Fenômeno de Raynaud

Resumos

Raynaud's phenomenon (RP) is an episodic vasospasm of the peripheral arterioles, causing pallor followed by cyanosis and redness of the fingers and toes, usually in response to stress or cold exposure. Primary Raynaud's phenomenon is a benign event and occurs without an underlying disease. In contrast, secondary Raynaud's phenomenon can occur in association with several underlying diseases or conditions, mostly autoimmune rheumatic diseases. In systemic sclerosis (SSc), RP is the most frequent initial manifestation. In RP secondary to SSc-related diseases, digital ischemic lesions are a frequent problem. In recent years, advances in the understanding of the physiopathology of RP have favored the development of novel promising therapeutic alternatives for this clinical condition. This article presents a review of the pathogenesis, clinical investigation and treatment of RP, with special emphasis in novel therapeutic modalities.

Systemic sclerosis; Raynaud's phenomenon; treatment; review

ARTIGO DE REVISÃO

Fenômeno de Raynaud

Cristiane Kayser^I; Marcelo José Uchôa Corrêa^II; Luís Eduardo Coelho Andrade^III

^IMédica Assistente e responsável pelo Ambulatório de Esclerose Sistêmica da Disciplina de Reumatologia da UNIFESP. Médica do Setor de Capilaroscopia Periungueal - Fleury Medicina Diagnóstica

^IIPós-graduando da Disciplina de Reumatologia da UNIFESP

^IIIProfessor Adjunto - Livre Docente, Disciplina de Reumatologia da UNIFESP

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

O fenômeno de Raynaud (FRy) caracteriza-se por episódios reversíveis de vasoespasmos de extremidades, associados a palidez, seguido por cianose e rubor de mãos e pés, que ocorrem usualmente após estresse ou exposição ao frio. O FRy primário é um evento funcional benigno e não está associado a nenhuma doença ou condição subjacente. Já o FRy secundário pode estar associado a uma série de condições, principalmente a doenças reumáticas autoimunes. Na esclerose sistêmica (ES), o FRy é a manifestação inicial mais frequente. No FRy secundário às doenças do espectro da ES, complicações como lesões isquêmicas de extremidades são frequentes. Nos últimos anos, avanços no estudo da fisiopatologia do FRy e da doença vascular na ES propiciaram o surgimento de opções terapêuticas bastante promissoras para essa manifestação. Nesta revisão pretendemos discorrer principalmente sobre a patogênese, a investigação clínica e o tratamento do FRy, com ênfase nos novos tratamentos disponíveis.

Palavras-chave: Esclerose sistêmica, fenômeno de Raynaud, tratamento, revisão.

INTRODUÇÃO

O fenômeno de Raynaud (FRy), como descrito em 1862 por Maurice Raynaud, caracteriza-se por episódios reversíveis de vasoespasmos de extremidades, associados a alterações de coloração típicas que ocorrem após exposição ao frio ou em situações de estresse.^1,2 Geralmente ocorre em mãos e pés e em casos mais graves pode também acometer o nariz, orelhas ou língua. As alterações de coloração são classicamente descritas em três fases sucessivas: palidez (fase isquêmica), cianose (causada por venoestase e desoxigenação) e rubor (hiperemia reativa/reperfusão).^2,3 Dor e/ou parestesias podem também estar associadas aos ataques, causando desconforto ao indivíduo.

O FRy é uma desordem relativamente comum e, na grande maioria dos casos, caracteriza-se por ser um evento funcional benigno, não havendo qualquer doença subjacente, sendo assim chamado de FRy primário ou idiopático.² O FRy pode, no entanto, ser secundário a uma série de condições locais ou sistêmicas, destacando-se as doenças reumáticas autoimunes, o que torna esse tema de especial interesse para o reumatologista. Principalmente no FRy secundário à esclerose sistêmica (ES), os eventos vasoespásticos costumam ser mais intensos e frequentes, e muitas vezes associados a úlceras isquêmicas e progressiva reabsorção das extremidades.

