O impacto de primeiro ano de tratamento com dornase alfa nos parâmetros clínicos de pacientes com fibrose cística: estudo multicêntrico brasileiro

Resumos

OBJETIVO:

Relatar o impacto clínico do primeiro ano de tratamento com dornase alfa de acordo com a faixa etária, numa coorte de pacientes brasileiros com fibrose cística (FC).

MÉTODOS:

O presente estudo analisou dados de 152 pacientes elegíveis, de 16 centros de referência para FC, os quais responderam aos questionários clínicos e realizaram testes laboratoriais, ao início do tratamento com dornase alfa (T0) e após seis (T2) e 12 (T4) meses da intervenção. Analisaram-se três grupos etários: seis a 11, 12 a 13 e >14 anos de idade. Avaliaram-se os testes pulmonares, a microbiologia de vias aéreas, os atendimentos de emergência, as hospitalizações e os tratamentos emergenciais e rotineiros. O teste t de Student, o qui-quadrado e a análise de variância foram usados quando pertinentes.

RESULTADOS:

O tratamento baseou-se em fisioterapia respiratória, exercícios regulares, enzimas pancreáticas, vitaminas, broncodilatadores, corticosteroides e antibióticos. Nos seis meses anteriores ao estudo (fase T0), as hospitalizações por exacerbação pulmonar ocorreram em 38,0, 10,0 e 61,4%, respectivamente para as três faixas etárias analisadas. No grupo de seis a 11 anos, houve redução significativa de atendimentos de emergência após um ano de tratamento. Não houve modificações significativas de volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF₁), capacidade vital forçada (CVF), saturação de oxigênio (SpO)₂ e índice de Tiffeneau em todos os grupos. O escore de Shwachman-Kulczychi melhorou significativamente no grupo de mais idade. Nos últimos seis meses de tratamento, a colonização crônica ou intermitente por P.aeruginosa foi detectada em 75,0, 71,4 e 62,5%, respectivamente, enquanto a colonização por S.aureus ocorreu em 68,6, 66,6 e 41,9% dos casos em cada grupo etário.

CONCLUSÕES:

A intervenção com dornase alfa resultou em manutenção dos parâmetros pulmonares e associou-se à redução significativa de visitas à emergência por exacerbação pulmonar no grupo de seis a 11 anos de idade, com melhora do escore clínico no grupo >14 anos de idade ao final de um ano de estudo.

fibrose cística; dornase alfa; terapêutica; evolução clínica; microbiologia pulmonar

OBJECTIVE:

To describe the clinical impact of the first year treatment with dornase alfa, according to age groups, in a cohort of Brazilian Cystic Fibrosis (CF) patients.

METHODS:

The data on 152 eligible patients, from 16 CF reference centers, that answered the medical questionnaires and performed laboratory tests at baseline (T0), and at six (T2) and 12 (T4) months after dornase alfa initiation, were analyzed. Three age groups were assessed: six to 11, 12 to 13, and >14 years. Pulmonary tests, airway microbiology, emergency room visits, hospitalizations, emergency and routine treatments were evaluated. Student's t-test, chi-square test and analysis of variance were used when appropriated.

RESULTS:

Routine treatments were based on respiratory physical therapy, regular exercises, pancreatic enzymes, vitamins, bronchodilators, corticosteroids, and antibiotics. In the six months prior the study (T0 phase), hospitalizations for pulmonary exacerbations occurred in 38.0, 10.0 and 61.4% in the three age groups, respectively. After one year of intervention, there was a significant reduction in the number of emergency room visits in the six to 11 years group. There were no significant changes in forced expiratory volume in one second (VEF₁), in forced vital capacity (FVC), in oxygen saturation (SpO₂), and in Tiffenau index for all age groups. A significant improvement in Shwachman-Kulczychi score was observed in the older group. In the last six months of therapy, chronic or intermittent colonization by P. aeruginosa was detected in 75.0, 71.4 and 62.5% of the studied groups, respectively, while S. aureus colonization was identified in 68.6, 66.6 and 41.9% of the cases.

CONCLUSIONS:

The treatment with dornase alfa promoted the maintenance of pulmonary function parameters and was associated with a significant reduction of emergency room visits due to pulmonary exacerbations in the six to 11 years age group, with better clinical scores in the >14 age group, one year after the intervention.

cystic fibrosis; dornase alfa; therapeutics; clinical evolution; pulmonary microbiology

OBJETIVO:

Relatar el impacto clínico del primer año de tratamiento con dornasa alfa conforme a la franja de edad, en una cohorte de pacientes brasileños con fibrosis quística (FC).

MÉTODOS:

El presente estudio analizó datos de 152 pacientes elegibles, de 16 centros de referencia para FC, los que contestaron a los cuestionarios clínicos y realizaron pruebas laboratoriales, al inicio del tratamiento con la dornasa alfa (T0) y después de 6 (T2) y 12 (T4) meses de la intervención. Se analizaron 3 grupos etarios: 6-11, 12-13 e >14 años de edad. Se evaluaron las pruebas pulmonares, la microbiología de vías aéreas, las atenciones de emergencia, hospitalizaciones y tratamientos emergenciales y de rutina. Las estadísticas descriptivas, pruebas t y chi-cuadrado y ANOVA fueron usadas cuando pertinentes.

RESULTADOS:

El tratamiento regular se basó en la fisioterapia respiratoria, ejercicios regulares, encimas pancreáticas, vitaminas, broncodilatadores, corticosteroides y antibióticos. En los 6 meses anteriores al estudio (fase T0), las hospitalizaciones por exacerbación pulmonar ocurrieron en 38, 10 y 61,4%, respectivamente, para las tres franjas de edad analizadas. En el grupo 6-11 años, hubo reducción significativa de atenciones de emergencia después de 1 año de tratamiento. No hubo modificaciones significativas de volumen espiratorio forzado en el 1er segundo (VEF₁), capacidad vital forzada (CVF), saturación de oxígeno (SpO)₂ e índice de Tiffeneau, en todos grupos. El escore de Schwachman-Kulczychi mejoró significativamente en el grupo de más edad. Los últimos 6 meses de tratamiento, la colonización crónica o intermitente por P. aeruginosa fue detectada en el 75, 71,4 y 62,5%, respectivamente, mientras que por S. aureus ocurrió en 68,6, 66,6 y 41,9% de los casos en cada grupo de edad.

