Complicações Imediatas de 3.555 aplicações de agentes anti-TNFα

Resumos

OBJECTIVE: To evaluate the immediate complications of anti-TNFα drugs at the "Center for Dispensation of High Cost Medications" of HC-FMUSP. PATIENTS AND METHODS: All patients who received anti-TNFα agents between August 2007 and March 2009 were included in this study. Immediate complications (up to 1 hour after the injection) were classified as mild (headache, rash, dizziness, itching, nausea), moderate (fever, urticaria, palpitation, chest pain, dyspnea, blood pressure variations between 20 and 40 mmHg), or severe (fever with chills, dyspnea with wheezing, variations in blood pressure > 40 mmHg). RESULTS: Two hundred and forty-two patients were evaluated: 94 (39%) with rheumatoid arthritis, 64 (26%) with ankylosing spondylitis, 32 (13%) with psoriatic arthritis, 26 (11%) with juvenile idiopathic arthritis; and 27 (11%) with other diagnoses. A total of 3,555 injections were administered: 992 (28%) adalimumab, 1,546 (43%) etanercept, and 1,017 (29%) infliximab. Immediate adverse events were observed in 39/242 (16%) patients. Injectionrelated complications were observed in 46/3,555 (1.2%) injections. They were more common with infliximab than adalimumab (3.7% vs. 0.5%, P < 0.0001) and etanercept (3.7% vs. 0.25%, P < 0.0001). Complications were classified as mild 14/45 (31%), moderate 21/45 (47%), and severe 10/45 (22%), and occurred mainly in the first six months of treatment (56%) and after intravenous injections, especially (76%) in the first hour. CONCLUSION: Although rare, acute reactions can be severe, being observed more commonly after the initial injections, both intravenous and subcutaneous. More studies are necessary to define whether those immunobiological agents should be administered only in facilities capable of managing medical emergencies.

anti-TNFα; infliximab; etanercept; adalimumab; acute adverse reactions

ARTIGO ORIGINAL

Complicações Imediatas de 3.555 aplicações de agentes anti-TNF α

Júlio César Bertacini de Moraes^I; Nádia Emi Aikawa^II; Ana Cristina de Medeiros Ribeiro^I; Carla Gonçalves Schain Saad^I; Jozelio Freire de Carvalho^II; Rosa Maria Rodrigues Pereira^III; Clovis Artur Almeida Silva^IV; Eloisa Bonfá^V

^IMédico-Assistente da Disciplina de Reumatologia do HC-FMUSP

^IIMédico-Assistente da Unidade de Reumatologia Pediátrica do ICR-HC-FMUSP

^IIIProfessora Livre-Docente da Disciplina de Reumatologia do HC-FMUSP. Médica responsável pela Unidade de Reumatologia Pediátrica da disciplina de Reumatologia do HC-FMUSP

^IVProfessor Livre-Docente do Departamento de Pediatria da FMUSP. Médico responsável pela Unidade de Reumatologia Pediátrica do Instituto da Criança (ICr) do HC-FMUSP

^VProfessora Titular da Disciplina de Reumatologia do HC-FMUSP

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

OBJETIVO: Avaliar as complicações imediatas da aplicação de agentes anti-TNFα no Centro de Dispensação de Medicação deAlto Custo do HC-FMUSP.

PACIENTES E MÉTODOS: Foram incluídos todos os pacientes que receberam agentes anti-TNFα entre agosto/2007 e março/2009.As complicações imediatas (até 1 hora após o término da aplicação) foram classificadas em leves (cefaleia, rash, tontura, prurido, náuseas), moderadas (febre, urticária, palpitação, dor torácica, dispneia, variação da pressão arterial de 20 a 40 mmHg) ou graves (febre com calafrios, dispneia com sibilância, variação da pressão arterial > 40 mmHg).