Nos últimos anos, avanços no estudo da fisiopatologia do FRy e da doença vascular na ES propiciaram o surgimento de novas opções terapêuticas para essa manifestação. Nesta revisão pretendemos discorrer principalmente sobre a patogênese, a investigação diagnóstica e o tratamento do FRy, com ênfase nos novos tratamentos disponíveis.

EPIDEMIOLOGIA

O FRy é relativamente frequente, acometendo em torno de 3,5 a 15% da população geral.^4-6 As variações encontradas na prevalência do FRy decorrem de critérios empregados para o diagnóstico, de variações geográficas e climáticas, bem como de características próprias de cada população. É mais comum em mulheres, indivíduos jovens e entre membros da mesma família. Em um estudo realizado nos Estados Unidos com pacientes caucasianos, a prevalência do FRy foi de 11% em mulheres e 8% em homens,⁷ enquanto que, em outro estudo realizado com adolescentes, a prevalência foi de 15% em adolescentes do sexo feminino.⁸ A idade média de início do FRy primário é de 14 anos de idade, e somente 27% dos casos se iniciam por volta dos 40 anos ou mais.⁹ Em contrapartida, o FRy secundário tende a iniciar-se na idade adulta. A frequência e gravidade dos episódios são influenciadas por variações diárias de temperatura com nítida exacerbação durante o inverno.⁷

PATOGÊNESE

Apesar de a patogênese do FRy ainda não ser totalmente compreendida, uma série de mecanismos envolvidos nos eventos vasoespásticos são conhecidos (Figura 1). O tônus vascular é controlado por uma interação complexa entre células endoteliais, musculatura lisa da parede vascular, mediadores solúveis e estimulação neuronal. Um desequilíbrio entre vasoconstrição e vasodilatação, com favorecimento da vasoconstrição, é um evento central na fisiopatologia do FRy.¹⁰ Deve-se lembrar que as alterações encontradas variam conforme a presença ou não de uma patologia associada. Enquanto no FRy primário somente alterações funcionais estão presentes, no FRy secundário, a ES, alterações estruturais da parede vascular, também é encontrada.³

Os receptores α₂-adrenérgicos são os principais mediadores da vasoconstrição induzida pelo frio nas células da musculatura lisa.¹¹ Hiper-reatividade de receptores α₂-adrenérgicos e alteração na produção de neuropeptídeos (por exemplo, peptídeo relacionado com gene da calcitonina, CGRP) são alguns dos mecanismos envolvidos nos episódios de vasoespasmos induzidos pelo frio no FRy primário e secundário.¹² Além disso, o endotélio participa ativamente da regulação do tônus das células musculares lisas arteriais. As células endoteliais produzem uma série de substâncias vasoativas como a endotelina, óxido nítrico e prostaciclina, além de moléculas de adesão vascular, sendo que a liberação dessas substâncias é delicadamente regulada em indivíduos normais.¹³ No FRy, principalmente quando secundário à ES, lesão e ativação endotelial causam um desequilíbrio entre a produção de substâncias vasoconstritoras e vasodilatadoras, com aumento na produção de endotelina-1 (potente vasoconstritor) e diminuição na produção de óxido nítrico e prostaciclina (vasodilatadores).¹⁰ O efeito vasodilatador do óxido nítrico (NO) e das prostaciclinas ocorre pela via do AMP cíclico e GMP cíclico, sendo que sua degradação é controlada por várias fosfodiesterases.¹⁴ Esse fato tem sido explorado do ponto de vista terapêutico com a utilização de inibidores da fosfodiesterase V (ex. sildenafil) e análogos da prostaciclina. Por outro lado, o bloqueio da produção de substâncias vasoconstritoras também tem sido explorado com o uso de antagonistas de receptores da endotelina-1 (ex. bosentana).