CONCLUSIONES:

La intervención con dornasa alfa resultó en mantenimiento de los parámetros pulmonares y fue asociada a la reducción significativa de visitas a la emergencia por exacerbación pulmonar en el grupo de 6 a 11 años de edad, con mejora del escore clínico en el grupo >14 años de edad, al final de un año de estudio.

fibrosis quística; dornasa alfa; tratamiento; evolución clínica; microbiología pulmonar

Introdução

A fibrose cística (FC) é a doença autossômica recessiva letal mais comum entre os caucasianos^{( 1 , 2 )}. Causada por uma mutação no gene regulador de condutância transmembranas de fibrose cística (CFTR, do inglês cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), a doença caracteriza-se pela deterioração progressiva do aparelho respiratório, com acúmulo de secreções viscosas e comprometimento do transporte mucociliar nas vias aéreas^{( 3 , 4 )}. A infecção pulmonar crônica e o aumento da resposta inflamatória são características da doença pulmonar da FC, com um grande impacto na morbimortalidade dos pacientes^{( 4 - 6 )}.

O acúmulo de muco espesso em longo prazo leva à doença pulmonar supurativa crônica, com infecção ou colonização persistente por bactérias, tais como Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus e Burkholderia cepacia, bem como à evolução para bronquiectasia, pneumotórax, cor pulmonale e insuficiência respiratória na fase final da doença^{( 7 )}. Os sistemas gastrintestinal e reprodutivo também são afetados com insuficiência pancreática, má digestão e má absorção de nutrientes, obstrução intestinal distal e doença hepática. Além disso, síndrome de perda de sal, diabetes melito e anormalidades geniturinárias podem ser outras complicações clínicas^{( 2 , 8 )}.

Melhorias no diagnóstico de FC e nas estratégias de tratamento levaram a um aumento da expectativa de vida, elevando a idade mediana para 36 anos nos Estados Unidos^{( 1 )} e para cerca de 18 anos no Brasil^{( 9 )}. Embora não exista cura, muitas estratégias terapêuticas estão disponíveis para uso clínico. O tratamento padrão atual para a FC inclui antibióticos, fisioterapia respiratória e agentes mucolíticos (dornase alfa e solução salina hipertônica), broncodilatadores, enzimas pancreáticas e suplementação diária com vitaminas^{( 5 , 8 , 10 )}.

O uso clínico de dornase alfa, uma desoxirribonuclease recombinante humana que reduz a viscosidade do muco da FC pela hidrólise de DNA acumulado em secreções^{( 11 )}, tem demonstrado eficácia significante no tratamento da FC, uma vez que reduz exacerbações respiratórias e melhora a função pulmonar, independentemente da idade do paciente ou estágio da doença^{( 5 , 12 , 13 )}.

A qualidade de vida relacionada à saúde (QVRS) vem ganhando importância nos últimos tempos como um desfecho para os ensaios clínicos, por isso, conduziu-se um estudo prospectivo multicêntrico para investigar o impacto da introdução da dornase alfa na qualidade de vida dos pacientes. Em estudo anterior^{( 14 )}, utilizaram-se os questionários Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised (CFQ-R)⁽¹⁵⁾ validados, modificados e vertidos para o Português, com dornase alfa promovendo melhoras significantes em vários domínios do questionário. O objetivo desta publicação é apresentar informações adicionais sobre o perfil clínico dos pacientes brasileiros com FC após a introdução do uso crônico de dornase alfa e analisar os parâmetros clínicos e os padrões de atendimento.

Método

Este trabalho apresenta dados complementares dos 152 pacientes com FC do Estudo Clínico sobre Qualidade de Vida nos Pacientes com Fibrose Cística^{( 14 )}. O delineamento do estudo, o tamanho da amostra, os critérios de elegibilidade e uma parte das características demográficas e clínicas dos pacientes foram descritos anteriormente^{( 14 )}. O termo de consentimento livre e esclarecido foi assinado pelos pacientes ou por seus responsáveis e este projeto foi aprovado pelos Comitês de Ética em Pesquisa em Humanos de todas as instituições envolvidas^{( 14 )}.

Os pacientes foram acompanhados em cinco atendimentos ambulatoriais: antes da introdução de dornase alfa (T0) e depois, a cada três meses até um ano de acompanhamento - aos três (T1), seis (T2), nove (T3) e 12 (T4) meses, respectivamente. Em todas as visitas, o CFQ-R traduzido e validado, questionário específico para a doença, foi utilizado em pacientes dos seis aos 11, dos 12 aos 13 e com 14 anos ou mais e em pais de pacientes com idades entre seis e 13 anos^{( 15 , 16 )}. O médico responsável avaliou os prontuários dos pacientes referentes aos últimos seis meses antes da entrada no estudo (T0), aos seis meses (T2) e aos 12 meses (T4) após a introdução de dornase alfa. Para cada paciente, esses três formulários foram coletados, bem como os seguintes parâmetros: método de diagnóstico de FC; motivo, número e duração de hospitalizações; motivo e número de visitas à sala de emergência; intervenções concomitantes rotineiramente utilizadas; parâmetros de função pulmonar (volume expiratório forçado no primeiro segundo - VEF₁, capacidade vital forçada - CVF, saturação de hemoglobina pelo oxigênio - SpO₂ e índice de Tiffeneau); escore de Shwachman-Kulczychi; tratamentos para exacerbações pulmonares; uso de antibióticos e microbiologia das vias aéreas. Dados sobre a condição/evolução do paciente e razão para interrupção do acompanhamento foram obtidos após seis e 12 meses. Um questionário de estabilidade clínica ainda foi usado para avaliar as condições clínicas quanto ao mês anterior^{( 14 )}.

Estudos genéticos foram realizados pela reação em cadeia da polimerase específica. Em cada consulta, realizaram-se exames físicos, exames laboratoriais e espirometria. Culturas de amostra de muco foram coletadas rotineiramente e o resultado foi considerado positivo quando os seguintes micro-organismos estavam presentes em pelo menos uma amostra: S. aureus, P. aeruginosa, B. cepacia ou Stenotrophomonas maltophilia. A colonização foi definida como crônica quando três amostras positivas foram obtidas, nos seis meses anteriores.

As seguintes variáveis foram analisadas: idade, sexo, sintomas, diagnóstico, uso de medicamentos, parâmetros de função pulmonar, tratamentos concomitantes e microbiologia das vias aéreas. Os desfechos clínicos e os dados sobre tratamentos concomitantes, o uso de medicações e as terapias de rotina foram baseados em dados registrados.