RESULTADOS: Foram avaliados 242 pacientes: 94 (39%) com artrite reumatoide, 64 (26%) com espondilite anquilosante, 32 (13%) com artrite psoriásica, 26 (11%) com artrite idiopática juvenil e 27 (11%) com outros diagnósticos. O número total de aplicações foi de 3.555, sendo 992 (28%) de adalimumabe, 1.546 (43%) de etanercepte e 1.017 (29%) de infliximabe. Complicações imediatas foram observadas em 39/242 (16%) pacientes. As complicações ocorreram em 45/3.555 (1,2%) aplicações. Estas foram mais frequentes com infliximabe comparado com adalimumabe (3,7% vs. 0,5%, P < 0,0001), e com etanercepte (3,7% vs. 0,25%, P < 0,0001). As complicações foram: leves 14/45 (31%), moderadas 21/45 (47%) e graves 10/45 (22%); ocorreram principalmente nos primeiros seis meses de tratamento (56%) e nas aplicações endovenosas, predominantemente na primeira hora de infusão (76%).

CONCLUSÃO: As reações agudas, apesar de raras, são potencialmente graves e ocorrem principalmente nas primeiras aplicações tanto no uso de medicações endovenosas como de subcutâneas. É necessário realizar mais estudos para definir a necessidade de aplicação dos imunobiológicos via subcutânea em locais capacitados para atendimento de emergências.

Palavras-chave: anti-TNFα, infliximabe, etanercepte, adalimumabe, reações adversas agudas.

INTRODUÇÃO

A introdução dos antagonistas do fator de necrose tumoral alfa (TNFα) tem resultado em melhora considerável na evolução clínica e radiológica de doenças reumatológicas, especialmente da artrite reumatoide (AR), da artrite idiopática juvenil (AIJ) e das espondiloartrites refratárias ao tratamento convencional com drogas antirreumáticas modificadoras do curso da doença (DMARDs).^1-6 Com a experiência crescente no uso desses agentes biológicos, além da preocupação quanto à sua eficácia, faz-se necessária a garantia de segurança durante sua aplicação. Um problema importante associado a seu uso são as reações agudas.^1,4,7-18

Os anti-TNFα atualmente aprovados no Brasil para uso em pacientes reumáticos são infliximabe, etanercepte e adalimumabe. Infliximabe é um anticorpo monoclonal quimérico contra o TNFα, composto por uma sequência de peptídeos 75% humanos e 25% de camundongos, sendo, com mais frequência, associado a reações infusionais agudas^1,7-12 Etanercepte é um receptor solúvel recombinante do TNFα, composto por uma proteína de fusão dimérica contendo uma região constante da IgG1 humana e regiões variáveis de anticorpo murino.² Adalimumabe, assim como o infliximabe, é um anticorpo monoclonal que bloqueia diretamente a molécula de TNFα, porém difere daquele por ser totalmente humanizado.⁴

Reações locais estão entre as mais frequentes em pacientes tratados com os anti-TNFα de aplicação subcutânea (etanercepte e adalimumabe)^4,5,14 e estas, em geral, não contraindicam a manutenção da terapia. Por outro lado, as reações agudas podem ser muito graves e não estão restritas à medicação endovenosa, apesar da prescrição domiciliar dos agentes de uso subcutâneo. Nesse sentido, anafilaxia e edema angioneurótico já foram relatados em ambas as formas de aplicação, reforçando a necessidade de uma supervisão dos pacientes.^11,15-17

A reação aguda pode ser explicada tanto por mecanismos alérgicos (IgE mediados), tais como urticária, broncoespasmo, hipotensão e taquicardia, quanto por mecanismos não alérgicos, o que resulta em manifestações inespecíficas como rubor, diaforese, calafrios, náuseas, cefaleia e dor torácica.^7-13

Habitualmente, os sinais e sintomas associados às reações imediatas melhoram com a redução da velocidade de infusão no caso de infliximabe e com o tratamento realizado com acetaminofen e anti-histamínicos. Nos casos mais graves, faz-se necessário o uso de corticosteroides, infusão de soro fisiológico e até mesmo de adrenalina.