Além das alterações contráteis e funcionais, alterações estruturais são encontradas no FRy secundário, principalmente na ES. Proliferação e fibrose intimal das pequenas artérias e arteríolas resultam em diminuição do lúmen dos vasos; essas alterações acarretam diminuição do fluxo sanguíneo e levam a um estado de isquemia crônica dos órgãos envolvidos.^15,16 Na microcirculação, perda e dilatação capilar são as alterações mais marcantes e levam à distorção importante da arquitetura vascular capilar. As alterações na microcirculação frequentemente são também associadas a trombos intravasculares, o que pode causar oclusão completa do lúmen dos vasos. Esse estado de hipoperfusão tecidual deveria favorecer a neoangiogênese; entretanto, formação de novos capilares é raramente observada, sendo que se observam normalmente grandes áreas avasculares, sugerindo defeitos na angiogênese ou no reparo vascular.¹² Essa observação talvez esteja relacionada à diminuição do fator de crescimento vascular endotelial (vascular endothelial growth factor, VEGF), que seria importante para a repopulação de capilares nos tecidos afetados. De fato, em recente estudo da expressão gênica com plataforma de microarray de cDNA, nosso grupo demonstrou diminuição significativa na expressão do gene de VEGF por fibroblastos dérmicos de pacientes com ES em relação a células de controles sadios.¹⁷

Nesse contexto, as crises de FRy secundárias à ES costumam ser mais graves, acarretando episódios de isquemia-reperfusão. Na ES, sugere-se que os repetidos episódios de isquemia-reperfusão acarretem aumento na atividade de radicais livres (estresse oxidativo) e persistente ativação do sistema endotelial.¹⁰ Esses fatores aumentariam a predisposição para novos episódios vasoespásticos, formando-se assim um ciclo vicioso em que há vasoespasmo, geração de radicais livres, lesão endotelial e mais vasoespasmo.^16,18

Por fim, diversas anormalidades intravasculares, como ativação plaquetária, aumento da fibrinólise, ativação leucocitária e redução da capacidade de deformação das hemácias têm sido implicadas como fatores coadjuvantes na patogênese do FRy.^10,18-21

INVESTIGAÇÃO CLÍNICA DO FENÔMENO DE RAYNAUD

Na prática clínica é de extrema importância diferenciar os pacientes que apresentam FRy primário e secundário e predizer quais os pacientes com FRy que evoluirão para alguma outra doença, principalmente as doenças reumáticas autoimunes. Tal diferenciação é extremamente importante para a definição da gravidade, do prognóstico e do tratamento mais adequado. Nesse contexto, todos os pacientes devem ser submetidos a uma história clínica e exame físico minuciosos. Além disso, é recomendável a realização dos exames de capilaroscopia periungueal, pesquisa de fator antinuclear (FAN) e provas inflamatórias em todos os casos.²

O FRy primário ocorre geralmente em mulheres jovens, e cerca de 25% dos pacientes com a forma primária têm história familiar de FRy em parentes de primeiro grau.²² No FRy primário, os ataques costumam ser simétricos e mais brandos. Não se observa necrose, ulceração, gangrena ou reabsorção de partes moles das extremidades afetadas. A velocidade de hemossedimentação costuma ser normal. A capilaroscopia periungueal (CPU) também costuma ser normal, mas eventualmente podem ser observados alguns capilares ectasiados. A pesquisa de FAN é, por via de regra, negativa (Tabela 1).² Entretanto, deve-se lembrar que cerca de 10% da população apresenta FAN positivo. Nesse contexto, as características de título e padrão morfológico do FAN são importantes critérios a serem avaliados. Em geral, o FAN encontrado em pessoas hígidas e nos pacientes com FRy primário apresenta-se em títulos baixos (até 1:160). Os principais padrões de fluorescência são o pontilhado fino simples e o pontilhado fino denso. Este último merece especial atenção, pois usualmente não está associado a enfermidades autoimunes sistêmicas, mesmo quando em títulos altos.