Os pacientes foram analisados conforme as faixas etárias^{( 14 , 16 )}. Resumiram-se os dados com o uso de estatísticas descritivas para cada variável. Utilizaram-se frequências e porcentagens para as variáveis categóricas e para as variáveis numéricas ordinais. O número de observações válidas, o intervalo, a média, o desvio-padrão (DP), a mediana e o intervalo interquartil foram usados para descrever as variáveis numéricas contínuas, incluindo o VEF₁, a CVF, a SpO₂, o índice de Tiffeneau e o escore de Shwachamn-Kulczychi. Calcularam-se as porcentagens dos valores previstos de VEF₁ e CVF. Os dados paramétricos foram comparados entre dois grupos, utilizando-se o teste t de Student para amostras pareadas quando apropriado. A comparação entre três médias ou mais foi efetuada por meio da análise de variância (ANOVA). Avaliaram-se as mudanças no VEF₁, na CVF, na SpO₂, no índice de Tiffeneau e no escore de Shwachman-Kulczychi por meio da ANOVA para médias repetidas e comparações múltiplas. O número de visitas à sala de emergência por exacerbações pulmonares agudas foram comparadas ao longo do tempo utilizando-se o teste de McNemar para amostras dependentes e por qui-quadrado para amostras independentes. As análises estatísticas foram realizadas com o uso do software SAS (SAS Institute Inc.). Os valores p (bicaudais) <0,05 foram considerados estatisticamente significantes.

O cálculo do tamanho da amostra foi realizado como descrito anteriormente e baseado no principal desfecho do estudo, ou seja, a qualidade de vida^{( 14 )}. Em resumo, com base na ANOVA da pontuação no CFQ-R em um estudo anterior^{( 15 )}, estimou-se que a inclusão de 64 pacientes por grupo etário daria ao estudo um poder de 80% para detectar uma variação de 6,5% no domínio de sintomas respiratórios do CFQ-R com base em um erro tipo I bicaudal <5%.

Resultados

Dos 156 pacientes iniciais, excluíram-se quatro por não preencherem os critérios de inclusão. Dentre os 152 pacientes elegíveis, provenientes de 16 centros de referência de FC, 79 estavam na faixa etária de seis a 11 anos; 14 tinham entre 12 e 13 anos; e 59 tinham 14 anos ou mais. As análises descritivas geral e por idade das informações sobre idade, idade ao diagnóstico e manifestações clínicas foram previamente relatadas^{( 14 )}. Durante o monitoramento, excluíram-se 14 pacientes pelas seguintes razões: abandono do tratamento (4), óbito (3), faltas frequentes nas consultas (1), mudança para outra cidade/estado (1), gravidez (1), falta de medicamento no local da distribuição (1), intolerância à fármacos (1), baixa adesão (1) e efeitos adversos (1).

O principal método de diagnóstico de FC foi baseado em dois testes de suor associados ou não a estudos genéticos. No grupo mais jovem, a mutação ΔF508 homozigota foi a mais comum (42,9%), seguida da mutação ΔF508 heterozigota (32,1%) e mutações desconhecidas (14,3%). Em pacientes com idade >14 anos, as mutações mais comuns foram ΔF508 heterozigota (31,3%), ΔF508 homozigota (18,8%) e mutações desconhecidas (37,5%). Outras mutações (E542X/B10665, G542X/N1303K, R1162X/R1162, W1282X/N e ΔF508/R553X) foram também detectadas.

Parâmetros da função pulmonar e dados relacionados com a hospitalização estão apresentados nas Tabelas 1 a 3.

Tabela 1
Visitas ao ambulatório e à emergência, hospitalizações e parâmetros de função pulmonar nos seis meses anteriores ao estudo e aos seis e 12 meses após o início de dornase alfa em pacientes com idades de seis a 11 anos. Parte dos resultados foi publicada anteriormente(14)

	T0	T2	T4	Valor p
Visitas à  emergência	23/77 (29,9%)	9/67 (13,4%)	13/60 (21,7%)	0,060
Visitas à emergência decorrentes de exacerbações agudas*	13/23 (56,5%)	4/9 (44,4%)	2/13 (15,4%)	0,056
Hospitalização devido a exacerbações agudas	14/77 (18,2%)	7/67 (10,4%)	5/60 (8,3%)	0,181
Visitas ao ambulatório devido a exacerbações agudas	37/77 (48,1%)	31/67 (46,3%)	25/60 (41,7%)	0,751
VEF1(% prevista)**	n=61	n=55	n=52
Média±DP	79,5±21,1	81,3±22,0	83,4±21,7	0,411
Mediana (intervalo)	79,0 (29,0-115,0)	80,0 (14,0-147,0)	84,0 (44,0-132,0)
CVF (% prevista)**	n=61	n=54	n=52
Média±DP	86,7±19,7	88,5±18,0	89,4±20,0
Mediana (intervalo)	87,0 (47,0-131,0)	91,5 (49,0-135,0)	92,5 (50,0-149,0)	0,580
SpO2**	n=51	n=49	n=43
Média±DP	96,0±2,3	95,6±7,0	97,0±2,1	0,227
Mediana (intervalo)	96,0 (89,0-99,0)	97,0 (58,0-100,0)	97,0 (88,0-100,0)
Índice de Tiffeneau**	n=60	n=56	n=51
Média±DP	85,9±15,9	88,3±11,7	86,2±13,3
Mediana (intervalo)	89,0 (33,0-116,6)	89,0 (43,0-110,0)	86,0 (50,0-109,5)	0,551
Escore de Shwachman-Kulczychi**	n=72	n=58	n=50
Média±DP	80,7±12,2	83,0±11,8	83,1±12,0
Mediana (intervalo)	80,0 (55,0-100,0)	85,0 (55,0-100,0)	85,0 (52,0-100,0)	0,268

• ^*
  Teste de McNemar (tempos dependentes): T0=T2; T0=T4 e T2=T4; teste exato de Fisher (tempos independentes): T0=T2; T0>T4 e T2=T4
• ^**
  os valores p foram calculados pela análise de variância de medidas repetidas
• T0: consulta inicial; T2: visita aos seis meses de dornase alfa; T4: visita aos 12 meses de dornase alfa; VEF1: volume expiratório forçado no primeiro segundo; DP: desvio-padrão; CVF: capacidade vital forçada; SpO₂: saturação de oxigênio

Tabela 2
Visitas ao ambulatório e à emergência, hospitalizações e parâmetros de função pulmonar nos últimos seis meses anteriores ao estudo e aos seis e 12 meses após o início de dornase alfa em pacientes com idades de 12 a 13 anos. Parte dos resultados foi publicada anteriormente(14)