Assim, o objetivo deste trabalho foi avaliar a prevalência e a gravidade de reações adversas imediatas em um grande número de aplicações endovenosas e subcutâneas realizadas em um Centro de Referência Universitário.

PACIENTES E MÉTODOS

Pacientes submetidos à terapia anti-TNFα

No período de agosto de 2007 a março de 2009, 242 pacientes que receberam aplicação de medicação anti-TNFα no Centro de Dispensação de Medicação de Alto Custo (CEDMAC) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HC-FMUSP) foram avaliados. Todos os pacientes assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido aprovado pela Comissão de Ética paraAnálise de Projetos de Pesquisa do HC-FMUSP Nº 1298/06.

Nesses pacientes, as doenças com indicação de terapia anti-TNFα foram: AR, espondilite anquilosante (EA), artrite psoriásica (AP) e AIJ. Todos os pacientes preenchiam os critérios de classificação do American College of Rheumatology (ACR)¹⁹ para AR, critérios de New York²⁰ para EA, critérios do European Spondyloarthropathy Study Group-ESSG²¹ e classificação de Moll and Wright²² para AP e critérios de classificação do Internacional League of Associations for Rheumatology (ILAR) para AIJ.²³

Rotina de administração das medicações anti-TNFα

Todas as aplicações avaliadas foram realizadas nas dependências do CEDMAC e supervisionadas tanto para a medicação endovenosa (infliximabe) quanto para as medicações subcutâneas (adalimumabe e etanercepte). Todos os pacientes foram avaliados em consulta de enfermagem e/ou médica para rastreamento infeccioso e de eventos adversos antes de cada aplicação.

Os intervalos recomendados por fabricantes para a aplicação das medicações foram: infliximabe (nos tempos 0, 2, 6 semanas e após a cada 8 semanas), adalimumabe (a cada 2 semanas) e etanercepte, semanalmente. Para infusão do infliximabe, realizou-se pré-medicação com anti-histamínico endovenoso (difenidramina 50 mg), seguida por infusão do anti-TNFα em 2 horas para doses até 350 mg e em 3 horas para doses maiores, sempre diluído em 250 mL de soro fisiológico; após a infusão, seguia-se um período de observação de 1 hora.

Adalimumabe e etanercepte foram aplicados por via subcutânea, seguidos de um período de observação de 1 hora na primeira aplicação e 30 minutos nas aplicações subsequentes. Todos os pacientes tiveram os sinais vitais (pressão arterial, frequência cardíaca, temperatura axilar e oximetria digital) aferidos antes das aplicações, a cada 30 minutos durante a infusão (infliximabe) e a cada 30 minutos após, sendo monitorados continuamente em caso de reação adversa.

Complicações imediatas decorrentes das aplicações

Todos os sinais e sintomas observados pela enfermagem e/ou pelo médico ou relatados pelos pacientes foram considerados complicações imediatas. As complicações foram classificadas em leves (cefaleia, rash, tontura, prurido, náuseas), moderadas (febre, urticária, palpitação, dor torácica, dispneia, hipotensão ou hipertensão com variação da pressão arterial sistólica entre 20 e 40 mmHg) ou graves (febre alta com calafrios, dispneia com sibilância, hipotensão ou hipertensão com variação da pressão arterial sistólica > 40 mmHg), de acordo com a literatura.²⁴

Análise estatística

Os resultados foram apresentados em números (%). As percentagens de reações adversas imediatas nos 3 anti-TNFα utilizados foram comparadas pelo teste exato de Fisher. Valores de P < 0,05 foram considerados estatisticamente significantes.