Como descrito anteriormente, o FRy é dito secundário quando está associado a alguma condição ou doença subjacente, e dentre as causas de FRy secundário destacam-se as doenças reumáticas autoimunes (Tabela 2).²³ O FRy está presente em mais de 90% dos pacientes com ES, em aproximadamente 85% dos pacientes com doença mista do tecido conjuntivo, em 10 a 45% dos pacientes com lúpus eritematoso sistêmico, em 33% daqueles com síndrome de Sjögren, em 20% dos casos de dermatomiosite ou polimiosite e também em 10% dos casos de artrite reumatoide.²⁴

Sabe-se também que aproximadamente 10% dos pacientes com diagnóstico inicial de FRy primário desenvolvem subsequentemente uma doença reumática autoimune, sendo de fundamental importância a identificação dos pacientes com risco significativo para o desenvolvimento dessas condições (Tabela 3).²⁵ Especialmente nas doenças do espectro da ES, o FRy pode ser uma manifestação inicial isolada, precedendo por anos ou até mesmo décadas as outras manifestações da doença. Uma causa secundária para o FRy deve ser suspeitada na presença de episódios muito intensos de FRy, se o início dos sintomas se dá após os 30 anos de idade e na presença de alterações tróficas nas extremidades, tais como espessamento cutâneo, atrofia de polpas digitais, microcicatrizes ou úlceras digitais.²⁶ Além disso, uma série de estudos prospectivos com indivíduos com FRy demonstra também que achados anormais à CPU e/ou a presença de determinados autoanticorpos em altos títulos identificam um grupo de pacientes com risco elevado de desenvolver ES e doenças correlatas.^27-31 Em indivíduos com FRy isolado, o padrão SD à CPU apresenta um valor preditivo positivo para o desenvolvimento de uma doença reumática autoimune em torno de 50% e um valor preditivo negativo de mais de 90%.

A CPU é um exame não-invasivo, considerado um método importante para a identificação das alterações morfológicas na microcirculação em doenças associadas ao espectro da ES.³² No FRy primário, a CPU apresenta um padrão semelhante ao normal, ou seja, presença de alças capilares de tamanho, forma e cor homogêneas dispostas transversalmente ao longo da cutícula (Figura 2A).³³ Alguns capilares dilatados podem ser encontrados. Já o FRy associado às doenças do espectro da ES apresenta um quadro microangiopático denominado padrão SD, caracterizado pela presença de dilatação e distorção capilar associado a áreas de desvascularização (Figura 2B).³⁴ Presença de micropetéquias de distribuição disseminada também está associada ao padrão SD. O padrão SD é descrito principalmente na ES, dermatomiosite, doença mista do tecido conjuntivo e síndromes de superposição com ES. É descrito também em 5-10% dos pacientes com lúpus eritematoso sistêmico; esses pacientes parecem representar um subgrupo caracterizado por apresentarem dedos em salsicha, dismotilidade esofageana, FRy e anticorpos anti-U1-RNP.³⁵

