Considerações sobre proteômica no câncer gástrico

RESUMO

A frequência de estudos moleculares visando a analisar os promotores de metilação de genes supressores de tumor e proteômica globais na carcinogênese gástrica está aumentando. No entanto, apenas alguns consideraram os diferentes tipos de células do estômago, a localização do tumor e a influência da infecção por Helicobacter pylori e pelo vírus Epstein-Barr (EBV). Diferenças moleculares relacionadas com áreas tumorais anatômicas e histológicas também foram recentemente descritas. Os autores propõem uma classificação molecular de câncer gástrico, dividindo-o em quatro subtipos: tumores positivos para o EBV; tumores microssatélite instáveis; tumores genomicamente estáveis ​​e tumores com instabilidade cromossômica.

Descritores:
Neoplasias Gástricas; Proteoma; Helicobacter pylori; Herpesvirus Humano 4; Metilação

ABSTRACT

The frequency of molecular studies aimed to analyze promoter methylation of tumor suppressor genes and global proteomics in gastric carcinogenesis is increasing. Nonetheless, only a few considered the different types of stomach cells, the tumor location and the influence of Helicobacter pylori and Epstein Barr virus infection (EBV). Molecular differences relating to anatomical and histological tumor areas were also recently described. The authors propose a molecular classification of gastric cancer, dividing it into four subtypes: tumors positive for EBV; microsatellite unstable tumors; genomically stable tumors and tumors with chromosomal instability.

Keywords:
Stomach Neoplasms; Proteome; Helicobacter pylori; Herpesvirus 4, Human; Methylation

O Câncer Gástrico (CG) é a terceira principal causa de morte por câncer em todo o mundo¹. Sua incidência varia substancialmente entre os diferentes países. No Brasil, o CG corresponde à quinta maior causa de mortalidade por câncer entre os homens e à sexta entre as mulheres. Estima-se que o Brasil terá 20.520 novos casos de CG em 2016, 12.920 em homens e 7.600 em mulheres².

O estômago é dividido em quatro regiões anatômicas: cárdia, fundo, corpo e piloro. Cada um tem diferentes glândulas, células e funções, que possuem heterogeneidade nos níveis morfológico, citológico e molecular³. Com base nesta heterogeneidade, têm sido propostos alguns sistemas de classificação para avaliar as características patológicas dos tumores gástricos. Para o adenocarcinoma gástrico, a classificação de Lauren é um dos sistemas mais utilizados, no qual os dois principais subtipos histológicos são intestinal e difuso, sendo incomum o subtipo indeterminado⁴. A classificação da Organização Mundial de Saúde (OMS) de 2010 descreve quatro principais padrões histológicos de adenocarcinoma gástrico: tubular, papilar, mucoso e pouco coeso (incluindo carcinoma de células anel de sinete), além de variantes histológicas incomuns⁵.

O CG é considerado uma doença multifatorial. No entanto, os fatores envolvidos no desenvolvimento e progressão do tumor, especialmente no âmbito genético, permanecem obscuros. Entre os fatores de risco envolvidos, estão: predisposição genética⁶, dieta⁷, consumo de álcool, tabagismo⁸ e infecção crônica por Helicobacter pylori ou infecção pelo vírus Epstein-Barr (EBV). A Agência Internacional de Investigação do Câncer (International Agency for Research on Cancer - IARC) classifica H. pylori e EBV como um carcinógeno classe-I^9,10, ambos sendo conhecidos por regular metiltransferases de DNA (DNMT)¹¹. As lesões de CG apresentaram hipermetilação de CDH1, que expressa a proteína E-caderina, associada com a sobre-expressão da proteína DNMT1 nas infecções por EBV¹². A frequência de estudos moleculares visando a analisar os promotores de metilação de genes supressores de tumor (TSG) e proteômica globais na carcinogênese gástrica está aumentando. No entanto, apenas alguns¹³ consideraram características importantes, tais como: os diferentes tipos de células do estômago, a localização do tumor e a influência da infecção por H. pylori e EBV.

As diferenças moleculares relacionadas com áreas tumorais anatômicas e histológicas foram recentemente descritas¹⁴. Os autores propõem uma classificação molecular de câncer gástrico, dividindo-o em quatro subtipos: tumores positivos para o EBV; tumores microssatélite instáveis; tumores genomicamente estáveis ​​e tumores com instabilidade cromossômica. Esta classificação pode ser importante para futuros estudos em proteômica.

Uma meta-análise¹⁵ revelou diferenças de acordo com o sexo e a localização anatômica no câncer gástrico EBV-positivo comparados com os EBV-negativos, e enfatizou a importância de investigar o significado do EBV no CG. Outro estudo analisou os perfis de proteínas de peças cirúrgicas pareadas de tumores gástricos primários com mucosas não tumorais¹⁶. Aquino et al.¹⁷ mostraram que as margens cirúrgicas não tumorais apresentaram várias proteínas previamente correlacionadas com câncer, mas também a sobre-expressão de outras proteínas que podem estar relacionados à nutrição dos tumores e às metástases. Lima et al.¹⁸ observaram que a carcinogênese gástrica tem vias diferentes, dependendo da presença de H. pylori ou EBV, sugerindo um possível envolvimento de H. pylori com o processo de apoptose; e a baixa expressão de c-Myc e Bax nos grupos EBV-positivos sugere que o EBV pode inibir a expressão dessas proteínas.

A heterogeneidade molecular e citológica do CG indicam que as interpretações proteômicas não devem ser generalizadas. Deve-se considerar fatores individuais, tais como: genética e epigenética, sexo, fatores ambientais e as características patológicas. Neste contexto, a análise do tecido tumoral individual pode exibir resultados mais corretos quando comparado com uma mistura de amostras, como biópsias de tecidos ou líquidos, onde informações específicas de alguns pacientes podem ser perdidas.

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• Fonte de financiamento:

  CAPES, CNPq e Fundação do Câncer.

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  Sep-Oct 2016

Histórico

• Recebido
  13 Set 2016
• Aceito
  19 Out 2016