Acerca de lúpus, vitamina D e leucopenia

Resumo

Introdução

A regulação imune está entre os efeitos não calcêmicos da vitamina D. Assim, essa vitamina pode influenciar em doenças autoimunes, como o lúpus eritematoso sistêmico (LES).

Objetivos

Estudar a prevalência da deficiência de vitamina D no LES e sua associação com o perfil clínico, sorológico e de tratamento, bem como com a atividade da doença.

Métodos

Mensuraram‐se os níveis séricos de OH‐vitamina D3 em 153 pacientes com LES e 85 controles. Os dados sobre o perfil clínico, sorológico e de tratamento de pacientes com lúpus foram obtidos por meio da revisão de prontuários. Simultaneamente à determinação da vitamina D, foi feito um hemograma e foi aplicado o Sledai (SLE disease activity índex [índice de atividade da doença no LES]).

Resultados

Os pacientes com LES tinham níveis mais baixos de vitamina D do que os controles (p = 0,03). Na análise univariada, a vitamina D sérica esteve associada à leucopenia (p = 0,02) e ao uso de ciclofosfamida (p = 0,007) e metotrexato (p = 0,03). Foi verificada uma correlação negativa com a dose de prednisona (p = 0,003). Não foi encontrada associação com a atividade da doença medida pelo Sledai (p = 0,88). Em um estudo de regressão múltipla, somente a leucopenia permaneceu como uma associação independente (B = 4,04; p = 0,02). Também foi encontrada correlação negativa do nível sérico de vitamina D com os granulócitos (p = 0,01), mas não com a contagem de linfócitos (p = 0,33).

Conclusão

Os pacientes com LES têm mais deficiência de vitamina D do que os controles. Essa deficiência não está associada com a atividade da doença, mas com a leucopenia (granulocitopenia).

Palavras-chave
Lúpus eritematoso sistêmico; Vitamina D; Leucopenia; Granulocitopenia

Resumo

Introdução

A regulação imune está entre os efeitos não calcêmicos da vitamina D. Assim, essa vitamina pode influenciar em doenças autoimunes, como o lúpus eritematoso sistêmico (LES).

Objetivos

Estudar a prevalência da deficiência de vitamina D no LES e sua associação com o perfil clínico, sorológico e de tratamento, bem como com a atividade da doença.

Métodos

Mensuraram‐se os níveis séricos de OH‐vitamina D3 em 153 pacientes com LES e 85 controles. Os dados sobre o perfil clínico, sorológico e de tratamento de pacientes com lúpus foram obtidos por meio da revisão de prontuários. Simultaneamente à determinação da vitamina D, foi feito um hemograma e foi aplicado o Sledai (SLE disease activity índex [índice de atividade da doença no LES]).

Resultados

Os pacientes com LES tinham níveis mais baixos de vitamina D do que os controles (p = 0,03). Na análise univariada, a vitamina D sérica esteve associada à leucopenia (p = 0,02) e ao uso de ciclofosfamida (p = 0,007) e metotrexato (p = 0,03). Foi verificada uma correlação negativa com a dose de prednisona (p = 0,003). Não foi encontrada associação com a atividade da doença medida pelo Sledai (p = 0,88). Em um estudo de regressão múltipla, somente a leucopenia permaneceu como uma associação independente (B = 4,04; p = 0,02). Também foi encontrada correlação negativa do nível sérico de vitamina D com os granulócitos (p = 0,01), mas não com a contagem de linfócitos (p = 0,33).

Conclusão

Os pacientes com LES têm mais deficiência de vitamina D do que os controles. Essa deficiência não está associada com a atividade da doença, mas com a leucopenia (granulocitopenia).