Já a presença do FAN tem valor preditivo positivo relativamente baixo para o desenvolvimento de uma doença reumática autoimune (30%),²⁵ no entanto, a presença de um anticorpo contra determinados autoantígenos específicos é muito mais sugestiva de uma causa secundária.³¹ Ao se analisar o teste de FAN, frente a um resultado positivo, um ponto fundamental para a correta valorização do teste é a avaliação do título e do padrão de fluorescência. O padrão de fluorescência pode sugerir algumas especificidades de autoanticorpos, guiando o médico na suspeita diagnóstica ou nas próximas etapas de investigação laboratorial. Entretanto, salienta-se que, para a maior parte dos autoanticorpos, a informação do padrão de fluorescência é apenas um guia preliminar, devendo a especificidade do autoanticorpo ser confirmada por outros métodos imunológicos, pois o encontro de determinados autoanticorpos possui valor diagnóstico e prognóstico mais robusto. Entre esses, destacam-se, no contexto da ES, os anticorpos anticentrômero, anti-DNA topoisomerase I (Scl-70), anti-RNA polimerases I e III e antifibrilarina. No contexto do lúpus eritematoso sistêmico, são relevantes, por sua especificidade diagnóstica, os anticorpos anti-DNA nativo, antinucleossomo, anti-Sm, antiproteína P ribossomal e anti-PCNA. O anticorpo anti-U1-RNP é um fator fortemente indicativo de uma doença reumática autoimune, incluído a doença mista do tecido conjuntivo, o lúpus eritematoso sistêmico e a própria ES. O anticorpo anti-PM-Scl, apesar de ser frequentemente encontrado na síndrome de superposição, pode também ser eventualmente encontrado em pacientes com ES isolada.

Conforme a indicação do exame clínico inicial, a realização de exames mais específicos, como para avaliação de acometimento esofagiano (esofagograma, manometria esofagiana, cintilografia esofagiana) e pulmonar (radiografia simples, provas de função pulmonar, tomografia computadorizada de alta resolução, ecodopplercardiograma), pode ser útil, pois esses são órgãos frequentemente comprometidos na ES.

Deve-se investigar também o uso de medicamentos que possam induzir ao FRy (ex., ciclosporina e beta bloqueadores não-seletivos), exposição a agentes tóxicos, especialmente quimioterápicos, e história de traumas repetitivos, principalmente vibracionais.

Finalmente, a presença de FRy unilateral sugere uma lesão arterial ou doença ocupacional (ex., trabalhadores que utilizam instrumentos vibratórios ou com exposição a frequências elevadas por longos períodos). A síndrome do desfiladeiro torácico se manifesta por sintomas neurológicos e compressão vascular associada à FRy unilateral em 45% dos casos. A investigação deve ser complementada com exames de imagem (radiografia de coluna cervical, angiografia ou ressonância nuclear magnética). Já a síndrome do martelo hipotênar está relacionada a uma displasia da artéria ulnar anterior, com formação de um aneurisma que posteriormente sofre trombose; resulta em um constante "martelar" sobre a face volar das mãos, podendo evoluir com sensação de dormência, descoloração das mãos e até mesmo formação de úlcera em ponta dos dedos. O diagnóstico pode ser confirmado clinicamente pelo teste de Allen, ou por ultrassonografia com Doppler ou arteriografia.³

TRATAMENTO

Em indivíduos com FRy primário, o tratamento farmacológico geralmente não é necessário, sendo suficientes medidas não-medicamentosas como a educação do paciente e proteção ao frio.³⁶ Já o FRy secundário às doenças reumáticas autoimunes necessitará com frequência de tratamento medicamentoso. Nesses casos, a gravidade e complicações associadas devem ser avaliadas e o tratamento deve ser estratificado para cada caso. Outras causas, se identificadas (ex., síndrome do desfiladeiro torácico), devem também ser adequadamente tratadas. O objetivo do tratamento deve ser o de diminuir a gravidade e o número de episódios de FRy e o de prevenir novas lesões isquêmicas. Alguns investigadores acreditam que mesmo pacientes com ES com episódios leves de FRy devam ser tratados para prevenção de repetidos episódios de isquemia reperfusão, mas não há consenso quanto a essa orientação. No entanto, pacientes com história ou evidência de lesões isquêmicas, como úlceras ou microcicatrizes de polpa digitais, devem ser tratados desse modo.³⁷ Daremos mais ênfase ao tratamento do FRy associado às doenças reumáticas autoimunes, principalmente à ES, já que a maioria dos ensaios clínicos foram realizados nesse grupo de pacientes (Tabela 4).

