Tratamento de úlceras venosas com fatores de crescimento: revisão sistemática e metanálise

Carvalho, Magali Rezende de; Silveira, Isabelle Andrade; Oliveira, Beatriz Guitton Renaud Baptista de

doi:10.1590/0034-7167-2017-0865

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Revista Brasileira de Enfermagem

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Sumário

REVISÃO • Rev. Bras. Enferm. 72 (1) • Jan-Feb 2019 • https://doi.org/10.1590/0034-7167-2017-0865 copiar

Tratamento de úlceras venosas com fatores de crescimento: revisão sistemática e metanálise

Autoria SCIMAGO INSTITUTIONS RANKINGS

RESUMO

Objetivo:

Identificar evidências acerca dos efeitos da aplicação de fatores de crescimento na cicatrização de úlceras venosas.

Método:

Revisão sistemática e metanálise, incluindo Ensaios Clínicos Randomizados. Buscas: Ovid MEDLINE, EMBASE, CINAHL, Cochrane CENTRAL, LILACS, Web of Science, Biblioteca Digital de Teses e Dissertações; Google Acadêmico e lista de referências.

Resultados:

802 participantes foram recrutados pelos 10 estudos incluídos: 472 no grupo intervenção (fatores de crescimento) e 330 como controle. O risco relativo para o desfecho de cicatrização completa foi de 1,06 [IC95% 0,92-1,22], p=0.41. Os participantes que receberam Plasma Rico em Plaquetas e Fator de Crescimento Epidérmico apresentaram uma ligeira tendência a alcançar cicatrização completa, porém sem relevância estatística (p<0.05). A maioria dos estudos foi classificada como moderado risco de viés.

Conclusão:

O efeito da aplicação de fatores de crescimento para cicatrização completa em úlceras venosas não está claro, sendo necessários ensaios clínicos com qualidade metodológica para recomendações mais precisas.

Descritores:
Peptídeos e Proteínas de Sinalização Intercelular; Úlcera Varicosa; Cicatrização; Enfermagem Baseada em Evidências; Cuidados de Enfermagem