Keywords
Systemic lupus erythematosus; Vitamin D; Leukopenia; Granulocytopenia

Introdução

A vitamina D tem propriedades imunomoduladoras.¹ A principal fonte de vitamina para os seres humanos é a conversão do 7-desidrocolesterol em pré-vitamina D3 na pele, o que ocorre quando há exposição à radiação ultravioleta.² Uma pequena parte é proveniente da dieta, principalmente de frutos do mar.¹⁷ A vitamina D3 deve primeiro passar por uma hidroxilação no fígado, que resulta em 25-OH vitamina D3 ou calcidiol,² que é a forma circulante da vitamina, a atualmente usada para a mensuração sérica. A forma mais ativa da vitamina D é a 1,25 (OH)2 vitamina D, sintetizada no rim.² Sabe-se que essa vitamina desempenha um papel inibidor das células dendríticas, CD4, CD8, linfócitos B e da produção de citocinas, como o IFN-γ, a IL-2, a IL-6 e o TNF-α, e aumenta o número de linfócitos T reguladores e a síntese de outras citocinas, como a IL-4, a IL-10 e o TGF β.^1,3,4 Assim, é concebível que os níveis séricos de vitamina D exerçam influência sobre doenças autoimunes, como o lúpus. No entanto, os estudos existentes nessa área são contraditórios. Birmingham et al.⁵ relataram que os pacientes com exacerbação da doença aguda têm níveis mais baixos de vitamina D, mas não foi possível estabelecer uma relação de causa-efeito. Outros autores observaram que a deficiência de vitamina D tem sido associada a um aumento da atividade da doença,^6-8 enquanto outros citam o contrário.^4,9,10 Algumas manifestações clínicas têm sido associadas aos níveis de vitamina D, como a leucopenia⁴ de envolvimento renal,⁴ a fotossensibilidade e a presença de anti-DNA de cadeia dupla.⁷

O polimorfismo do gene receptor da vitamina D tem sido associado à susceptibilidade ao LES em pacientes de origem asiática, polonesa e egípcia.^11-13 Em indivíduos brasileiros essa associação não pôde ser demonstrada, embora pareça ter influenciado o surgimento de manifestações cutâneas e articulares e a presença de anti-DNA de cadeia dupla.¹⁴

Alguns fatores contribuem para uma maior prevalência de deficiência de vitamina D em pacientes com LES do que na população em geral. A fotoproteção, feita como parte do tratamento da doença, pode bloquear a síntese de colecalciferol induzida pela radiação UVB na pele.¹⁵ Os antimaláricos, fármacos amplamente usados nessa doença, são descritos por alguns autores como associados à deficiência de vitamina D em decorrência de seu efeito fotoprotetor.¹⁶ Outros acreditam que esse medicamento dificulte a produção de di-hidroxivitamina D, que inibe a enzima alfa-hidroxilase responsável pela transformação de mono-hidroxivitamina em di-hidroxivitamina D.¹⁷ Essa ação pode aumentar os níveis de mono-hidroxivitamina D3 circulante, em detrimento da forma ativa di-hidroxivitamina.¹⁷

O presente estudo teve como objetivo determinar se os níveis de vitamina D em uma população do sul do Brasil com LES estão associados com a atividade da doença, perfil clínico e sorológico e com os medicamentos usados para o tratamento.

Métodos

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa local e todos os participantes assinaram um termo de consentimento informado. Foram convidados a participar 153 pacientes com pelo menos quatro dos critérios de classificação para LES modificado do American College of Rheumatology (ACR)¹⁸ de 1997, durante seis meses, de acordo com a ordem de consulta na clínica e vontade de participar do estudo. Foram excluídos pacientes em uso de anticonvulsivantes com creatinina sérica superior a 1,3 mg/dL e grávidas. Nenhum dos pacientes incluídos tinha feito reposição de vitamina D no ano anterior e nenhum fazia uso de mais de 600 UI de vitamina D3/dia, que é feito rotineiramente no serviço para todos os usuários de glicocorticoides. Foram coletados dados demográficos, clínicos e sorológicos por meio da revisão de prontuários. Os dados clínicos foram considerados um modo cumulativo e definidos de acordo com os critérios de classificação da ACR de 1997 para o LES.¹⁸ A atividade da doença foi calculada pelo Sledai (SLE disease activity índex [índice de atividade da doença no LES]).¹⁹ Além disso, os dados relacionados com os níveis de creatinina e o hemograma foram coletados simultaneamente com a dosagem da vitamina D; os medicamentos considerados em uso foram aqueles que estavam sendo usados no momento da determinação da vitamina D.

No grupo controle foram incluídos 85 indivíduos que diziam ser saudáveis e pertenciam à mesma área geográfica, pareados por idade e sexo.

A vitamina D (25-OH vitamina D3) sérica foi analisada por quimioluminescência pelo kit comercial Liaisom (DiaSorin Inc., Stillwater, MN, EUA) de análise da 25-OH vitamina D. Valores ≥ 30 mg/dL foram considerados normais; medidas entre 20 e 29 mg/dL foram consideradas como insuficiência de vitamina e valores abaixo de 20 mg/dL como deficiência.