TRATAMENTO NÃO-MEDICAMENTOSO

Os pacientes com FRy leve podem ser conduzidos apenas com medidas de proteção ao frio. Temperaturas mais elevadas são consideradas o melhor tratamento para o FRy. Nesse sentido, todos os pacientes devem evitar exposição ao frio e utilizar roupas quentes, além de luvas, toucas etc. Deve-se também evitar o uso de agentes que causem vasoconstrição importante, como drogas simpaticomiméticas, clonidina, ergotamina, cafeína e betabloqueadores. O controle das emoções e ansiedade através de terapias que reduzam o estresse pode ter efeito benéfico, pois o estresse pode desencadear ou agravar a vasoconstrição. Para pacientes com ES, o tabagismo deve ser proscrito.^37,38

Algumas terapias alternativas como acupuntura, terapia com laser de baixa intensidade e luvas impregnadas com cerâmica mostraram resultados pouco expressivos.

TRATAMENTO MEDICAMENTOSO

Bloqueadores dos canais de cálcio. Os bloqueadores dos canais de cálcio, drogas vasodilatadoras, são considerados o tratamento de primeira escolha no FRy. A nifedipina é a droga mais utilizada e é considerada eficaz para o tratamento do FRy primário e secundário à ES. Deve-se dar preferência para as formulações de liberação prolongada (SR). Em duas metanálises realizadas por Thompson et al., os investigadores encontraram uma redução moderada no número médio de ataques e uma melhora de 33% e 35% na gravidade do FRy primário e associado à ES, respectivamente.^39,40 Recentemente, nosso grupo avaliou também o efeito agudo da nifedipina sobre o teste da lacticemia de polpa digital antes e após estímulo frio (LPD-EF), mediante um ensaio clínico randomizado e com desenho cross-over, placebo-controlado e duplo-cego, em 20 pacientes com FRy primário e 20 com ES. Observou-se um efeito benéfico da nifedipina sublingual sobre a microcirculação, principalmente no grupo de pacientes com ES.⁴¹ Efeitos colaterais incluem hipotensão, cefaleia e edema de membros inferiores. Deve-se lembrar também que os bloqueadores dos canais de cálcio podem piorar os sintomas de refluxo, pois têm ação redutora da pressão do esfíncter esofagiano inferior. As diidropiridinas de terceira geração (amlodipina, felodipina) parecem ter a mesma eficácia que a nifedipina,³⁷ além disso, apresentam uma meia-vida maior do que as demais diidropiridinas, podendo ser administradas em dose única diária. O diltiazem e o verapamil são menos eficazes.³

Inibidores da enzima conversora de angiotensina I (IECA) e antagonistas de receptores da angiotensina II. Os IECA mudaram dramaticamente o curso da crise renal esclerodérmica. No entanto, estudos que avaliaram o captopril ou enalapril no tratamento do FRy mostraram resultados modestos ou inconclusivos, principalmente nos pacientes com ES.³⁷ Recente estudo multicêntrico, randomizado, placebo-controlado com 210 pacientes com ES limitada ou FRy na presença de autoanticorpos específicos não mostrou benefícios após 2 a 3 anos de tratamento com o uso do quinapril sobre a ocorrência de úlceras digitais e outras manifestações vasculares periféricas.⁴² Já um estudo com losartan 50 mg/dia mostrou redução significativa na frequência e gravidade dos ataques de FRy primário quando comparado a nifedipina 40 mg/dia, mas os resultados foram marginais nos pacientes com FRy secundário a ES.⁴³ Nosso grupo também encontrou resultados modestos com losartan 50-100 mg/dia em um estudo aberto, com 10 pacientes com ES.⁴⁴

Nitratos. Nitroglicerina tópica parece ser eficaz e é uma opção para o tratamento de pacientes com FRy secundário à ES. No entanto, a nitroglicerina possui potente ação vasodilatadora e mesmo o uso tópico pode causar efeitos colaterais como cefaleia e rash cutâneo.⁴⁵