	T0	T2	T4
Visitas à emergência	2/13 (15,4%)	4/11 (36,4%)	0/10
Hospitalização devido a exacerbações agudas	1/13 (7,7%)	3/11 (27,3%)	1/10 (10,0%)
Visitas ao ambulatório devido a exacerbações agudas	3/13 (23,1%)	3/11 (27,3%)	4/10 (40,0%)
VEF1(% prevista)	n=12	n=9	n=9
Média±DP	68,6±15,2	67,4±16,1	67,0±17,2
Mediana (intervalo)	69,0 (42,0-94,0)	66,0 (42,0-99,7)	61,3 (44,0-99,0)
CVF (% prevista)	n=12	n=9	n=9
Média±DP	80,7±16,4	80,1±14,8	81,7±16,9
Mediana (intervalo)	75,7 (52,7-114,1)	72,0 (67,0-102,0)	75,0 (60,0-107,3)
SpO2	n=10	n=8	n=7
Média±DP	96,7±1,9	96,8±1,3	96,3±2,8
Mediana (intervalo)	97,0 (93,0-99,0)	97,0 (95,0-98,0)	97,0 (91,0-99,0)
Índice de Tiffeneau	n=12	n=10	n=8
Média±DP	81,2±10,9	83,5±12,5	83,8±11,5
Mediana (intervalo)	82,0 (63,0-103,0)	83,0 (63,0-103,1)	87,5 (66,0-98,0)
Escore de Shwachman-Kulczychi	n=12	n=7	n=8
Média±DP	75,2±13,3	77,4±15,5	81,1±10,9
Mediana (intervalo)	75,0 (55,0-97,0)	80,0 (50,0-97,0)	84,0 (60,0-95,0)

• T0: consulta inicial; T2: consulta após seis meses de dornase alfa; T4: consulta aos 12 meses de dornase alfa; VEF1: volume expiratório forçado no primeiro segundo; DP: desvio-padrão; CVF: capacidade vital forçada; SpO₂: saturação de oxigênio

Tabela 3
Visitas ao ambulatorio e as emergencias, hospitalizacoes e parametros de funcao pulmonar nos ultimos seis meses antes do inicio do estudo, aos seis e aos 12 meses apos o inicio de dornase alfa em pacientes com idade .14 anos. Parte dos resultados foi publicada anteriormente(14)

	T0	T2	T4	Valor p
Visitas à  sala de emergência	20/59 (33,9%)	13/49 (26,5%)	8/38 (21,1%)	0,443
Visitas à  sala de emergência devido a exacerbações agudas	11/19 (57,9%)	6/13 (46,2%)	7/8 (87,5%)	0,166
Hospitalização devido a exacerbações agudas*	21/59 (35,6%)	8/49 (16,3%)	5/38 (13,2%)	0,014
Visitas ao ambulatório devido a exacerbações agudas	35/59 (59,3%)	24/49 (49,0%)	1338 (34,2%)	0,054
VEF1 (% prevista)	n=52	n=47	n=35
Média±DP	65,1±22,7	64,6±23,5	67,1±22,3
Mediana (intervalo)	70,4 (17,0-115,0)	68,6 (14,0-118,0)	70,0 (25,0-119,0)	0,864
CVF (% prevista)	n=51	n=47	n=35
Média±DP	74,5±21,6	75,9±22,0	77,8±21,5
Mediana (intervalo)	78,0 (24,0-121,0)	78,1 (19,0-118,0)	77,0 (32,6-125,0)	0,603
SpO2	n=44	n=42	n=32
Média±DP	95,4±3,6	95,6±2,9	95,8±2,2	0,924
Mediana (intervalo)	96,0 (78,0-100,0)	96,0 (86,0-100,0)	96,0 (89,0-100,0)
Índice de Tiffeneau	n=54	n=45	n=36
Média±DP	76,2±15,7	74,9±15,7	78,9±15,8	0,160
Mediana (intervalo)	78,2 (37,0-109,0)	73,0 (42,0-101,0)	80,5 (41,6-103,0)
Escore de Shwachman-Kulczychi**	n=39	n=31	n=24
Média±DP	75,2±15,2	79,3±12,1	79,2±12,6	0,046*
Mediana (intervalo)	80,0 (45,0-100,0)	80,0 (50,0-99,0)	80,0 (50,0-95,0)

• ^*
  Teste de McNemar (momentos dependentes) e teste do qui-quadrado (momentos independentes): T0≠T2; T0≠T4 e T2=T4
• ^**
  T0<T2, T0=T4 e T2=T4 T0: consulta inicial; T2: consulta aos seis meses de dornase alfa; T4: consulta após 12 meses de dornase alfa; VEF1: volume expiratório forçado no primeiro segundo; DP: desvio-padrão; CVF: capacidade vital forçada; SpO2: saturação de oxigênio

Os dados sobre pacientes na faixa etária de seis a 11 anos estão resumidos na Tabela 1. Durante o estudo, a situação dos pacientes nessa faixa exigiu hospitalizações; a maioria durou de 11 a 20 dias, as quais decorreram predominantemente de infecções pulmonares. Houve redução significativa no número de atendimentos por exacerbações agudas quando a fase T4 foi comparada à T0. A faixa etária em questão (seis a 11 anos) não apresentou alterações significativas nos valores de VEF₁, CVF, SpO₂, índice Tiffeneau e escore-clínico de Shwachman-Kulczychi após seis e 12 meses de dornase alfa.

Quanto à faixa etária de 12 a 13 anos, os parâmetros da função pulmonar estão resumidos na Tabela 2. Devido às limitações do tamanho da amostra, não foram feitas comparações estatísticas para esse grupo quanto aos resultados ao longo do tempo.

Quanto ao grupo com idade >14 anos, 16 pacientes foram hospitalizados por infecções pulmonares, com tempo de permanência que variou de 10 a 20 dias. Esse grupo recorreu muitas vezes às salas de emergência. Quando as fases T0-T4 foram comparadas, não se observaram diferenças significativas quanto ao número de visitas causadas por exacerbações agudas. Além disso, o tratamento com dornase alfa por seis e 12 meses não se associou a mudanças significativas nos parâmetros de função pulmonar, com exceção do escore clínico de Shwachman-Kulczychi, que mostrou melhora após seis meses de dornase alfa (Tabela 3).

A análise da microbiologia das vias aéreas está demonstrada na Tabela 4. Em todos os grupos etários, P. aeruginosa e S. aureus foram os patógenos mais comumente detectados na colonização crônica e intermitente. Durante os seis primeiros meses de dornase alfa, a presença de P. aeruginosa crônica foi detectada em 37,9, 37,5 e 47,4% dos pacientes nas faixas etárias de seis a 11, 12 a 13 e >14 anos, respectivamente, enquanto S. aureus crônica foi identificado em 20,0, 44,4 e 22,5% dos pacientes. Quando as colonizações crônica e intermitente foram agrupadas, P. aeruginosa foi encontrada em mais de 60% da amostra durante o tratamento com dornase alfa, enquanto a colonização por S. aureus mostrou uma prevalência superior a 40-60% para todas as faixas etárias.