Os dados foram coletados em tabelas de frequência e contingência. O estudo da distribuição dos dados foi feito pelo teste de Kolmogorov-Smirnov. A tendência central foi expressa como a mediana e intervalo interquartil (IIQ) para dados não paramétricos e média e desvio padrão para dados paramétricos. Os estudos de associação entre os níveis de vitamina D e as variáveis clínicas, sorológicas e demográficas foram feitos pelo teste exato de Fisher e teste de qui-quadrado quando os dados eram nominais e com o teste t não pareado quando eram nominais. Os estudos de correlação entre os valores do Sledai, idade, dose de prednisona, contagem de granulócitos e linfócitos do hemograma com os valores de níveis séricos de vitamina D foram feitos com os testes de correlação de Pearson e de Spearman. Todas as variáveis com p < 0,1 na análise univariada foram estudados ainda por meio da regressão linear múltipla para avaliar a sua independência. Os cálculos foram feitos com a ajuda do software Medcalc, versão 12.1.3.0; a significância foi estabelecida como 5%.

Resultados

Descrição da amostra estudada

Na amostra de 153 pacientes com LES, 11/153 (7,1%) eram homens e 142/153 (92,8%) eram mulheres, entre 19 e 65 anos (média de 42, IIQ = 31-49) e duração da doença de seis a 244 meses (mediana de 36; IIQ = 12-72). Os valores de Sledai variaram de 0 a 20 (mediana 0, IIQ = 0-2). Aproximadamente 43/126 (34,1%) eram tabagistas. O perfil clínico, sorológico e de tratamento dos pacientes é apresentado na tabela 1.

Tabela 1
Perfil clínico, sorológico e de tratamento de 153 pacientes com lúpus eritematoso sistêmico

	n
Artrite	86/140	61,4%
Serosite	34/105	32,3%
Anemia hemolítica	12/139	8,6%
Leucopenia	40/139	28,7%
Trombocitopenia	35/136	25,7%
Glomerulonefrites	60/140	42,8%
Lesões discoides	15/136	11,0%
Eritema em asa de borboleta	72/134	53,7%
Fotossensibilidade	103/148	69,5%
Úlceras orais	55/138	39,8%
Convulsões	17/137	12,4%
Psicose	9/96	9,3%
Anti-Ro	53/137	38,6%
Anticorpo anti-LA	25/136	18,3%
Anti-Sm	37/132	28,0%
Anti-ds DNA	48/136	35,9%
Anticardiolipina IgG	18/136	13,2%
Anticardiolipina IgM	17/136	12,5%
Anticoagulante lúpico	14/118	11,7%
Uso de azatioprina	29/145	20%
Uso de metotrexato	22/145	15,5%
Uso de micofenolato de mofetila	17/145	11,7%
Uso de ciclofosfamida	11/145	7,5%
Uso de antimalárico	124/153	81,0%
Uso de prednisona	84/153	37,9%
	Dosage 5-60 mg/day; mediana = 10 (IIQ = 5,0-27,5)
Nível de creatinina (mg/dL)	0,5-1,3 (0,77 ± 0,18)
Hematócrito (%)	23,8-52,8 (39,8 ± 4,27)
Plaquetas (/mm3)	57.0000-534.000 (236.600 ± 74.641)
Leucócitos total (/mm3)	1.720-17.800 (6.431 ± 2.907)
Linfócitos (/mm3)	401-4.913 (1.719 ± 874)
Granulócitos (/mm3)	688-14.418 (4.712 ± 2.365)

• IIQ, intervalo interquartil.

Nessa amostra, os níveis séricos de vitamina D variaram de 4 a 57,2 (média 22,5 ± 9,2). Em 29/153 (18,9%) pacientes os valores eram normais; em 59/153 (38,5%) eram insuficientes; e em 65/153 (42,4%) eram deficientes. Em 125/153 (81,6%) pacientes os valores eram abaixo da faixa normal.

Os 85 controles incluídos tinham idade média de 41,8 ± 16,4 anos; 9/85 eram homens e 76/85 mulheres. Eles foram pareados por idade (p = 0,49) e sexo (p = 0,36) com os pacientes. A comparação dos níveis séricos de vitamina D entre os pacientes com LES e controles pode ser vista na figura 1.

Figura 1
Níveis séricos de vitamina D em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico (valor médio de 22,4 ± 9,16 mg/dL) e controles (valor médio de 25,6 ± 10,2 mg/dL). com p = 0,03.

Vitamina D na população com lúpus eritematoso sistêmico de acordo com variáveis demográficas, clínicas, sorológicas e de tratamento

Os valores dos níveis séricos de vitamina D de acordo com as variáveis estudadas são apresentados na tabela 2.