Base de dados	Estratégias de busca
Ovid MEDLINE(R) e EMBASE	(((randomized controlled trial.pt or controlled clinical trial.pt or randomized.ab. OR placebo.ab. OR clinical trial as topic.sh. ORrandomly.ab. ORtrial.ti.) not (exp animals/ not humans.sh.)) and (platelet derived endothelial cell growth factor/ OR platelet derived growth factor/ OR platelet derived growth factor a/ OR platelet derived growth factor ab/ OR platelet derived growth factor ab/ OR platelet derived growth factor b/ OR recombinant platelet derived growth factor/ OR recombinant cytokine/ OR recombinant growth factor/ ORbecaplermin/ OR recombinant fibroblast growth factor/ OR recombinant growth factor/ OR recombinant keratinocyte growth factor/ ORsprifermin/ ORvelafermin/ OR recombinant fibroblast growth factor 19/ OR transforming growth factor/ OR transforming growth factor alpha/ OR transforming growth factor beta/ OR recombinant transforming growth factor.mp. ORexp epidermal growth factor/ ORexp recombinant epidermal growth factor/ ORexp fibroblast growth factor/ ORexp platelet-rich plasma/ OR platelet-rich plasma.ab. OR autologous platelet-rich gel.mp. OR autologous platelet-rich plasma.mp.) and (exp leg ulcer/ OR venous leg ulcer.ab. OR venous ulcer.ab. OR varicose ulcer.mp.))
CINAHL	(((MH "Randomized Controlled Trials") OR (MH "Clinical Trials+") OR ("controlled clinical trial") OR (MH "Clinical Trial Registry") OR (MH "Random Assignment") OR (MH "Stratified Random Sample") OR (MH "Systematic Random Sample") OR "randomized") OR ("placebo") OR ("randomly") OR (MH "Multicenter Studies") OR (MH "Intervention Trials") OR ("trial")) AND ((MH "Platelet-Derived Growth Factor") OR ("platelet-derived growth factor") OR (MH "Platelet-Rich Plasma") OR (MH "Epidermal Growth Factors") OR (MH "Growth Substances+") OR (MH "Vascular Endothelial Growth Factors+") OR ("recombinant platelet-derived growth factor") OR ("fibroblast growth factor") OR ("recombinant fibroblast growth factor") OR ("recombinant endothelial growth factor") OR ("transforming growth factor") OR ("recombinant transforming growth factor") OR ("recombinant epidermal growth factor") OR (MH "Blood Platelets")) AND ((MH "Venous Ulcer") OR (MH "Leg Ulcer+") OR ("venous leg ulcer") OR ("varicose ulcer")))
Cochrane CENTRAL	(((MeSH descriptor: [Intercellular Signaling Peptides and Proteins] explode all trees)OR (MeSH descriptor: [Platelet-Rich Plasma] explode all trees) OR (MeSH descriptor: [Platelet-Derived Growth Factor] explode all trees)OR (MeSH descriptor: [Epidermal Growth Factor] explode all trees)OR (MeSH descriptor: [Vascular Endothelial Growth Factors] explode all trees)OR (MeSH descriptor: [Fibroblast Growth Factors] explode all trees) OR(MeSH descriptor: [Transforming Growth Factors] explode all trees)OR(recombinant growth factor:ab, ti* (Word variations have been searched))AND((MeSH descriptor: [Varicose Ulcer] explode all trees)OR(venous leg ulcer:ab, ti* (Word variations have been searched))OR(venous ulcer:ab, ti* (Word variations have been searched)))
LILACS	((mh: "Platelet-Rich Plasma" OR tw: growth factor$ OR tw: recomb$ growth factor OR mh:"Platelet-derived growth factor" OR mh:"epidermal growth fator" OR mh:"transforming Growth Factors" OR mh:"Fibroblast Growth Factors" OR mh:"Vascular Endothelial Growth Factor" OR tw:plasma ricoemplaqueta$ OR tw:fator$ de crescimento$ OR tw: Factor$ de Crecimiento$) AND (mh:"varicose ulcer" OR tw:venous ulcer$ OR tw:venous leg ulcer$ OR tw: úlceravenosa))
	((mh:Platelet-Rich Plasma OR tw:growth factor$ OR tw:recomb$ growth factor OR tw:plasmaricoemplaqueta$ OR tw:fator$ de crescimento$ OR tw: Factor$ de Crecimiento$) AND (mh:varicose ulcer OR tw:venous ulcer$ OR tw:venous leg ulcer$ OR tw: úlceravenosa))
	((tw:growth factors OR tw:fator$decrescimento OR tw:factor$ de crescimiento) AND (mh:varicose ulcer OR tw:venous ulcer OR tw:venous leg ulcer OR tw:úlceravenosa OR tw:úlceravaricosa))
	((growth factors OR fator$ de crescimento OR factor$ crescimiento) AND (varicose ulcer OR venous ulcer OR venous leg ulcer OR úlceravenosa))
Web of Science	(TS=(Recombinant Fibroblast Growth Factor OR Recombinant Growth Factor OR Recombinant Keratinocyte Growth Factor OR Recombinant Fibroblast Growth Factor OR Transforming Growth Factor OR Epidermal Growth Factor OR Recombinant Epidermal Growth Factor OR Fibroblast Growth Factor OR Platelet-Rich Plasma OR Autologous platelet-rich gel OR Platelet-Derived Growth Factor OR Vascular Endothelial Growth Factor) AND TS=(varicose ulcer OR Venous ulcer* Varicose wound* OR venous leg ulcer) AND TS=(clinical trial OR random* OR trial OR randomized clinical trial*))