Tabela 4
Colonização crônica e intermitente antes e durante o tratamento de um ano com dornase alfa em pacientes com fibrose cística

	Faixa etária
	6 a 11 anos			12 a 13 anos			≥14 anos
	T0n=77	T2n=67	T4n=60	T0n=13	T2n=11	T4n=10	T0n=59	T2n=49	T4n=38
Pseudomonas aeruginosa
Crônica	19/67 (28,4%)	22/58 (37,9%)	24/52 (46,2%)	3/12 (25,0%)	3/8 (37,5%)	1/7 (14,3%)	25/50 (50,0%)	18/38 (47,4%)	17/32 (53,1%)
Intermitente	24/67 (35,8%)	21/58 (36,2%)	15/52 (28,8%)	5/12 (41,7%)	3/8 (37,5%)	4/7 (57,1%)	8/50 (16,0%)	4/38 (10,5%)	3/32 (9,4%)
Staphylococcus aureus
Crônica	14/66 (21,2%)	11/55 (20,0%)	13/51 (25,5%)	0/11	4/9 (44,4%)	2/9 (22,2%)	13/47 (27,7%)	9/40 (22,5%)	5/31 (16,1%)
Intermitente	29/66 (43,9%)	24/55 (43,6%)	22/51 (43,1%)	8/11 (72,7%)	2/9 (22,2%)	4/9 (44,4%)	16/47 (34,0%)	9/40 (22,5%)	8/31 (25,8%)
Burkholderia cepacia
Crônica	0/46	0/46	1/41 (2,4%)	1/8 (12,5%)	1/8 (12,5%)	1/9 (11,1%)	1/39 (2,6%)	1/30 (3,3%)	1/24 (4,2%)
Intermitente	1/46 (2,2%)	2/46 (4,3%)	1/41 (2,4%)	0/8	0/8	0/9	0/39	0/30	0/24
Stenotrophomonas maltophylia
Crônica	0/32	0/21	0/19	0/8	0/7	0/8	0/39	1/30 (3,3%)	0/24
Intermitente	1/32 (2,2%)	4/21 (8,7%)	3/19 (7,3%)	0/8	0/7	0/8	1/39 (2,6%)	0/30	1/24 (4,2%)

• T0: consulta inicial; T2: consulta após seis meses de acompanhamento; T4: consulta após um ano de acompanhamento; N: número de pacientes
• Os dados são apresentados em números e porcentagens. O número de pacientes variou durante as consultas de acompanhamento

Os tratamentos concomitantes de rotina realizados durante o acompanhamento são apresentados na Tabela 5. Há várias razões para os dados faltantes, tais como: documentos preenchidos de forma incompleta, faltas dos pacientes às consultas, intepretação errada pelos médicos das questões propostas e falta de cooperação dos pacientes mais jovens durante os testes pulmonares.

Tabela 5
Uso de tratamentos concomitantes de rotina durante o acompanhamento

Tratamentos concomitantes	Faixa etária
	6 a 11 anos			12 a 13 anos			≥14 anos
	T0n=77	T2n=67	T4n=60	T0n=13	T2n=11	T4n=10	T0n=59	T2n=49	T4n=38
Fisioterapia respiratória	56/76 (73,7%)	65/67 (97,0%)	55/60 (91,7%)	10/13 (76,9%)	9/11 (81,8%)	10/10 (100%)	34/57 (59,6%)	37/47 (78,7%)	27/37 (73,0%)
Exercícios regulares	40/76 (52,6%)	40/67 (59,7%)	41/60 (68,3%)	7/13 (53,8%)	8/11 (72,7%)	6/10 (60,0%)	22/57 (38,6%)	25/48 (52,1%)	22/37 (59,5%)
Broncodilatadores	36/77 (46,8%)	26/67 (38,8%)	24/60 (40,0%)	9/13 (69,2%)	6/11 (54,5%)	6/9 (66,7%)	37/59 (62,7%)	23/47 (48,9%)	21/37 (56,8%)
Antibióticos	44/76 (57,9%)	36/67 (53,7%)	32/60 (53,3%)	7/12 (58,3%)	4/11 (36,4%)	6/10 (60,0%)	28/56 (50,0%)	27/46 (58,7%)	16/36 (44,4%)
Corticosteroides	17/77 (22,1%)	13/67 (19,4%)	11/60 (18,3%)	6/13 (46,2%)	4/11 (36,4%)	4/10 (40,0%)	18/59 (30,5%)	13/47 (27,7%)	14/36 (38,9%)
Agentes mucolíticos	4/77 (5,2%)	1/67 (1,5%)	3/60 (5,0%)	-	-	-	2/59 (3,4%)	3/46 (6,5%)	1/37 (2,7%)
Início de oxigênio*	2/77 (2,6%)	1/67 (1,5%)	1/60 (1,7%)	-	-	-	10/59 (16,9%)	6/ 48 (12,5%)	2/37 (5,4%)
Ventilação assistida	-	-	1/60 (1,7%)	-	-	-	-	-	1/36 (2,8%)
Enzimas pancreáticas	63/77 (81,8%)	57/67 (85,1%)	54/60 (90,0%)	5/13 (38,5%)	6/11 (54,5%)	6/10 (60%)	28/58 (48,3%)	24/48 (50,0%)	18/37 (48,6%)
Suplementos orais	42/76 (55,3%)	36/65 (55,4%)	38/60 (63,3%)	5/13 (38,5%)	4/11 (36,4%)	6/10 (60,0%)	20/58 (34,5%)	17/47 (36,2%)	14/36 (38,9%)
Vitaminas	60/77 (77,9%)	50/67 (74,6%)	44/60 (73,3%)	8/13 (61,5%)	6/11 (54,5%)	6/10 (60,0%)	39/59 (66,1%)	30/49 (61,2%)	26/38 (68,4%)
Anti-inflamatórios não hormonais	1/74 (1,4%)	1/67 (1,5%)	1/59 (1,7%)	1/13 (7,7%)	2/11 (18,2%)	2/10 (20,0%)	-	2/48 (4,2%)	-
Azitromicina	10/75 (13,3%)	9/67 (13,4%)	9/60 (15,0%)	3/13 (23,1%)	4/11 (36,4%)	3/10 (30,0%)	12/58 (20,7%)	15/48 (31.3%)	11/36 (30,6%)
Diuréticos	2/75 (2,7%)	2 /67(3,0%)	1/60 (1,7%)	-	-	-	1/59 (1,7%)	-	-
Insulina	1/75 (1,3%)	1/67 (1,5%)	1/60 (1,7%)	-	-	-	-	1/48 (2,1%)	2/37 (5,4%)
Hipoglicemiante oral	-	1/60 (1,7%)	-	-	-	-	-	-	-