Tabela 2
Comparação entre os níveis séricos de vitamina D de acordo com variáveis clínicas, demográficas, sorológicas e de tratamento

	Vitamina D sérica (mg/dL)	Vitamina D sérica (mg/dL)	p
	média ± DP (intervalo) (com a variável estudada)	média ± DP (intervalo)(sem a variável estudada)
Gênero (feminino)	22,59 ± 9,27 (4,1-57,2)	20,15 ± 7,10 (4,0-30,10)	0,39
Tabagismo	22,30 ± 8,28 (4,1-45,1)	22,46 ± 9,52 (4,0-57,2)	0,92
Artrite	23,4 ± 9,7 (4,1-57,2)	21,8 ± 8,5 (4,0-47,0)	0,32
Serosite	20,8 ± 7,3 (9,5-36,4)	23,04 ± 9,5 (4,0-57,2)	0,21
Anemia hemolítica	22,57 ± 8,9 (4,8-42,2)	22,51 ± 8,9 (4,0-57,2)	0,98
Leucopenia	21,4 ± 8,2 (4,0-45,1)	25,2 ± 10,3 (4,1-57,2)	0,02
Trombocitopenia	22,03 ± 9,197 (4,1-45,1)	22,6 ± 9,2 (4,0-57,2)	0,73
Glomerulonefrite	21,95 ± 9,48 (4,0-48,0)	22,77 ± 9,12 (4,1-57,2)	0,60
Lesões discoides	22,55 ± 7,62 (4,1-33,0)	22,49 ± 9,40 (4,0-57,2)	0,98
Eritema malar	21,70 ± 7,92 (8,0-47,0)	23,21 ± 10,23 (4,0-57,2)	0,31
Fotossensibilidade	22,16 ± 8,69 (4,1-48,0)	23,2 ± 10,28 (4,0-57,2)	0,51
Úlceras orais	23,21 ± 9,25 (4,9-57,2)	22,10 ± 9,22 (4,0-48,0)	0,47
Convulsões	21,37 ± 8,69 (11,1-43,7)	22,64 ± 9,30 (4,0-57,2)	0,59
Psicose	21,92 ± 7,98 (9,5-37,0)	22,54 ± 9,31 (4,0-57,2)	0,84
Anti-Ro	21,89 ± 8,39 (4,8-48,0)	23,65 ± 10,59 (4,0-57,2)	0,26
Anticorpo anti-LA	24,62 ± 11,76 (4,0-57,2)	22,09 ± 8,63 (4,83-48,0)	0,21
Anti-Sm	24,81 ± 11,1 (4,8-57,2)	21,76 ± 8,45 (4,0-48,0)	0,07
Anti-dsDNA	23,18 ± 8,32 (4,9-45,1)	22,19 ± 9,62 (4,0-57,2)	0,53
Anti-RNP	22,13 ± 9,81 (8,0-57,2)	22,63 ± 9,04 (4,0-48,0)	0,77
Anticardiolipina IgG	21,92 ± 2,90 (4,1-57,2)	22,58 ± 8,78 (4,0-48,0)	0,48
Anticardiolipina IgM	19,8 ± 6,9 (4,8-37,0)	22,9 ± 9,32 (4,0-57,2)	0,18
Anticoagulante lúpico	18,2 ± 8,24 (4,9-33,7)	23,15 ± 8,93 (4,1-57,2)	0,06
Uso de antimalárico	22,66 ± 9,38 (4,0-57,2)	21,78 ± 8,54 (4,9-48,0	0,64
Uso de azatioprina	20,05 ± 8,81 (4,8-37,0)	23,07 ± 9,25 (4,0-57,2)	0,11
Uso de metotrexato	26,53 ± 8,08 (12,1-47,0)	21,87 ± 9,36 (4,0-57,2)	0,03
Uso de micofenolato de mofetila	21,71 ± 9,70 (7,30-42,20)	22,50 ± 9,13 (4,0-57,2)	0,73
Uso de ciclofosfamida	15,28 ± 7,53 (4,0-33,0)	22,92 ± 9,07 (4,1-57,2)	0,007

A correlação entre os níveis de vitamina D e a dose de prednisona apresentou um valor negativo, com ρ = −0,23 (IC 95% = −0,38 a −0,07; p = 0,003). Foi observada uma tendência de correlação com a idade do paciente, com ρ = 0,07 (IC 95% = −0,08 a 0,23, p = 0,360). Não foi encontrada correlação entre os níveis de vitamina D e o Sledai (ρ = −0,01, IC 95% = 0,15 a −0,17; p = 0,88).