ID do estudo	Autores e ano de publicação	Fator de Crescimento testado	Número de Participantes		Frequência de Aplicação	Mascaramento	Risco de Viés
ID do estudo	Autores e ano de publicação	Fator de Crescimento testado	Teste	Controle	Frequência de Aplicação	Mascaramento	Risco de Viés
A	Somani et al, 2017⁽¹⁸18 Somani A, Rai R. Comparison of Efficacy of Autologous Platelet-rich Fibrin versus Saline Dressing in Chronic Venous Leg Ulcers: A Randomised Controlled Trial. J Cutan Aesthet Surg [Internet]. 2017 [cited 2017 Oct 15];10(1):8-12. Available from: http://dx.doi.org/10.4103/JCAS.JCAS_137_16 http://dx.doi.org/10.4103/JCAS.JCAS_137_... ⁾	PRP	9	6	1 X por semana	Não reporta	Moderado
B	Aguirre et al, 2015⁽¹⁹19 Aguirre JJ, Anitua E., Francisco S, Cabezas AI, Orive G, Algorta J. Efficacy and safety of plasma rich in growth factors in the treatment of venous ulcers: a randomized clinical trial controlled with conventional treatment. Clinical Dermatology [Internet]. 2015 [cited 2017 Oct 15];3(1):13-20. Available from: https://www.clinicaldermatology.eu/materiale_cic/816_3_1/6983_efficacy/article.htm https://www.clinicaldermatology.eu/mater... ⁾	PRP	12	11	1 X por semana	Não reporta	Moderado
C	Robson et al, 2004⁽²⁰20 Robson M, Hanfnt J, Garner W, Jenson J, Serena T, Payne WG, et al. Healing of Chronic Venous Ulcers Is Not Enhanced by the Addition of Topical Repifermin (KGF-2) to standardized Care. J Appl Res [Internet]. 2004 [cited 2017 Oct 15];4(2):302-11. Available from: http://www.jrnlappliedresearch.com/articles/Vol4Iss2/robson-Jar-spring.pdf http://www.jrnlappliedresearch.com/artic... ⁾	KGF	60µg - 123 120µg - 112	117	Troca: 2 X semana	Duplo cego	Moderado
D	Senet et al, 2003⁽²¹21 Senet P, Bon F-X, Benbunan M, Bussel A, Traineau R, Calvo F, et al. Randomized trial and local biological effect of autologous platelets used as adjuvant therapy for chronic venous leg ulcers. J Vasc Surg [Internet]. 2003 [cited 2017 Oct 15];38(6):1342-8. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/S0741-5214(03)00908-X http://dx.doi.org/10.1016/S0741-5214(03)... ⁾	PRP	8	7	3 X semana	Duplo cego	Moderado
E	Wieman-1a, 2001⁽²²22 Wieman TJ. Efficacy and Safety of Recombinant Human Platelet-Derived Growth Factor-BB (Becaplermin) in Patients with Chronic Venous Ulcers. Wounds [Internet]. 2003 [cited 2017 Oct 15];15(9):257-64. Available from: http://www.woundsresearch.com/article/1931 http://www.woundsresearch.com/article/19... ⁾	PDGF	35	36	Troca: diariamente	Duplo cego	Moderado
F	Wieman-1b, 2001⁽²²22 Wieman TJ. Efficacy and Safety of Recombinant Human Platelet-Derived Growth Factor-BB (Becaplermin) in Patients with Chronic Venous Ulcers. Wounds [Internet]. 2003 [cited 2017 Oct 15];15(9):257-64. Available from: http://www.woundsresearch.com/article/1931 http://www.woundsresearch.com/article/19... ⁾	PDGF	32	32	Troca: 2 X semana	Duplo cego	Moderado
G	Robson et al, 2001⁽²³23 Robson MC, Phillips TJ, Falanga V, Odenheimer DJ, Parish LC, Jensen JL, et al. Randomized trial of topically applied repifermin (recombinant human keratinocyte growth factor-2) to accelerate wound healing in venous ulcers. Wound Repair Regen [Internet]. 2001 [cited 2017 Oct 15];9(5):347-52. Available from: http://dx.doi.org/10.1046/j.1524-475x.2001.00347.x http://dx.doi.org/10.1046/j.1524-475x.20... ⁾	KGF	20µg - 32 60µg - 32	31	Troca: 2 X semana	Duplo cego	Moderado
H	Stacey et al, 2000⁽²⁴24 Stacey MC, Mata SD, Trengove NJ, Mather CA. Randomised double-blind placebo controlled trial of topical autologous platelet lysate in venous ulcer healing. Eur J Vasc Endovasc Surg [Internet] 2000 [cited 2017 Oct 15];20(3):296-301. Available from: http://dx.doi.org/10.1053/ejvs.2000.1134 http://dx.doi.org/10.1053/ejvs.2000.1134... ⁾	PRP	42	44	Troca: 2 X semana	Duplo cego	Moderado
I	Robson et al, 1995⁽²⁵25 Robson MC, Phillip LG, Cooper DM, Lyle WG, Robson LE, Odom L, et al. Safety and effect of transforming growth factor-ß2 for treatment of venous stasis ulcers. Wound Repair Regen [Internet]. 1995 [cited 2017 Oct 15];3(2):157-67. Available from: http://dx.doi.org/10.1046/j.1524-475X.1995.30207.x http://dx.doi.org/10.1046/j.1524-475X.19... ⁾	TGF-β	12	Controle 1- 12 Controle 2 - 12	Troca: 3 X semana	Avaliador cego	Baixo
J	Falanga et al, 1992⁽²⁶26 Falanga V, Eaglstein WH, Bucalo B, Katz MH, Harris B, Carson P. Topical use of human recombinant epidermal growth factor (h-EGF) in venous ulcers. J Dermatol Surg Oncol. 1992;18(7):604-6.⁾	EGF	23	22	Troca: 2 X dia	Duplo cego	Alto risco
	Total		472	330