• ^*
  Uso no caso de crise, durante o dia ou apenas à noite

Discussão

No presente estudo, descreveram-se as características clínicas e os resultados dos 152 pacientes incluídos no Brazilian Cystic Fibrosis Quality of Life Trial ^{( 14 )}. A seleção de pacientes com FC nos 16 centros de referência foi baseada na decisão dos médicos de iniciar o tratamento com dornase alfa, seguindo as recomendações do consenso atual^{( 1 , 5 )}, sem custos adicionais para o tratamento de rotina, uma vez que o medicamento é regularmente distribuído pelo governo brasileiro. De acordo com as orientações internacionais, o uso crônico de dornase alfa para melhorar a função pulmonar e reduzir as exacerbações em crianças com seis anos de idade ou mais com doença pulmonar moderada ou grave é uma forte recomendação (grau A), com bom nível de evidência e benefício substancial^{( 5 )}. O uso também é recomendado para pacientes portadores de FC com doença pulmonar leve pelo Consenso Europeu^{( 17 )}. O objetivo deste trabalho foi investigar se as melhorias observadas na qualidade de vida^{( 14 )} dos pacientes também refletem os benefícios do estado clínico.

Em estudos anteriores^{( 14 , 15 )}, os pacientes com FC foram divididos em três grupos etários de acordo com o protocolo original do CFQ-R^{( 16 )}. A inclusão formal dos questionários CFQ-R como um desfecho clínico foi essencial, uma vez que detectou o impacto do tratamento de dornase alfa na qualidade de vida (QV), sob a perspectiva dos pacientes e de suas famílias. Isso permitiu a identificação de valores de referência basais para QV em diferentes grupos etários e a progressão dos escores de QV ao longo do tempo ^(14,15,18). O presente estudo foi elaborado para verificar os resultados clínicos dos distintos grupos etários e verificar as coincidências com melhorias da QV. Assim, haveria a possibilidade de fazer comparações entre os grupos, avaliar pacientes individuais quanto às características basais dos seus respectivos grupos etários e planejar futuras estratégias.

Pacientes com idades entre seis e 11 anos foram os que mais se beneficiaram do uso de dornase alfa. Uma redução significante no número de atendimentos de emergência devido a exacerbações agudas coincidiu com a melhoria no domínio respiratório da QV do estudo anterior^{( 14 )}. A melhora significativa no escore de Shwachman-Kulczychi observada no grupo mais velho também pode ser apontada como um resultado positivo da terapia e, quando considerada em conjunto com os resultados favoráveis em outros domínios^{( 14 )} do CFQ-R, pode-se concluir que a dornase alfa é uma opção terapêutica adicional para FC. Recentemente, a dornase alfa foi incluída nas recomendações da Portaria SAS/MS, nº 224, editada em 2010^{( 19 )}. Evidentemente, a relação custo-benefício dessa terapêutica foi cuidadosamente revisada pela Agencia Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) antes de sua implementação de forma rotineira^{( 19 )}.

Quanto às características dos pacientes, a idade média no momento do diagnóstico foi de 9,3 anos, variando de <1 a 56 anos, e as principais manifestações clínicas foram infecções pulmonares, desnutrição e insuficiência pancreática, como em outros estudos. O diagnóstico de FC foi tardio em todas as faixas etárias (idade mediana no momento do diagnóstico: 4,0 e 15,0 anos). Como já se sabe, o diagnóstico tardio resulta em pior prognóstico da doença pulmonar decorrente da FC. Felizmente, observaram-se avanços quanto à idade ao diagnóstico em recente estudo brasileiro^{( 20 )}.

Neste estudo, a ΔF508 foi a mutação mais frequente, o que está de acordo com o estudo de distribuição genotípica de pacientes brasileiros em cinco estados diferentes (frequência global de 48%)^{( 20 , 21 )}. De acordo com o relatório do Cystic Fibrosis Foundation's Patient Report, de 2009, quase 91% dos pacientes com FC têm suas mutações identificadas e a ΔF508 está presente em quase 90% dos casos^{( 1 )}. As mutações encontradas neste estudo estão entre as mais comuns detectadas em pacientes com FC^{( 1 , 20 )}.

A colonização persistente das vias aéreas tem um impacto devastador sobre o tempo de vida do paciente e contribui para a resposta inflamatória local e para a deterioração progressiva da função pulmonar com a idade^{( 2 )} P. aeruginosa e S. aureus são de primordial importância nas infecções crônicas. Gangell et al sugeriram que a resposta inflamatória pulmonar pode variar de acordo com o organismo infectante e P. aeruginosa associou-se a maiores níveis de inflamação^{( 22 )}. S aureus, P.aeruginosa e o complexo B cepacia são as bactérias mais importantes nas infecções pulmonares da FC; no entanto, outros agentes estão surgindo, tais como S. maltophilia, A. xylosoxidans, Staphylococcus aureus resistente à meticilina (SARM) e micobactérias não tuberculosas^{( 20 , 23 , 24 )}. Na população deste estudo, observou-se um padrão semelhante de distribuição de microbiologia, com prevalência de infecções por P. aeruginosa e S. aureus, e o surgimento de casos isolados de S. Aureus resistente à oxacilina, Aspergillus spp., K. pneumonia e outras bactérias gram-negativas, predominantemente na faixa etária mais elevada. Resultados para a faixa etária de seis a 11 anos são especialmente preocupantes, uma vez que 64% dos pacientes já estavam colonizados de forma intermitente ou crônica por P. aeruginosa no início do tratamento (T0) e essa taxa aumentou para 75% até o final do período de acompanhamento. Assim como no estudo de Bonestroo et al ^{( 25 )}, não se observaram efeitos positivos de dornase alfa na redução da colonização pulmonar. No entanto, os resultados aqui apresentados contrastam com os de um estudo randomizado por Frederiksen et al ^{( 26 )}, que demonstraram uma redução significativa de colonização das vias aéreas por bactérias gram-negativas ou gram-positivas com o uso de dornase alfa, exceto no caso da P. aeruginosa. A esse respeito, pode-se especular que, neste trabalho, os resultados de colonização não estão de acordo com os resultados clínicos observados: durante o tratamento com dornase alfa, houve redução significativa no número de hospitalizações e atendimentos de emergência devido a exacerbações agudas no grupo mais jovem, em conformidade com outros estudos^{( 27 )}.

As estratégias de tratamento para FC são exigentes e requerem um esquema complexo. A análise de procedimentos realizados diariamente, várias vezes por dia, incluindo fisioterapia respiratória, exercícios regulares, broncodilatadores, antibióticos orais e inalados, corticosteroides, dornase alfa, enzimas pancreáticas e suplementos de vitaminas, além de oxigenoterapia domiciliar e insulina em casos determinados, demostrou que os pacientes e suas famílias estão constantemente ocupados com a realização de tarefas demoradas e complexos horários de tratamento impostos pela doença, tendo pouco tempo para o lazer e, portanto, uma má qualidade de vida^{( 28 )}.