Quando as variáveis com p < 0,1 na análise univariada foram estudadas por meio da regressão linear múltipla (prednisona, ciclofosfamida, metotrexato, leucopenia, anti-Sm e anticoagulante lúpico), apenas a leucopenia manteve-se como uma variável independente (B = 4,04; p = 0,02).

Estudo da leucopenia e níveis séricos de vitamina D

O estudo dos níveis de vitamina D e a contagem de leucócitos não apresentaram correlação entre a contagem de linfócitos e os níveis séricos de vitamina D (ρ = 0,07; IC 95% = −0,07 a 0,22; p = 0,33). O estudo da associação com a contagem de granulócitos está na figura 2.

Figura 2
Estudos de correlação entre os níveis séricos de vitamina D e a contagem de granulócitos (ρ = −0,19; IC 95% = −0,19 a −0,33; p = 0,01).

Discussão

O resultado do presente estudo confirma os achados de outros autores, que mostram que baixos níveis de vitamina D são mais comuns em pacientes com lúpus do que na população normal da mesma área geográfica. Esse fato é esperado, uma vez que esses pacientes são aconselhados a evitar a luz solar, a principal fonte de sua síntese. Autoanticorpos contra a vitamina D têm sido descritos no LES, embora eles não pareçam afetar os níveis de vitamina D circulante.⁴ Também não foi possível identificar qualquer diferença em relação ao uso de antimaláricos, o que ratifica os achados de Fragoso et al.²⁰ Assim, o uso desse medicamento não pode ser implicado na deficiência de vitamina D.

Nesta pesquisa, não foi encontrada correlação entre os níveis de vitamina D com a atividade da doença medida pelo Sledai, mas foi confirmada uma associação interessante entre a vitamina D e a leucopenia. Bogaczewicz et al.⁴ descobriram que um menor nível de vitamina D esteve associado à leucopenia em 49 pacientes com LES. O mesmo achado foi observado por Baldini et al. em 76 mulheres com síndrome de Sjögren primária.²¹ A importância desse achado é realçada quando se observa que as infecções são a principal causa de morte em pacientes com LES.²² As infecções bacterianas são as mais frequentes, seguidas pelas infecções virais e fúngicas.²²

A vitamina D tem um potente efeito sobre a diferenciação de células da linhagem mieloide que favorece a diferenciação de monócitos.²³ As culturas de células da medula óssea na presença dessa vitamina resultam em um drástico aumento dos monócitos e macrófagos de 12% nos controles para 68% em culturas tratadas.²⁴ Além disso, a vitamina D suprime a diferenciação de neutrófilos.²⁴ Em um estudo da diferenciação induzida pela vitamina D em culturas de células hepáticas fetais normais, foi observada uma promoção recíproca da maturação de células da linhagem dos monócitos e uma supressão da maturação de células restritas ao desenvolvimento de neutrófilos. Quando tratadas com (OH)2 vitamina D, essas culturas produziram 10 vezes o número de monócitos do que as culturas controle correspondentes. Isso se refletiu em as culturas controle conterem cinco vezes a quantidade de neutrófilos em relação às culturas tratadas.²⁵ Encontrou-se na presente pesquisa uma associação negativa entre os níveis de vitamina D e a contagem de granulócitos periférica, o que ratifica esses estudos. No entanto, não foi encontrada associação entre o nível sérico dessa vitamina e a contagem de linfócitos. É importante lembrar que a contagem de linfócitos em pacientes com LES pode ser alterada por outros fatores interferentes, como a presença de autoanticorpos linfocitotóxicos. Esses autoanticorpos aparecem em 36 a 90% dos pacientes com lúpus e estão associados a uma baixa contagem de leucócitos e a uma maior atividade da doença.^26,27 A expressão de superfície reduzida das proteínas reguladoras do complemento, como o CD55 e o CD59, também tem sido implicada na patogênese da linfopenia lúpica, já que essa deficiência irá transformar as células susceptíveis à lise mediada pelo complemento.²⁸

Em resumo, o presente estudo mostrou que os níveis séricos de vitamina D são menores nos pacientes com lúpus do que nos controles. Não foi encontrada relação entre esse nível sérico de vitamina com a atividade da doença, mas foi estabelecida uma relação negativa com a quantidade de leucócitos. São necessários mais estudos a fim de esclarecer a importância da deficiência dessa vitamina na prevalência de infecções nesses pacientes.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  May-Jun 2016

Histórico

• Recebido
  7 Out 2014
• Aceito
  24 Jun 2015