RESULTADOS

Entre os 242 pacientes avaliados, 94 (39%) apresentavam diagnóstico deAR, 64 (26%) de EA, 31 (13%) deAP, 26 (11%) deAIJ e 27 (11%) pacientes com outros diagnósticos (8 enteroartropatias, 6 doenças de Still do adulto, 5 doenças de Behcet, 3 artrites reativas, 1 Síndrome de Schnitzler, 1 Síndrome de Sjögren, 1 pseudotumor inflamatório de órbita, 1 osteomielite multifocal recorrente crônica e 1 reumatismo fibroblástico). No período avaliado, esses pacientes receberam 3.555 aplicações de agentes anti-TNFα, sendo 1.017 (29%) de infliximabe, 992 (28%) de adalimumabe e 1.546 (43%) de etanercepte.

A frequência de complicações imediatas foi de 45/3.555 (1,3%) aplicações administradas, acometendo 39/242 (16%) pacientes avaliados. O agente anti-TNFα foi interrompido e/ou trocado em 7/39 (18%) pacientes com reações agudas. Destes, 5/10 (50%) eram pacientes com reações graves e 2/21 (9,5%) eram pacientes com reações moderadas. Os pacientes com reações adversas foram prontamente atendidos no Centro de Dispensação e, quando necessário, encaminhados ao prontosocorro do HC-FMUSP.

Natureza das complicações

A Tabela 1 descreve os 45 eventos adversos observados e classificados de acordo com a gravidade. As reações moderadas foram as mais frequentes, ocorrendo em aproximadamente metade dos pacientes (47,8%). Destas, as variações de pressão arterial, com alteração da pressão arterial sistólica entre 20 e 40 mmHg, contribuíram com 1/3 dos casos. Os eventos moderados a graves totalizaram 69,5% das ocorrências e uma paciente apresentou choque anafilático.

As reações foram classificadas como graves em 10 eventos (22%) e ocorreram principalmente em pacientes em uso de infliximabe (8 pacientes), mas também em pacientes em uso de adalimumabe (1 paciente) e etanercepte (1 paciente), como descrito na Tabela 2. Destas, 50% resultaram em suspensão da droga.

As reações graves para adalimumabe, etanercepte e infliximabe foram, respectivamente, 1/5 (20%), 1/4 (25%) e 8/36 (22%) do total de complicações para cada droga.

Complicações por droga e doença

Complicações imediatas ocorreram em 30 (3,7%) pacientes com infliximabe, 5 (0,5%) com adalimumabe e 4 (0,25%) com etanercepte. As complicações imediatas foram mais frequentes durante as infusões de infliximabe com relação às aplicações de adalimumabe (P < 0,0001) e de infliximabe comparada a etanercepte (P < 0,0001).

Com relação ao infliximabe, as complicações foram observadas com maior frequência na primeira hora de infusão (76% dos eventos) e na fase inicial do tratamento (50% até a quinta infusão e 6% na primeira infusão). No entanto, observou-se reação até a 29ª infusão durante o período de seguimento. Das aplicações subcutâneas, 3/9 (33,3%) ocorreram na primeira aplicação, sendo uma após adalimumabe e duas após etanercepte. As outras seis ocorreram em três meses até um ano de tratamento.

A distribuição das complicações conforme o diagnóstico revelou que a frequência é similar nas diferentes doenças estudadas (P > 0,05):AR [18/94 (19%)], EA[7/64 (11%)],AP [4/31 (13%)], AIJ [3/26 (12%)] e outros diagnósticos [7/27 (26%)].

DISCUSSÃO

O presente estudo demonstra que as reações imediatas, apesar de pouco comuns, são potencialmente graves e abrem discussão quanto à necessidade de monitoração das aplicações em centros capacitados para atendimento de emergências.