Em uma revisão sistemática, abordou-se o impacto da dornase alfa em comparação ao uso de placebo ou outros agentes mucolíticos sobre a morbimortalidade e descobriu-se que o uso de dornase alfa durante um período de mais de um mês até dois anos associou-se com uma melhora na função pulmonar^{( 29 )}. No presente estudo, o tratamento com dornase alfa não promoveu alterações significativas em uma média de VEF₁ após um ano de uso, em relação aos valores basais, em todos os grupos etários. Sabe-se que um aspecto importante da progressão e prognóstico da FC é a taxa de declínio da função pulmonar e retardar essa taxa é crucial para a sobrevivência em longo prazo^{( 13 )}. Recentemente, observou-se associação entre o uso de dornase alfa por um período de dois anos e a redução na taxa de declínio de VEF₁ em um grande estudo prospectivo^{( 13 )}. Em um ensaio controlado por placebo para investigar os efeitos do tratamento em longo prazo com dornase alfa, demonstrou-se que, em pacientes jovens com FC, a dornase alfa mantém a função pulmonar e reduz exacerbações do trato respiratório. Considerando-se que o declínio progressivo da função pulmonar é uma característica da FC, a manutenção dessa função deve ser destacada como uma conquista importante do tratamento^{( 27 )}. Da mesma forma, os presentes resultados mostram uma estabilização dos parâmetros de função pulmonar aos seis e 12 meses de dornase alfa, sem reduções do VEF₁ durante um ano, conforme esperado^{( 30 )}. Embora não seja estatisticamente significativo, o aumento absoluto de 3% na média final de VEF₁ no grupo mais jovem pode ser considerado um avanço a partir de uma perspectiva clínica. A melhora ou a manutenção dos valores de VEF₁ confirmam outros resultados, mostrando as vantagens da introdução inicial da dornase alfa para pacientes com doença moderada (VEF₁>80%) na redução da taxa de declínio da função pulmonar^{( 27 )}. Atrasar o declínio da função pulmonar é um dos principais objetivos dos atuais tratamentos para FC e a introdução da dornase alfa precocemente é um dos fatores relacionados às taxas mais lentas de declínio dessa função^{( 31 )}.

A importância desta publicação reside no fato de que foi majoritariamente prospectiva, seguindo um documento padrão usado em todos os 16 centros de FC, com um número significativo de pacientes. Embora as informações coletadas na fase T0 tenham sido baseadas em dados retrospectivos, foram importantes para a obtenção dos padrões habituais de atendimento e das características clínicas dessa população antes do tratamento. A obtenção de dados basais de uma população para permitir comparações futuras é um dos elementos que contribuíram para a boa qualidade da pesquisa^{( 18 , 32 )}. No entanto, a longa duração do estudo, a larga dispersão de centros de FC pelo país e os problemas pessoais dos pacientes contribuíram para um registro de coleta de dados inferior ao ideal, com dados faltantes em todas as faixas etárias, o que se considerou uma limitação do estudo.

A falta de um grupo de controle não tratado com dornase alfa e a heterogeneidade de alguns procedimentos clínicos adotados nos centros participantes também são limitações deste estudo. A falta de um grupo de comparação, não tratado com dornase alfa, é uma limitação que reduz o valor de uma investigação completa sobre os benefícios do medicamento em pacientes com FC. Entretanto, tendo em vista as recomendações atuais sobre o uso de dornase alfa, optou-se por não ter um grupo de controle, uma vez que o uso de placebo ou outro agente mucolítico seria eticamente questionável^{( 5 , 33 )}. No entanto, neste estudo, os indivíduos serviram como seus próprios controles, uma vez que as informações clínicas dos seis meses anteriores ao estudo foram recuperadas para cada paciente. Quanto às variações no manejo clínico dos vários centros, as atualizações regulares e o contato entre os pesquisadores minimizaram as diferenças na abordagem de cuidados básicos e de monitoramento de pacientes. Outras pesquisas multicêntricas serão bem-vindas para esclarecer muitos aspectos clínicos de pacientes com FC sem as limitações impostas por este estudo.

Em resumo, observa-se que pacientes com FC apresentam significativas taxas de morbidade, apesar de todas as terapias de rotina conduzidas em centros para tratamento da doença. A dornase alfa promoveu a estabilização dos parâmetros de função pulmonar, incluindo o VEF₁, em pacientes com idades entre seis a 11 e >14 anos. Ademais, exerceu um impacto favorável no perfil clínico dos pacientes com FC, independentemente da idade.

Agradecimentos

Este estudo recebeu o apoio técnico e a assessoria médica do Dr. José Roberto Jardim, PhD, e uma bolsa de estudos da Roche Brasil.