Bloqueadores alfa-adrenérgicos. Poucos estudos avaliaram os bloqueadores alfa-adrenérgicos em pacientes com FRy.³⁸ Em uma revisão do Cochrane, dois estudos mostraram resultados modestos com prazosin para o tratamento do FRy. Hipotensão é um efeito colateral frequente.⁴⁶ Em um estudo mais recente, uma droga bloqueadora seletiva do receptor 2c-adrenérgico (OPC-28326) mostrou melhora significativa da perfusão digital em pacientes com FRy secundário à ES.⁴⁷

Antagonistas da serotonina. A serotonina é uma substância vasoconstritora e, por isso, os antagonistas da serotonina poderiam ter um efeito benéfico em pacientes com FRy.⁴⁸ No entanto, a ketanserina não se mostrou eficaz no tratamento de pacientes com FRy secundário à ES.³⁸ Já a fluoxetina, um inibidor seletivo da recaptação da serotonina, mostrou efeitos benéficos sobre o número e a gravidade do FRy em um estudo controlado.⁴⁹

Análogos da prostaciclina. As prostaglandinas são vasodilatadores potentes utilizados no tratamento da hipertensão pulmonar, que tem mostrado também efeito antiproliferativo em células musculares lisas, inibição da agregação plaquetária e outras propriedades biológicas que podem aumentar a permeabilidade vascular.³⁸ Apesar de ainda pouco disponíveis em nosso meio, os prostanoides sob forma endovenosa (iloprost, alprostadil, epoprostenol) são extensamente utilizados na Europa e Estados Unidos para o tratamento do FRy grave com isquemia ou úlceras digitais.^38,48 O iloprost sob forma de infusões endovenosas diárias por cinco dias reduz significativamente a frequência e a gravidade das crises de FRy e promove a cicatrização de úlceras digitais.^50,51 Já os análogos da prostaciclina com preparação oral não se mostraram eficazes.⁵²

Antagonistas dos receptores da endotelina. A endotelina é um potente vasoconstritor, fortemente implicada na patogênese da ES. A bosentana é um antagonista oral duplo dos receptores da endotelina, eficaz no tratamento da hipertensão pulmonar. Dois ensaios multicêntricos, duplo-cegos e placebo-controlados (RAPIDS-1 e RAPIDS-2) foram realizados com um grande número de pacientes para avaliar a eficácia da bosentana no tratamento e na prevenção do surgimento de úlceras isquêmicas agudas em pacientes com ES.^53,54 O estudo RAPIDS-1 mostrou que a bosentana foi eficaz na prevenção de novas úlceras digitais (em média 48% a menos em relação ao placebo). Não foi demonstrado que a bosentana reduziu o período para cicatrização de úlceras ativas (endpoint secundário). O RAPIDS-2 foi um estudo envolvendo maior número de pacientes e que veio a confirmar os achados do RAPIDS-1 em relação à prevenção de novas úlceras. A utilização dessa substância deve ser considerada em pacientes com vasculopatia importante, com úlceras recorrentes refratárias.³⁸ Recentemente, nosso grupo utilizou bosentana em três pacientes com ES e com úlceras de extremidades refratárias. Obtivemos cicatrização ou diminuição do diâmetro de todas as úlceras após oito semanas de tratamento.

Inibidores da fosfodiesterase. O sildenafil é um agente vasodilatador utilizado também no tratamento da hipertensão pulmonar. Estudos com pequeno número de pacientes mostram melhora do FRy e de úlceras isquêmicas.³⁸ Em um estudo duplo-cego, placebo-controlado com sildenafil 100 mg/dia em pacientes com FRy secundário, os autores observaram melhora dos sintomas e do fluxo sanguíneo após quatro semanas de tratamento.⁵⁵ O cilostazol, um inibidor da fosfodiesterase tipo 3, não mostrou melhora nos sintomas ou no fluxo sanguíneo da microcirculação, após seis semanas de tratamento.⁵⁶ Estudos com um número maior de pacientes são necessários para comprovar a real eficácia desse grupo de medicamentos.