A grande vantagem do presente estudo é o uso de um protocolo padronizado de avaliação sistemática de eventos adversos imediatos, que inclui drogas anti-TNFα de aplicação subcutânea. Nesse sentido, a recomendação vigente de aplicação domiciliar não supervisionada para os agentes subcutâneos poderia ser rediscutida devido à ocorrência, ainda que rara, de reações imediatas graves. Outro aspecto importante do presente trabalho é a uniformidade de protocolo de aplicação para cada uma das drogas, validando, assim, a comparação da ocorrência desses eventos. Nesse sentido, o uso de pré-medicação profilática, como corticosteroide ou anti-histamínico, tem sido associado à redução da incidência de reações agudas.²⁵ Nossos achados são similares aos observados em estudos recentes que mostram prevalências de reações imediatas em 8,6% a 23%^810,24,26 nos pacientes com AR e de 13,2%⁸ com EA durante a infusão de infliximabe. Na maioria dos casos, a complicação ocorre entre a quarta e a sexta infusão da droga,^10,24 como também observado no presente estudo. Por outro lado, a frequência de 12% desses eventos em AIJ é muito inferior aos 43% relatados em um estudo brasileiro multicêntrico com crianças e adolescentes com doenças reumáticas (particularmente AIJ) que utilizaram infliximabe.²⁶ A via de administração parece ser o fator mais importante para explicar essa discrepância, pois todos os pacientes com AIJ de nosso estudo fizeram uso de etanercepte.

A maioria das reações imediatas foi moderada e necessitou de intervenção médica, e, entre as leves, confirmamos os achados da literatura de que cefaleia e rash são os mais frequentes.^10,26 A interrupção da medicação por eventos moderados foi muito inferior à de eventos graves. A comparação com a literatura ficou prejudicada pela classificação não padronizada desses eventos nos trabalhos prévios.^8,25 A maior parte das reações observadas poderia ser classificada como imunologicamente mediada, pois ocorreu após a primeira aplicação, permitindo, dessa forma, uma exposição prévia ao antígeno.

Os efeitos adversos foram mais frequentes na infusão e apresentaram constância muito similar à observada em trabalhos prévios, em particular nos grupos que utilizam a profilaxia com anti-histamínico.²⁷ Não parecem estar relacionados com a doença, pois a distribuição foi semelhante nas diferentes doenças estudadas e está de acordo com estudos anteriores.^27,28,29

Reações sistêmicas aos anti-TNFα de administração subcutânea são raramente descritas e estão restritas a relatos de caso, como angioedema de face¹⁷ e análise retrospectiva de prontuários.²⁹ O desenho prospectivo e padronizado de aplicação supervisionada no presente trabalho possibilita melhor precisão na identificação de que essas complicações, embora raras, ocorrem e são potencialmente graves. Esses achados sugerem a necessidade de acompanhamento médico durante a aplicação.

Concluindo, reações imediatas aos anti-TNFα são raras e potencialmente graves. Ocorrem predominantemente nas primeiras aplicações, sejam subcutâneas ou endovenosas. Assim, as reações imediatas à administração desses agentes biológicos devem ser objeto de novos estudos, para que se possa avaliar com maior precisão a eventual necessidade de recomendação da aplicação também dos agentes de via subcutânea em centros de referência capacitados.

AGRADECIMENTOS

Este estudo foi patrocinado pela Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo - FAPESP (06/61303-7 para CEDMAC) e pelo Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico - CNPq (300248/2008-3 para CAAS 305468/2006-5 para EB) e Federico Foundation para JFC e EB. Nossos agradecimentos à enfermeira Ana Cristina Yano Endo, auxiliares de enfermagem Janaina Aragão Silvério, Marta Aparecida Santos e Sandra da Silva e secretárias Maria Josélia da Silva Pinto, Elaine Cristina Melo de Camargo e Ivonete Assis Corrêa.

Recebido em 01/07/2009

Aprovado, após revisão, em 03/03/2010

Declaramos a inexistência de conflitos de interesse

Centro de Dispensação de Medicação de Alto Custo (CEDMA C) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HC-FMU SP), disciplina de Reumatologia e Unidade de Reumatologia Pediátrica do Departamento de Pediatria da FMUSP.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  17 Maio 2010
• Data do Fascículo
  Abr 2010

Histórico

• Recebido
  01 Jul 2009
• Aceito
  03 Mar 2010