ID do Estudo	Intervenção	Controle	Cicatrização Completa		Tempo de Seguimento
ID do Estudo	Intervenção	Controle	Intervenção	Controle	Tempo de Seguimento
A	PRP	Solução Salina	5/9	0/6	4 semanas
B	PRP + terapia compressiva	Curativo de silicone + terapia compressiva	5/12	0/11	8 semanas
C	KGF 60mg ou 120mg + terapia compressiva	Placebo + terapia compressiva	60µ- 72/123 120µg- 58/112	72/117	26 semanas
D	PRP congelado + terapia compressiva	Solução salina + terapia compressiva	1/8	1/7	12 semanas
E	PDGF + terapia compressiva	Gel placebo + terapia compressiva	12/35	12/36	16 semanas
F	PDGF + terapia compressiva	Gel placebo + terapia compressiva	18/32	14/32	16 semanas
G	KGF 20 mg ou 60mg + terapia compressiva	Placebo + terapia compressiva	20µg - 10/32 60µg - 12/32	9/31	12 semanas
H	PRP congelado + terapia compressiva	Solução PBS + terapia compressiva	33/42	34/44	36 semanas
I	Matriz de colágeno contendo TGF-β + terapia compressiva	Controle 1: Matriz de colágeno + terapia compressiva Controle 2: gaze petrolada + terapia compressiva	4/12	Controle 1- 4/12 Controle 2- 3/12	6 semanas
J	EGF + terapia compressiva	Placebo + terapia compressiva	6/23	2/22	10 semanas
	Total		236/472	151/330

COMPARAÇÃO ENTRE TRATAMENTO COM FATORES DE CRESCIMENTO OU TRATAMENTO PADRÃO/ PLACEBO PARA ÚLCERAS VENOSAS PARA O DESFECHO DE CICATRIZAÇÃO COMPLETA
População: Pacientes com úlceras venosas. Intervenção: Fatores de Crescimento. Cenário: Hospitalar ou ambulatorial. Comparador: Tratamento padrão/placebo.
Desfechos	Risco Relativo (95% IC)	N^o de Participantes (estudos)	Qualidade da evidência (GRADE)	Comentário
Fatores de Crescimento versus Tratamento padrão/placebo tempo de seguimento: 4 a 36 semanas	RR 1,06 (0,92-1,22)	802 participantes (10 estudos)	⊕⊕⊕⊝ Moderada	Dedução de 1 ponto: 6 ECRs não detalharam o método de randomização e/ou alocação e 2 ECRs não cegaram o avaliador.
PRP versus Controle tempo de seguimento: 4 a 36 semanas	RR 1,26 (0,97-1,63)	139 participantes (4 estudos)	⊕⊕⊕⊝ Moderada	Dedução de 1 ponto: 2 ECRs não detalharam o processo de randomização e/ou alocação e ECRs não cegaram o avaliador.
KGF versus placebo tempo de seguimento:12-26 semanas	RR 0,93 (0,78-1,11)	447 participantes (2 estudos)	⊕⊕⊕⊝ Moderada	Dedução de 1 ponto: 2 ECRs não detalharam o método de randomização e alocação.
PDGF versus Placebo tempo de seguimento: 16 semanas	RR 1,17 (0,78-1,74)	135 participantes (2 estudos)	⊕⊕⊕⊝ Moderada	Dedução de 1 ponto: 2 ECRs não detalharam o método de randomização e sigilo de alocação.
TGF versus Controle tempo de seguimento 6 semanas	RR 1,14 (0,41-3,15)	36 participantes (1 estudo)	⊕⊕⊕⊝ Moderada	Dedução de 1 ponto: IC amplo.
EGF versus Placebo tempo de seguimento:10 semanas	RR 2,87 (0,65-12,73)	45 participantes (1 estudo)	⊕⊕⊝⊝ Baixa	Dedução de 1 ponto: 1 ECR não detalhou o processo de sigilo de alocação; Dedução de 1 ponto: IC amplo.
Níveis de evidência do Grupo de Trabalho GRADE Qualidade elevada: é pouco provável que investigação futura mude a nossa confiança no efeito estimado. Qualidade moderada: é provável que investigação futura tenha um impacto importante na nossa confiança no efeito estimado e pode mudar essa estimativa. Qualidade baixa: é muito provável que investigação futura tenha um impacto importante na nossa confiança no efeito estimado e mude a estimativa. Qualidade muito baixa: há muitas incertezas acerca da estimativa.

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[1] Autor Correspondente: Magali Rezende de Carvalho E-mail: magalirecar@gmail.com