Brazilian Cystic Fibrosis Multicenter Study Group

References

• ¹
  Cystic Fibrosis Foundation [homepage on the Internet]. Patient Registry 2009: annual report [cited 2011 Sep 20]. Available from: http://www.cff.org/UploadedFiles/research/ClinicalResearch/Patient-Registry-Report-2009.pdf
  » Available from: http://www.cff.org/UploadedFiles/research/ClinicalResearch/Patient-Registry-Report-2009.pdf
• ²
  Flume PA. Pulmonary complications of cystic fibrosis. Respir Care 2009;54:618-27.
• ³
  Riordan JR, Rommens JM, Kerem B, Alon N, Rozmahel R, Grzelczak Z et al. Identification of the cystic fibrosis gene: cloning and characterization of complementary DNA. Science 1989;245:1066-73.
• ⁴
  Padman R, Passi V. Cystic fibrosis overview and update on infant care. OJPed 2012;2:187-96.
• ⁵
  Flume PA, O'Sullivan BP, Robinson KA, Goss CH, Mogayzel PJ Jr, Willey-Courand DB et al. Cystic fibrosis pulmonary guidelines: chronic medications for maintenance of lung health. Am J Respir Crit Care Med 2007;176:957-69.
• ⁶
  Armstrong DS, Grimwood K, Carzino R, Carlin JB, Olinsky A, Phelan PD. Lower respiratory infection and inflammation in infants with newly diagnosed cystic fibrosis. BMJ 1995;310:1571-2.
• ⁷
  Farrell PM, Rosenstein BJ, White TB, Accurso FJ, Castellani C, Cutting GR et al. Guidelines for diagnosis of cystic fibrosis in newborns through older adults: Cystic Fibrosis Foundation consensus report. J Pediatr 2008;153:S4-14.
• ⁸
  Orenstein DM, Winnie GB, Altman H. Cystic fibrosis: a 2002 update. J Pediatr 2002;140:156-64.
• ⁹
  Alvarez AE, Ribeiro AF, Hessel G, Bertuzzo CS, Ribeiro JD. Cystic fibrosis at a Brazilian center of excellence: clinical and laboratory characteristics of 104 patients and their association with genotype and disease severity. J Pediatr (Rio J) 2004;80:371-9.
• ¹⁰
  Elkins MR, Robinson M, Rose BR, Harbour C, Moriarty CP, Marks GB et al. A controlled trial of long-term inhaled hypertonic saline in patients with cystic fibrosis. N Engl J Med 2006;354:229-40.
• ¹¹
  Shak S, Capon DJ, Hellmiss R, Marsters SA, Baker CL. Recombinant human DNase I reduces the viscosity of cystic fibrosis sputum. Proc Natl Acad Sci U S A 1990;87:9188-92.
• ¹²
  Fuchs HJ, Borowitz DS, Christiansen DH, Morris EM, Nash ML, Ramsey BW et al. Effect of aerosolized recombinant human DNase on exacerbations of respiratory symptoms and on pulmonary function in patients with cystic fibrosis. The Pulmozyme Study Group. N Engl J Med 1994;331:637-42.
• ¹³
  Konstan MW, Wagener JS, Pasta DJ, Millar SJ, Jacobs JR, Yegin A et al. Clinical use of dornase alpha is associated with a slower rate of VEF1 decline in cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol 2011;46:545-53.
• ¹⁴
  Rozov T, de Oliveira VZ, Santana MA, Adde FV, Mendes RH, Paschoal IA et al. Dornase alfa improves the health-related quality of life among Brazilian patients with cystic fibrosis - a one-year prospective study. Pediatr Pulmonol 2010;45:874-82.
• ¹⁵
  Rozov T, Cunha MT, Nascimento O, Quittner AL, Jardim JR. Linguistic validation of cystic fibrosis quality of life questionnaires. J Pediatr (Rio J) 2006;82:151-6.
• ¹⁶
  Henry B, Aussage P, Grosskopf C, Goehrs JM, Launois R; the French CFQOL Study Group. Cystic fibrosis questionnaire (CFQ); Cystic Fibrosis Questionnaire Revised (CFQ-R). English version 2.0 [CD-ROM]. Miami: University of Miami; 2004.
• ¹⁷
  Heijerman H, Westerman E, Conway S, Touw D, Döring G; Consensus Working Group. Inhaled medication and inhalation devices for lung disease in patients with cystic fibrosis: a European consensus. J Cyst Fibros 2009;8:295-315.
• ¹⁸
  Abbott J, Hart A. Measuring and reporting quality of life outcomes in clinical trials in cystic fibrosis: a critical review. Health Qual Life Outcomes 2005;3:19.
• ¹⁹
  Brasil - Ministério da Saúde - Secretaria de Atenção à Saúde. Portaria SAS/MS nº 224, de 10 de maio de 2010. Protocolos clínicos e diretrizes terapêuticas na fibrose cística - manifestações pulmonares. Ministério da Saúde; 2010.
• ²⁰
  Grupo Brasileiro de Estudos de Fibrose Cística [homepage on the Internet]. Registro Brasileiro de Fibrose Cística: primeiro relatório anual - ano 2009 [cited 2013 Feb 21]. Available from: http://www.gbefc.org.br/gbefc/estudo_gbefc_2009.pdf
  » Available from: http://www.gbefc.org.br/gbefc/estudo_gbefc_2009.pdf
• ²¹
  Raskin S, Pereira-Ferrari L, Reis FC, Abreu F, Marostica P, Rozov T et al. Incidence of cystic fibrosis in five different states of Brazil as determined by screening of p.F508del, mutation at the CFTR gene in newborns and patients. J Cyst Fibros 2008;7:15-22.
• ²²
  Gangell C, Gard S, Douglas T, Park J, de Klerk N, Keil T et al. Inflammatory responses to individual microorganisms in the lungs of children with cystic fibrosis. Clin Infect Dis 2011;53:425-32.
• ²³
  Rajan S, Saiman L. Pulmonary infections in patients with cystic fibrosis. Semin Respir Infect 2002;17:47-56.
• ²⁴
  Steinkamp G, Wiedemann B, Rietschel E, Krahl A, Gielen J, Bärmeier H et al. Prospective evaluation of emerging bacteria in cystic fibrosis. J Cyst Fibros 2005;4:41-8.
• ²⁵
  Bonestroo HJ, Slieker MG, Arets HG. No positive effect of rhdnase on the pulmonary colonization in children with cystic fibrosis. Monaldi Arch Chest Dis 2010;73:12-7.
• ²⁶
  Frederiksen B, Pressler T, Hansen A, Koch C, Høiby N. Effect of aerosolized rhDNase (Pulmozyme) on pulmonary colonization in patients with cystic fibrosis. Acta Paediatr 2006;95:1070-4.
• ²⁷
  Quan JM, Tiddens HA, Sy JP, McKenzie SG, Montgomery MD, Robinson PJ et al. A two-year randomized, placebo-controlled trial of dornase alfa in young patients with cystic fibrosis with mild lung function abnormalities. J Pediatr 2001;139:813-20.
• ²⁸
  Sawicki GS, Rasouliyan L, McMullen AH, Wagener JS, McColley SA, Pasta DJ et al. Longitudinal assessment of health-related quality of life in an observational cohort of patients with cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol 2011;46:36-44.
• ²⁹
  Jones AP, Wallis C. Dornase alfa for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev [serial on the Internet]. 2010(3):CD001127 [cited 2013 Feb 20]. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20238314
  » Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20238314
• ³⁰
  Sanders DB, Bittner RC, Rosenfeld M, Redding GJ, Goss CH. Pulmonary exacerbations are associated with subsequent FEV1 decline in both adults and children with cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol 2011;46:393-400.
• ³¹
  McPhail GL, Acton JD, Fenchel MC, Amin RS, Seid M. Improvements in lung function outcomes in children with cystic fibrosis are associated with better nutrition, fewer chronic pseudomonas aeruginosa infections, and dornase alfa use. J Pediatr 2008;153:752-7.
• ³²
  Clarke SA, Eiser C. The measurement of health-related quality of life (QOL) in paediatric clinical trials: a systematic review. Health Qual Life Outcomes 2004;2:66.
• ³³
  Shah PL, Conway S, Scott SF, Rainisio M, Wildman M, Stableforth D et al. A case-controlled study with dornase alfa to evaluate impact on disease progression over a 4-year period. Respiration 2001;68:160-4.

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  Dez 2013

Histórico

• Recebido
  22 Nov 2012
• Aceito
  15 Maio 2013