Antiagregantes plaquetáriose outros. Apesar de não haver evidência de seu benefício, o uso de baixas doses de aspirina (100 mg/dia) é recomendado para pacientes com ES, principalmente naqueles com úlceras recorrentes ou episódios de isquemia digital importantes. Como o estresse oxidativo possui um papel importante na patogênese da ES, o uso de agentes antioxidantes tem sido objeto de alguns estudos; apesar de haver controvérsias, parece ser útil principalmente se usado em fases precoces da doença, antes do estabelecimento de lesões vasculares irreversíveis, devendo ser usado em associação com outras modalidades terapêuticas. Finalmente, deve-se mencionar a pentoxifilina, um agente com capacidade de melhorar as características reológicas do sangue (aumenta a flexibilidade dos eritrócitos e diminui a viscosidade sanguínea). Pode ser utilizada em combinação com outros vasodilatadores. No entanto, necessita de estudos clínicos controlados para demonstração de sua real eficácia.^37,38

TRATAMENTO DE ÚLCERAS ISQUÊMICAS

Uma complicação frequente do FRy secundário à ES é a formação de úlceras de extremidades, que geralmente são intensamente dolorosas e incapacitantes e podem evoluir com infecção secundária, gangrena e até amputação. Além da terapia medicamentosa com vasodilatadores, o princípio básico para o tratamento de úlceras de extremidades em pacientes com FRy inicia-se com debridamento e limpeza adequada das lesões, seguido do uso de curativos oclusivos e antibioticoterapia quando necessário. Curativos oclusivos podem ser úteis tanto para a proteção de áreas suscetíveis a traumas assim como para a cicatrização de úlceras.⁵⁷ Curativos tópicos de hidrocoloide se mostraram seguros e eficazes em promover a cicatrização de úlceras digitais em um ensaio controlado e randomizado.⁵⁸ Pacientes com isquemia sustentada podem requerer hospitalização para tratamento mais agressivo. Anticoagulação com heparina por 24-72 horas pode ser considerada para casos de eventos isquêmicos agudos com rápida evolução.³⁷

TRATAMENTO CIRÚRGICO

Simpatectomia deve ser reservada para pacientes com FRy grave com complicações associadas que não responderam ao tratamento medicamentoso. O efeito costuma ser temporário, principalmente em pacientes com FRy secundário à ES. Simpatectomia digital ou simpatectomia química com lidocaína ou bupivacaína pode ser utilizada em pacientes com isquemia crítica e úlceras ativas que não responderam ao tratamento farmacêutico. Simpatectomia cervical é relacionada a complicações pós-operatórias, como síndrome do martelo hipotenar e neuralgia e é raramente recomendada.³⁸

CONCLUSÕES

O fenômeno de Raynaud é relativamente frequente na população geral, sendo importante a diferenciação entre FRy primário e secundário. O tratamento do FRy tem sofrido avanços com o advento de novas drogas com potente ação vasodilatadora. No entanto, proteção ao frio e uso de bloqueadores do canal de cálcio são ainda os tratamentos de primeira escolha. Associação terapêutica e novas drogas vasodilatadoras devem ser utilizadas em pacientes que não responderam às medidas iniciais e às drogas bloqueadoras de canal de cálcio. Novas alternativas, como os antagonistas dos receptores de endotelina 1, os inibidores da fosfodiesterase V e os análogos da prostaciclina parecem ter lugar no manejo de úlceras isquêmicas de difícil tratamento, principalmente em pacientes com ES.

Recebido em 17/11/2008.

Aprovado, após revisão, em 05/01/09.

Declaramos a inexistência de conflitos de interesse.

Disciplina de Reumatologia, Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  03 Mar 2009
• Data do Fascículo
  Fev 2009

Histórico

• Aceito
  05 Jan 2009
• Recebido
  17 Nov 2008