bem como a frequência do perfil de autoanticorpos (ANA, anti-SCL-70, FR, anticentrômero, ACL IgG e IgM, anti-Ro/SSA, anti-La/SSB e anti-RNP) (p > 0,05, tabela 2).

Tabela 2
Exames laboratoriais e tratamentos em 56 pacientes com ELJ com e sem envolvimento do esôfago

Variáveis	ELJ com envolvimento do esôfago (n = 23)	ELJ sem envolvimento do esôfago (n = 33)	p
Exames laboratoriais no momento do diagnóstico
VHS, mm/1a hora	11 (6,5-19,5)	17 (8,7-30,2)	0,173
Eosinófilos no sangue, mm3	279 (200-350)	196 (106,5-478,5)	0,314
Autoanticorpos cumulativos
ANA	8/22 (37)	9/29 (31)	0,760
Fator reumatoide	1/10 (10)	1/14 (7)	1,000
Anti-SCL 70	1/20 (5)	1/19 (5)	1,000
Anticentrômero	0/22 (0)	0/29 (0)	1,000
Anti-Ro/SSA	1/9 (11)	1/9 (11)	1,000
Anti-La/SSB	2/9 (22)	0/9 (0)	0,470
Anti-RNP	1/16 (6)	0/26 (0)	0,381
Anticardiolipina IgM/IgG	0/10 (0)	0/15 (0)	1,000
Capilaroscopia normal	5/5 (100)	4/4 (100)	1,000
Tratamento cumulativo
Metotrexato	12 (52)	4 (12)	0,002
Corticosteroides orais	5 (22)	2 (6)	0,110
Colchicina	7 (30)	6 (18)	0,340
D-penicilamina	4 (17)	3 (9)	0,420

• Os resultados são apresentados como a mediana (intervalo) e n (%).ANA, autoanticorpos antinucleares; ELJ, esclerodermia localizada juvenil; VHS, velocidade de hemossedimentação.

Fez-se biópsia da lesão de pele em 38/56 (68%) dos pacientes com ELJ. Em todos os 38 pacientes, a biópsia revelou infiltrado inflamatório linfo-histiocítico com fibroblastos ou fibrose na derme que substituía o panículo adiposo, compatível com a histologia encontrada na esclerodermia.

Discussão

O presente estudo demonstrou que o EE foi frequentemente observado no momento do diagnóstico em pacientes com ELJ. O EE ocorreu em pacientes com ELJ com outras manifestações extracutâneas e exigiu tratamento com metotrexato. Essa manifestação gastrointestinal foi observada principalmente em pacientes assintomáticos com o subtipo linear.

A vantagem do presente estudo foi a inclusão de uma população com ELJ de um hospital universitário com o uso da definição padronizada desses subtipos de esclerodermia localizada.⁸Além disso, os pacientes com ELJ acompanhados em nosso serviço tinham sido submetidos a exames periódicos anuais, incluindo o rastreamento à procura de envolvimento esofágico, pulmonar e cardíaco. Na verdade, o EE foi observado em um terço dos pacientes com ELJ dois anos após o diagnóstico, o que reforça a importância desta avaliação longitudinal.

O EE é raramente estudado em pacientes com ELJ.^5-12 Guariso et al.⁵relataram a presença de EE em 8/14 (57%) pacientes com ELJ, em que apenas três eram assintomáticos, em contraste com o presente estudo, em que quase dois terços dos pacientes eram assintomáticos. Zulian et al.⁷relataram refluxo gastroesofágico (preferencialmente avaliado por radiografia contrastada com bário ou pHmetria esofágica de 24 horas) em 1,6% dos pacientes com ELJ. Neste estudo, o diagnóstico de refluxo gastroesofágico foi feito apenas em pacientes sintomáticos.

A radiografia contrastada com bário foi usada para excluir anormalidades anatômicas no esôfago; no entanto, esse exame não é capaz de diferenciar entre o refluxo gastroesofágico não patológico e a doença do refluxo gastroesofágico.¹³No presente estudo, nenhum dos pacientes com ELJ era lactente. Isso sugere que essa anomalia pode estar relacionada com a esclerodermia, como também foi previamente relatado.⁷

Um estudo internacional relatou manifestações extracutâneas em 22% dos pacientes com ELJ e vários envolvimentos extracutâneos (mais de um) em 4% dos pacientes. Neste estudo multicêntrico, as principais manifestações extracutâneas foram os envolvimentos articular (47%), neurológico (17%) e gastrointestinal (6%); o envolvimento respiratório (3%) foi raramente relatado.⁷A alta frequência de manifestações extracutâneas (31/56-55%), principalmente de EE, artrite/artralgia e pneumonite intersticial, observada no presente estudo pode estar relacionada ao fato de que o nosso hospital geralmente acompanha pacientes com doenças crônicas moderadas/graves.

A contagem de eosinófilos no sangue e o perfil de autoanticorpos não possibilitam diferenciar entre pacientes com ELJ com e sem EE. Além disso, os autoanticorpos mais frequentemente encontrados nos pacientes com ELJ com envolvimento do esôfago estudados foram os ANA, também semelhante ao relatado por outros estudos.^4,5,7,8

O tratamento geral do EE, que envolve a doença do refluxo gastroesofágico e a esofagite, inclui mudanças no estilo de vida, tratamento farmacológico e intervenção cirúrgica¹³e parece não ser diferente da esclerose sistêmica em adultos com EE.^14,15 Em nossa coorte, introduziu-se tratamento convencional para os pacientes sintomáticos, com resposta adequada e sem complicações esofágicas. Além disso, estudos recentes relataram que o uso de metotrexato foi benéfico para o tratamento da ELJ.^4,8 A alta frequência de uso desse agente imunossupressor pelos pacientes com ELJ com EE estudados pode ser decorrente da gravidade da doença observada entre esses indivíduos.

A principal limitação do presente estudo foi seu desenho retrospectivo, com possíveis dados em falta, bem como o emprego de diferentes tratamentos em pacientes com ELJ ao longo dos anos. Atualmente, a impedâncio-pHmetria esofágica é considerada o padrão-ouro para o diagnóstico da doença do refluxo gastroesofágico.¹³No entanto, a impedâncio-pHmetria e a manometria esofágica não foram feitas em todos os pacientes do presente estudo, uma vez que esses exames foram incorporados ao nosso serviço apenas recentemente.

Em conclusão, o EE foi frequentemente observado nos dois primeiros anos em pacientes com ELJ, principalmente em pacientes assintomáticos com o subtipo de esclerodermia linear. O EE ocorreu em pacientes com ELJ com outras manifestações extracutâneas e exigiu tratamento com metotrexato. Este estudo reforça a necessidade de rastreamento periódico à procura de envolvimento de outros órgãos e sistemas em pacientes com ELJ.

• Financiamento
  Este estudo foi apoiado por bolsa do Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq 303422/2015-7 - nível 1 A para CAS), Fundação Federico (para CAS) e pelo Núcleo de Apoio à Pesquisa Saúde da Criança e do Adolescente da USP (NAP-CriAd) para CAS.

Agradecimentos

A Ulysses Doria-Filho pela análise estatística.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  Nov-Dec 2017

Histórico

• Recebido
  17 Mar 2016
• Aceito
  30 Jul 2016